Глазные капли промышленного производства. Технология. Стандартизация. Номенклатура

ГБОУ ВПО «ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ  МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ»

Кафедра промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

Глазные капли  промышленного производства. Технология. Стандартизация. Номенклатура

 

 

 

 

Работу выполнила

студентка 4 курса

очного факультета

Попова И.И.

 

Работу проверил

старший преподаватель 

каф.пром.тех. с курсом

 биотехнологии 

               

 

 

 

                 Пермь, 2013

         Содержание

1. Глазные капли………………………………………………………………………………………3

• классификация глазных лекарственных форм……………………………3
• достоинства………………………………………………………………………………..3
• недостатки………………………………………………………………………………….3

2. Номенклатура ……………………………………………………………………………………..4

3. Требования ГФ к глазным каплям………………………………………………………..6
4. Технология изготовления глазных капель……………………………………………6

• обеспечение стерильности………………………………………………………….6
• обеспечение отсутствия механических включений…………………….8
• обеспечение точности дозирования ЛС………………………………………8
• обеспечение комфортности…………………………………………………………8
• регулирование рН………………………………………………………………………..9
• обеспечение химической стабильности………………………………………9
• обеспечение пролонгирования действия………………………………….10

5. Стандартизация глазных капель………………………………………………………….11

6. Технология получения глазных капель………………………………………………..12
7. Оборудование для изготовления глазных капель……………………………….13
8. Тара и упаковка для фасовки офтальмологических растворов………….14
9. Пути совершенствования лекарственных форм для глаз……………………15
10. Список литературы ……………………………………………………………………………..17

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глазные капли  – жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями.

Классификация глазных лекарственных форм

1. Жидкие:
1. глазные капли
2. глазные растворы – а) офтальмологические растворы для инъекций( субконъюктивальные инъекции, вводимые в конъюктивальный мешок, при которых лекарственное вещество диффундирует через склеру в глаз; ретробульбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко); б) растворы для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз.
2. Мягкие: а)глазные мази; б)глазные лекарственные пленки; в)МТС-матричные терапевтические системы.
3. Твердые: а)глазные таблетки; б)лиофилизированные порошки ( для изготовления растворов для глаз); в)карандаши или офтальмологические стержни на основе полимеров.
4. Дисперсные системы: аэрозоли.

Достоинства

• эффективны;
• удобны в применении;
• широкий ассортимент;
• недорогие;

 

Недостатки

• короткий период терапевтического действия;
• низкая биодоступность лекарственных средств в результате сложного механизма всасывания, неэффективного способа введения и смыва лекарственного средства слезной жидкостью при моргании;
• привыкание;
• аллергические реакции;

 

 

Номенклатура

Название препарата	Состав	Фирма производитель	Форма выпуска
Вита-Иодурол	Аденозина 1 мг, кислоты никотиновой 0,3 мг, кальция хлорида 2 мг, магния хлорида 3 мг	Novartis Pharma SAS (Франция)	Флакон – капельница ПЭ
Софрадекс	Фрамицетина сульфат 5 мг, грамицидина 0,05 мг, дексаметазона 0,5 г	Авантис Фарма (Индия)	Флакон из темн.стекла с кр.кап
Эмоксипин		Фермент (Россия)	Флакон с пипеткой
Ципролет		Dr. Reddy’s Laboratories Ltd (Индия)	Флакон с наконеч.кап
Ципролон		ЗАО «Мастерлек» (Россия)	Флакон тем.стекла с крышкой- капельницей
Ципромед		Promed Exports (Индия)	Фл.капельница пласт. или фл.тем. стекла с кап.
Ципрофлоксацин -АКОС		ОАО «Синтез АКО» (Россия)	Фл.-кап.пласт.
Левомицетин		Славянская аптека ООО (Россия)		Флакон кап. ПЭ
		Лекко (Россия)		Флакон стекл с кр.кап
Тобрекс		Alcon-Couvreur (Бельгия)		Флакон-капельница с дозиров.устр.
Визин		Pfizer (США)		Фл.кап.пласт
Сульфацил-натрия		Московский эндокринный завод (Россия)		Тюбик –кап
		ОАО«Синтез АКО» (Россия)		Полимер.фл.- капельница
Сульфацил натрия 10% МЭЗ		Московский эндокринный завод (Россия)		Фл. с кр.кап. и тюбик- кап
Сульфацил натрия 20%		Синтез АКО (Россия)		Флакон-кап. пласт
		Фармак (Украина)		Флакон
Сульфациленд		Московский эндокринный завод		Тюбик-кап ПЭ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Требования  ГФ к глазным каплям

