Иммунокоррекция у животных

Оглавление

Введение. 2

Фармакологические основы иммунокоррекции. 4

Виды иммунотропных препаратов. 6

Иммуностимуляторы. 9

Гормоны тимуса. 9

Опиоидные пептиды. 10

Интерферон и интерлейкины. 10

Левамизол и изопринозин. 11

Бактериальные эндотоксины и вакцина БЦЖ. 12

Препараты нуклеиновых кислот и синтетические полинуклеотиды. 12

Иммунодепрессанты. 14

Глюкокортикоиды. 14

Циклоспорин. 14

Алкилирующие препараты. 15

Антиметаболиты. 15

Вывод. 16

Список использованной литературы. 18

Введение.

Постоянство клеточного и гуморального состава (гомеостаз) организма контролируется иммунной системой. Работа иммунной системы  определяется иммунокомпетентными  клетками, из которых основными являются лейкоцит во всем многообразии его  популяций и субпопуляций и тканевые макрофаги. Все иммунокомпетентные клетки действуют комплексно (клеточная кооперация) в соответствии с их функцией. Так, фагоциты (моноциты, нейтрофилы и тканевые макрофаги) обеспечивают киллинг и элиминацию чужеродного агента, развитие вспомогательных процессов и запуск многих механизмов специфических реакций, активизирующих или подавляющих иммунный ответ, Т-лимфоциты - клеточный, а макрофаги и В-лимфоциты - гуморальный иммунитет. Под воздействием различного рода система иммунитета может давать сбои, связанных как и с недостаточностью ее работы, то есть, с иммунодефицитами различной природы, так и с избыточностью ее работы, которая проявляется во время аутоиммунных заболеваний или при аллергических реакциях.

Нарушение нормального функционирования иммунной системы не только определяет более тяжелое затяжное течение  любых болезней, но и способствует генерализации воспалительных процессов, развитию осложнений, снижению или  отсутствию клинического эффекта от базисной терапии, увеличению летальности.

В зависимости от ситуации ветеринарный врач должен решить, какими средствами ему стоит пользоваться для иммунокоррекции в сторону нормы: следует ли повышать реактивность иммунитета, или напротив, снижать ее.

Необходим грамотный и обдуманный подход к проблеме. То есть, нужно  уметь оценить ситуацию, целесообразен  ли тот или иной способ иммунокоррекции в каждой конкретной ситуации. Ведь нет смысла бороться с иммунодефицитом у коровы гормональными иммуномодулирующими фармакологическими средствами, если иммунитет ослаб вследствие продолжительного голодания или просто недостаточности кормления.

Любое направленное вмешательство  в систему иммунитета есть процесс  сложный и комплексный, об этом не стоит забывать.

Очевидно что оптимальный клинический  эффект может быть достигнут только при наличии синергизма в действии защитных сил организма и лекарственных  средств. В связи с этим в настоящее  время резко возрос интерес к  препаратам, воздействующим на иммунитет.

Фармакологические основы иммунокоррекции.

Иммунокоррекция (иммуномодуляция) предполагает использование фармакологических  средств для изменения функциональной активности иммунной системы.

Иммунотропные лекарственные препараты - это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (селективным) действием на иммунную систему Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов иммуномодуляторы иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы - это лекарственные  препараты, восстанавливающие в  терапевтических дозах функции  иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит  от исходного состояния иммунитета больного, эти лекарственные средства снижают повышенные и повышают сниженные  показатели иммунитета. В соответствии с названием иммуностимуляторы - это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают  иммунитет, доводя сниженные показатели до их нормальных значений Иммунодепрессанты - это лекарственные препараты  подавляющие иммунный ответ.

Применение иммунотропных веществ в ветеринарии преследует следующие цели: восстановление подавленной функции иммунной системы при иммунодефицитных состояниях незаразной этиологии, или при аутоиммунных заболеваниях повышение степени защиты организма против развития инфекционного заболевания: потенцирование действия других фармакологических веществ, оказывающих влияние на иммунную систему: многократное повышение титра антител в сыворотке крови животных с целью приготовления из нее иммунных сывороток или иммунных глобулинов для лечения и профилактики инфекционных болезней или получения диагностических и стандартных препаратов.

Специфическая иммунокоррекция ограничивается действием одного антигена, а неспецифическая - вызывает более общие изменения в иммунном ответе и приводит к изменению реактивности организма ко многим различным антигенам. Для понимания действия иммуномодуляторов необходимо знание клеточных компонентов иммунной системы и механизма их взаимодействия, поскольку введение иммуномодуляторов вызывает изменения в их активности.