Капли глазные  должны:

• приготавливаться в асептических условиях и быть стерильными;
• выдерживать испытания на механические включения;
• быть комфортными при приеме( изотоничны, изогидричны со слезной жидкостью)
• быть стабильными в условиях часто открываемой упаковки.

Для стабилизации физико-химических, микробиологических и реологических свойств в состав капель вводят вспомогательные вещества: консерванты, антиокислители, загустители, стабилизаторы, пролонгаторы.

Технология  изготовления глазных капель

Изготовление  и контроль качества стерильных растворов  в аптеках осуществляются в соответствии с требованиями действующих ГФ, методических указаний по изготовлению стерильных растворов в аптеках, нормативных документов, приказов и инструкций.

Обеспечение стерильности

Стерильность  – это необходимое требование для всех глазных лекарственных  форм. Стерильность – отсутствие жизнеспособного  микробного загрязнения. Обсемененные препараты могут вызывать инфекцию глаза, которая может привести к  потере зрения.

• Глазные лекарственные формы готовят в асептических условиях
• Для приготовления капель глазных используют стерильные растворители: воду очищенную, изотонические буферные растворы, масла и др. Стерильные растворы расфасовывают в стерильные флаконы.
• Глазные капли должны быть стерильными

Способ  стерилизации глазных капель зависит  от устойчивости лекарственных веществ  в растворах к температурному воздействию и определяется приказом МЗ №214 от 16.07.1997г.

По режиму стерилизации глазные капли можно  разделить на 3 группы:

1. Капли без добавления стабилизаторов, стерилизуемые паром под давлением 1,1 атм и 120*С в течение 8-12 мин или текучим паром 30 мин.
2. Капли с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром
3. Капли, содержащие  термолабильные вещества, которые не  могут стерилизоваться термическими методами. Проводят стерилизующее фильтрование через мембраны 0,22 мкм.

Проверка  стерильности глазных капель, изготовляемых в аптеках, возлагается на районные центры санитарно-эпидемиологического надзора.

• глазные капли должны сохранять стерильность в условиях часто открываемой упаковки.

Глазные капли  независимо от условий стерилизации могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. Для предотвращения микробного загрязнения глазных  капель в процессе применения предложено вводить в состав следующие консерванты: хлорбутанола гидрат 0,5 %, спирт бензиловый 0,9%, сложные эфиры параоксибензойной кислоты(нипагин), соли  четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид), кислота сорбиновая (0,05 – 0,2%) и др.

Консерванты	Максимальная концентрация%
Бензалкония хлорид	0,013
Бензэтония хлорид	0,01
Хлорбутанол	0,5
Фенилмеркурий ацетат	0,004
Фенилмеркурий нитрат	0,004
Тимеросад	0,01
Метилпарабен	0,2

 

• Консерванты не производят стерилизующее воздействие. Введение консервантов не гарантирует стерильность, а поддерживает устойчивый уровень микробного загрязнения в условиях часто открываемой упаковки.

 

Обеспечение отсутствия механических включений

При изготовлении внутриаптечной заготовки применяют  оборудование для фильтрации инъекционных растворов.

В случае изготовления малых объемов используют предварительно смоченный и промытый бумажный фильтр. Фильтрование проводят в предварительно сполоснутый профильтрованный водой флакон.

В процессе изготовления растворы подвергаются первичному и вторичному контролю на отсутствие механических включений, согласно инструкции приказа МЗ РФ №214.

Первичный контроль осуществляется после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривается  каждый флакон с раствором. При обнаружении  механических включений раствор  повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают, маркируют и стерилизуют.

Вторичному  контролю подлежат также 100% флаконов с  растворами, прошедших стадию стерилизации перед их оформлением и упаковкой.

Проверка  качества внутриаптечной заготовки  осуществляется просмотром 30 флаконов на отсутствие механических включений. Время контроля соответственно составляет: от 2 до 5 флаконов вместимостью 5-50 мл-8-10с.

 

Обеспечение точности дозирования лекарственных  средств

На точность концентрации лекарственных веществ в глазных каплях влияет точность взвешивания вещества, особенно в том случае, когда его количество – менее 0,05г. Выход из этого положения – использование концентрических растворов.

Обеспечение комфортности

Комфортность применения глазных капель – один из биофармацевтических факторов, определяющий отсутствие неприятных ощущений при инстилляции лекарственного  препарата. Достигается изотонированием глазных капель или регулированием рН до уровня рН слезной жидкости.

Изотонирование проводят введением в состав раствора расчетного количества натрия хлорида.

Показано, что глазные капли не вызывают неприятные ощущения, если их осмотическое давление соответствует осмотическому  давлению натрия хлорида в концентрации от 0,7 до 1,1% раствора. Применение растворов  со значением осмотического давления, выходящим за пределы, приводит к жжению и раздражению слизистой оболочки глаза.

 

Регулирование рН

На комфортность глазных капель большое влияние  оказывает значение рН. Среднее значение рН слезной жидкости – 7.4. относительно комфортны в применении капли, имеющие рН от 4,5 до 9,0.

Для регулирования значения рН глазных капель применяют натрия гидрокарбонат и борную кислоту. Предпочтительно в качестве растворителей использовать буферные растворы: борно – ацетатный и фосфатный. Применение кислоты хлористоводородной или щелочи нецелесообразно, хотя часто используется.

 

Обеспечение химической стабильности

осуществляется  за счет:

• регулирования рН;
• введения антиокислителей.

Уровень рН влияет на растворимость лекарственных средств. Для предотвращения гидролиза и перехода солей в основания необходимо регулировать рН офтальмологических растворов. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться окислительному разрушению.  Для предотвращения этого в состав офтальмологических растворов вводят антиокислители и антикатализаторы. При этом необходимо учитывать, что введение производных серы низкой валентности может приводить к аллергическим реакциям.

 

Антиокислитель	Максимальная концентрация,%
Трилон Б	0,1
Натрия бисульфит	0,1
Натрия метабисульфит	0,1
Тиомочевина	0,1

 

 

Обеспечения пролонгирования действия

Пролонгирование позволяет сократить частоту инстилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза. Пролонгирование достигается за счет повышения вязкости раствора. Вязкость определяет скорость стекания раствора лекарственного вещества по слизистой оболочке глаза. чем выше вязкость раствора, тем дольше задерживается раствор, тем выше биодоступность.

Первым способом пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка. В качестве подобных компонентов глазных капель используют масла (рафинированное подсолнечное, персиковое).

Вторым способом пролонгирования действия глазных капель является повышение вязкости растворов путем введения синтетических загустителей. Природные загустители уменьшают микробиологическую стабильность препарата, поэтому не применяются.  

Загуститель	Максимальная концентрация,%
Гидроксиметилцеллюлоза	0,8
Гидроксипропилметилцеллюлоза	1,0
Метилцеллюлоза	2,0
Поливиниловый спирт	1,4
Поливинилпирролидон	1,7

 

 

 

 

 

 

 

 

Стандартизация  глазных капель

Стандартизация  глазных капель осуществляется в  соответствии с ОСТ 

91 500.05.001.-00, утвержденного приказом МЗ РФ № 388 от 1.11.2001.