Виды иммунотропных препаратов.

Перечень иммунотропных препаратов в настоящее время достаточно велик и с каждым годом продолжает расширяться, однако их классификация и механизм действия вызывают некоторые дискуссии. Так Э.Н. Шляхов В.Ф. Кику предложили разделить иммуностимуляторы по их происхождению на две группы: биологические и химические стимуляторы. Согласно классификации P.J.Grob. A.Fontana иммуностимуляторы делятся на три группы: биологического, микробного и синтетического происхождения А.А. Сохин все иммуностимуляторы делит по принципу их происхождения на пять групп: стимуляторы животного происхождения, микробного, растительного, синтетического и смешанного происхождения, стимуляторы из крови и тканей человека. Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев в развитии методов иммунокоррекции выделяют следующие направления: иммунная инженерия (трансплантация органов и тканей иммунной системы костного мозга клеток иммунной системы тимуса: введение гамма-глобулинов, иммуноглобулинов отдельных классов сорбционные методы гемосорбция, аффинная сорбция иммуносорбция); коррекция гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические гормональные факторы, миелопептиды цитокины типа интерферона фактора переноса интерлейкинов); фармакологическая коррекция - вакцины, эндотоксины, синтетические препараты: левамизол, диуцифон полианионы и др.

Ю.Н Федоров, О.А Верховский иммуномодуляторы подразделяют на следующие группы: физиологические вещества (напр. цитокины) препараты, полученные из микробов (напр. вакцина БЦЖ) и синтетические.

В.И Соколов с соавторами предлагает следующую классификацию иммуномодуляторов.

Иммуномодуляторы делятся по принципу действия на:

1. Иммуносупрессоры

1. антиаллергические средства
2. трансплантационные средства
3. противоопухолевые средства.

2. Иммуностимуляторы

1. синтетические средства:
2. средства микробного происхождения.
3. препараты из тканей животных:
4. растительные средства:
5. препараты разных групп.

3. Препараты двойного  действия

1. интерферон:
2. цитомедины:
3. интерлейкины:
4. анандин:
5. циклоферон,
6. витурил.

Довольно подробная классификация  иммунотропных лекарственных препаратов разработана В.В Климовым с соавт.

Иммуномодуляторы:

По происхождению:

1. Микробные продукты  и вакцины (пирогенал продигиозан бронхомунал рибомунил. солкоуровак. солкотриховак и др.).

2. Продукты и экстракты  иммунных органов:

1. иммуноцитомедины (тактивин миелопид. спленин. суперлимф и др.):
2. иммуноцитокины (лейкинферон и др )
3. иммуноглобулины (пентаглобин. интраглобин октагам и др.)

3. Растительные продукты (элеутерококк, эхинацин и др.).

4. Продукты низших животных (деринат).

5. Синтетические (диуцифон. тимоген. иммунофан и др.)

6. Рекомбинантные (реаферон. ронколейкин. неупоген и др.).

По направленности действия:

1. Иммуностимуляторы.
2. Иммунодепрессивные (стероидные гормоны цитостатики циклоспорин тимопептин. инфликсимаб).

По преимущественному  воздействию на иммунную систему:

1. Препараты, преимущественно воздействующие на пролиферацию дифференцировку функциональную активность Т-лимфоцитов.
2. Препараты, преимущественно влияющие на пролиферацию дифференцировку функциональную активность В-лимфоцитов
3. Препараты, оказывающие преимущественное действие на нейтрофильно-макрофагальную фагоцитарную активность, показатели врожденного иммунитета
4. Препараты, имеющие преимущественное влияние на межклеточную кооперацию. В последние годы это наиболее перспективное направление терапии через цитокиновую сеть, так как причины развития многих иммунодефицитов связывают с дисбалансом противовоспалительных цитокинов (ILL IL6, TNFa, IFNg).

Иммуностимуляторы.

Разнообразие веществ со сходной  иммуностимулирующей активностью, химическая структура которых часто  не имеет ничего общего, затрудняет изучение механизма их действия. Трудно предположить, что у сотен известных  стимуляторов иммунного ответа есть сотни различных механизмов действия. Полагают что в основе механизма стимулирующего действия иммунотропных средств заложен эффект неспецифической защиты (фагоцитоз, комплемент продукция лизоцима образование интерферона а также макрофаги. Т- и В-лимфоциты).