1. Название препарата на русском языке
2. МНН на русском языке
3. Состав
4. Описание
5. Подлинность
6. Прозрачность
7. Цветность
8. рН или кислотность или щелочность
9. Механические включения
10. Вязкость
11. Осмоляльность
12. Посторонние примеси
13. Номинальный объем
14. Стерильность
15. Количественное определение
16. Упаковка
17. Транспортирование
18. Хранение
19. Срок годности
20. Фармакологическая групп

Примечание: Разделы 1-6, 8-11, 14-21 являются обязательными. Включение остальных разделов зависит  от природы лекарственного вещества (субстанции).

 

 

 

 

 

Технология получения глазных  капель

Стерелизация воды очищ.

    

Приготовление раствора

    

Фильтрация раствора, хим.анализ

 

  

Наполнение флаконов

   

Закрытие пробками

 

Контроль на мех.вкл

Закатка колпачков

Стерилизация флаконов

  

Контроль на мех.вкл

Проверка на герм. хим анализ

 

Маркировка

Оборудование  для изготовления глазных капель

Приспособление  для обжима алюминиевых колпачков  ПОК -1. Предназначено для укупорки бутылок с кровезаменителями  и инфузионными растворами, а также флаконов из дрота диаметром 20 мм любой емкости.

Принцип работы: приспособление работает с  применение ручного привода. Обжим колпачка осуществляется при перемещении обжимной насадки в вертикальной плоскости вниз; насадка захватывает горловину флакона и производит обжим посредством сжатия тороидальной пружины.

Основные  особенности и преимущества:

• компактное, переносное приспособление настольного типа;
• малая масса;
• возможность быстрой смены обжимных головок и подставок;
• простота перенастройки на различные типы бутылок и флаконов.

Полуавтомат закаточный ПЗР-М. Предназначен для  укупоривания любого типа флаконов и  бутылок с гладким и винтовым горлом емкостью от 10 до 500 мл алюминиевыми колпачками К-1, К-2, К-3, К-4, К-5 для аптечного  и фармацевтического производства.

Установка перекачивания и порционного  розлива лекарств. Установка «Контур  П4» предназначен для фильтрования, перекачивания и порционного розлива  жидких лекарств дозами, кратными 5 мл. Используется для любых жидкостей, допускающих длительный контакт с силиконовой резиной. С ее помощью разливают лекарства, биологические и другие жидкости в тару емкостью от 10 до 400 мл. Ее жидкостный тракт легко промывается и стерилизуется. Принцип работы: жидкая субстанция, подлежащая розливу, фильтруется на входе перистальтического насоса-дозатора, которая через перистальтический силиконовый шланг и переносную разливочную головку подает жидкость дозой 5 мл в наполняемый флакон.

 

 

 

 

 

Тара и  упаковка для фасовки офтальмологических растворов

Для офтальмологических растворов используют флаконы капельницы и флаконы из стеклянной трубки, которые закрывают пробками из резины и закатывают алюминиевыми колпачками. Флаконы изготавливают из стеклянной трубки марки НС; флаконы предназначены  для расфасовки и хранения лекарственных средств. Флаконы соответствуют ТУ 9461-010 -00480514-99.

Пробки  резиновые АБ предназначены для  укупоривания флаконов из дрота с  лекарственными препаратами. Пробки резиновые  АБ соответствуют ТУ 38.006108-95.

Колпачки  алюминиевые К-1 изготовлены из алюминиевой  фольги толщиной 0,2 мм.

В процессе производства обязательно проводить  обезжиривание после штамповки  и химическую обработку для очистки  от  машинного масла.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пути совершенствования  лекарственных форм для глаз

1. Интраокулярные лекарственные пленки (ИЛП), изготовленные на основе коллагена с гентамицина или канамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при плановых хирургических вмешательствах, постепенно высвобождая ЛВ и исключая возникновение вторичного инфицирования. ГЛП полностью растворяются на 10-е сутки.
2. Ламели – глазная лекарственная форма одноразового применения, предназначенной  для закладывания в конъюнктивальный мешок, представляющие собой небольшие желатиновые овальные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой массы различные ЛВ.
3. Минимсы – оригинальная глазная лекарственная форма одноразового применения. Это небольшая емкость из высокополимерного материала, рассчитанный на небольшой объем (4 -12 капель) жидкого или мазеобразного лекарства. Минимсы легко вскрываются и позволяют легко дозировать препарат путем выдавливания содержимого на слизистую оболочку.
4. Офтальмологические палочки. Получают их из нетоксического полимера – акрила. На кончик палочки нанесено покрытие, включающее ЛВ. Через 2-3 с после прикосновения к конъюнктиве слой ЛВ палочки растворяются в слезной идкости.
5. карандаши – применяют в офтальмологической практике для прижигания слизистых оболочек. Получают их плавлением соли с последующим выливанием в специальные формы, где они застывают.
6. Фармацевтические аэрозоли. Достоинство: быстрое всасывание ЛВ, безболезненность применения, высокий терапевтический эффект.
7. Порошки лиофилизированные применяют для приготовления внутриглазных инъекций («Полудан»). ЛВ в виде порошка применяют для приготовления глазных капель («Колбиоцин»).
8. Легкие гидрофильные линзы – это наиболее быстро развивающийся класс офтальмологических пленок. Контактные линзы получают из полимера, структура, которого позволяет удерживать воду, водные растворы ЛВ или твердые компоненты.
9. Пролонгированные гелевые системы( МТС). Разработана система «gelrite» на основе микробного полисахарида, получаемого при анаэробной ферментации бактерий Pseudomonas elodea. Апробирована в качестве матрицы для веществ.

Полиакрилаты carbopol 9344р и 941 широко используются  в зарубежной фармацевтической промышленности. полиакриловая кислота может использоваться в качестве адгезивного средства в офтальмологических препаратах для доступности ЛВ.

NODS – новая офтальмологическая система доставки, предназначенная для доставки точного количества ЛВ в глазные ткани. Она представляет собой водорастворимую пленку из ПВС с ЛВ, покрытую тонкой мембраной с защитной пленкой. Под воздействием слезной жидкости мембрана рассасывается и ЛВ диффундирует из матричной пленки в слезную жидкость и ткани организма.

Большие усилия прилагаются для создания диффузионных терапевтических систем с контролируемым высвобождением ЛВ с целью применения в офтальмологии. Примером такой службы служит ТТС  «Qcusert», фирмы «Alza»(США), содержащая пилокарпин. Система представляет собой выпукло-вогнутый диск, соответствующий по форме яблока.

Высвобождение ЛВ в данной системе идет через  мембрану, которая регулирует скорость процесса в зависимости от своей  поверхности и толщины. носитель пилокарпина – овальная пластинка из альгиновой кислоты, мембраной служит сополимер этилена винилацетата. Энергию для процесса высвобождения ЛВ дает разница между давлением внутри резервуара и в слезной жидкости. Однако эта система значительно дороже традиционных лекарств(мазь, капли) и при ее введении наблюдается некоторый дискомфорт. постоянный уровень высвобождения 7 дней.

Матричной терапевтической глазной системой является система «Piloplex», состоящая из пилокарпина и полиуретана. Эта конструкция более проста и дешевая.

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1. Гаврилов А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А.С. Гаврилов. – М.:ГЭОТАР-Медиа,2010.- 563 с.
2. Методическое пособие: Хволис Е.А., Коростелева Л.К., Чиркова М.В.
3. Муравьев И. А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. и доп. Т II, М., «Медицина», 1980, 690 с.
4. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств : Учебник в 2–х т. Том 2/В.И. Чуешов и др. -Х.: МТК - Книга; Издательство НФАУ, 2002.-579 с.