Из множества лекарственных  средств, обладающих иммуностимулирующим  действием, в последние годы все  большее внимание исследователей привлекают препараты природного происхождения. Большинство из них имеет ряд  преимуществ перед синтетическими препаратами. Это многоплановость  влияния на организм, иммуномодулирующее действие, низкая токсичность, активация  функций нервной и эндокринной  систем, стимуляция процессов регенерации, ослабление действия стресс-факторов, повышение иммунного ответа при  вакцинации, снижение кратности применения, химиотерапевтических средств и  повышение их лечебного действия. Кроме того многие иммуностимуляторы  природного происхождения обладают выраженным ростостимулирующим действием.

Но длительное и необоснованное применение иммуностимуляторов в завышенных дозах может вызвать различные  аутоиммунные процессы в организме.

Гормоны тимуса.

В настоящее время описана биологическая  активность основных гормонов тимуса (ГТ), которые стимулируют Т-клеточную активность за счет увеличения цГМФ. Лечебный эффект препаратов ГТ и их фрагментов при ряде иммунодефицитных состояний не вызывает сомнений. Предполагается, что роль ГТ в развитии Т-лимфоцитов состоит в подготовке претимоцитов к миграции в тимус, а с другой стороны в "дозревании" Т-клеток, мигрирующих из тимуса в периферические органы иммунной системы. К этой группе препаратов относятся тимозин V, альфа1-тимозин, тимопоэтин и сывороточный тимический фактор (тимулин). Один гормон (гуморальный тимический фактор) увеличивает уровень цАМФ в лимфоцитах и таким образом может оказывать иммуносупрессивное действие.

С терапевтической целью ГТ вводят для стабилизации нормального уровня Т-клеток пациентам с дефицитом  зрелых Т-лимфоцитов. При этом, ГТ не оказывают влияния на количество и функциональную активность Т-клеток у здоровых животных. Использование ГТ для лечения людей с некоторыми иммунодефицитами (например, гипоплазия тимуса) оказалось успешным. В ветеринарии был также установлен эффект от применения ГТ для коррекции Т-клеточных дефицитов у собак. Способы получения и физико-химические характеристики всех основных тимусных факторов (особенно Т-активина), методы иммунологического тестирования их активности и результаты клинического применения изложены в работах В.Я.Ариона с соавторами (1981, 1983, 1989) и других исследователей.

Опиоидные пептиды.

Опиоидные пептиды, синтезируемые  гипофизом (эндорфины) и надпочечниками (энкефалины), также оказывают стимулирующее действие на функции лимфоцитов. Взаимодействие поверхностных рецепторов лимфоцитов с этими пептидами приводит к модулированию внутриклеточного уровня циклических нуклеотидов и таким образом увеличивает пролиферацию Т- и В-клеток. Кроме того, они могут поддерживать уровень иммунного ответа, способствуя Т- и В-клеточной кооперации. Имеются данные о том, что эндорфины и энкефалины совместно с адренокорти-котропными гормонами облегчают стрессовую реакцию организма.

Тимусные факторы и опиоидные пептиды являются истинными иммуностимулирующим и гормонами, поскольку они образуются в одном месте и влияют на активность клеток периферических лимфоидных органов. В дополнение к этим системным гормонам, иммунокомпетентными клетками синтезируются локальные медиаторы иммунной реактивности (цитокины). Лимфокины и монокины, секретируемые стимулированными лимфоцитами и макрофагами, оказывают сильное влияние на активность других клеток в том же местном окружении. Кроме того, локально секретируемые простагландины, обладают потенциальной способностью изменять иммунный ответ. Образование и секреция этих медиаторов находится под контролем таких гормонов, как тимозин и эндорфины. Эти же гормоны контролируют межклеточную кооперацию и антигенную стимуляцию.

Интерферон и интерлейкины.

Действие интерферона далеко не исчерпывается его противовирусной  активностью и антибластомным эффектом. Хорошо известно его иммуномодулирующее действие. Интерферон модулирует активность клеток иммунной системы путем активации макрофагов, стимуляции В-клеток и повышения защитных свойств естественных киллерных и цитотоксических Т-клеток. In vitro, а при определенных условиях и in vivo, интерферон ингибирует бластогенез лимфоцитов и может вызывать иммуносупрессивный эффект. Проявление того или иного иммуностимулирующего эффекта в существенной мере зависит от дозовых и временных параметров применения препарата, вида антигена и некоторых характеристик самого интерферона. IFNальфа - активирует NK- и В-клетки, обладает антивирусной активностью; IFNбета- активирует NK-клетки и также обладает антивирусной активностью; IFNгамма - активирует моноциты, макрофаги, фибробласты, Т-супрессоры, В-клетки, экспрессию молекул МНС класса II, ингибирует общий рост клеток и слабо ингибирует вирусную репликацию.

Пример препарата:

Интерлейкины являются неспецифическими препаратами и имеют по сравнению с интерфероном большие потенциальные возможности использования в качестве терапевтических препаратов для коррекции Т-клеточных дефицитов. Они являются медиаторами иммунного ответа и необходимы для дифференцировки, активации и регуляции активности Т-, В-лимфоцитов и других клеток иммунной системы. Компоненты системы IL координированно вовлечены в регуляцию иммунного ответа и интегрированы в цито-кинную сеть. Существует тесная функциональная взаимосвязь системы IL с нервной и эндокринной системами. IL-1-активирует Т-, В-, NK-клетки, полиморфонуклеары, клетки эндотелия, хондроциты, остеокласты, фибробласты, тиреоциты, Р-клетки, гепатоциты; IL-2- усиливает рост Т-, В-, NK-клеток; IL-3- активирует гемопоэтические, тучные клетки, полипоэтин; IL-4- усиливает рост Т- и В-клеток, связан с IgE-ответом; IL-5- усиливает дифференцировку эозинофилов и В-клеток; IL-6- усиливает конечную дифференцировку В-клеток; IL-7 - активирует дифференциацию стволовых лим-фоидных клеток костного мозга, Т-, В-клетки и тромбоциты; IL-8- хемоаттрактант для нейтрофилов, Т-лимфоцитов и моноцитов;11--10- активирует Т-киллеры и тимоциты, ингибирует Т-хелперы типа 1. 

Левамизол и изопринозин.

Левамизол является производным имидазола и принадлежит к группе фенилмидотиазолов. Его иммуномодули-рующие свойства связаны с изменениями пролиферации, миграции и секреторной функции лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов. Левамизол стимулирует процесс созревания предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-лимфоциты, увеличивает продукцию цитокинов и повышает количество Т-хелперов относительно Т-супрессоров. Он не оказывает прямого влияния на образование антител, но усиливает клеточный иммунный ответ у пациентов с иммуносупрессией. Подобно ГТ, левамизол не оказывает воздействия на здоровых животных. Изопринозин (метизопринол) является антивирусным препаратом, обладающим иммуномодулирующими свойствами. Он увеличивает цГМФ в лимфоцитах и макрофагах, и результатом его воздействия является изменение пролиферации лимфоцитов, усиление активности естественных киллеров, супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Кроме того, изопринозин увеличивает продукцию цитокинов и вызывает изменения в разнообразии функций макрофагов. Отмечено также прямое действие изопринозина на продукцию интерлейкина-2. Препарат успешно применяется в медицине; в ветеринарии работы с ним пока не проводятся.

Бактериальные эндотоксины  и вакцина БЦЖ.

Бактериальные липополисахариды (ЛПС) содержатся в оболочке грамнегативных бактерий и обладают иммуномо-дулирующими свойствами, влияющими на повышение или снижение иммунного ответа. ЛПС воздействуют на клеточные мембраны лимфоцитов и макрофагов, что приводит к изменениям в балансе цитоплазматических нуклеотидов. Действие ЛПС in vitro зависит от присутствия моноцитов, что свидетельствует о необходимости интерлейкина-1 в клеточном ответе на ЛПС. Мурамилдипептид (МДП) является другим продуктом клеточной оболочки бактерий и как ЛПС может быть стимулятором или депрессантом иммунного ответа.

Вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена или БЦЖ (Bacillus Calmette—Guérin, BCG)) готовится из живого, аттенуированного штамма Mycobacterium bovis и является неспецифическим иммуностимулятором моноцитарно-фагоцитарной системы за счет активации Т-клеток, естественных киллеров и синтеза лимфокинов. Препарат используется для лечения людей, страдающих новообразованиями, например, меланомой.

Препараты нуклеиновых кислот и синтетические полинуклеотиды.

Гетерологичная РНК и Na-PHK повышают антиинфекционную резистентность животных за счет повышения фагоцитарной активности и изменения свойств лимфоцитов. Препарат Na-PHK обладает интерферогенной активностью, стимулирует образование антител при совместном введении с антигеном, увеличивает превентивную активность сыворотки и иммунологическую эффективность вакцин.

Неспецифическими стимуляторами  иммунной системы организма являются синтетические двухцепочечные полинуклеотиды - полиИЦ, полиГЦ, полиАУ. Иммуномодулирующие свойства полиИЦ связаны с повышением синтеза интерферона лимфоцитами, увеличением активности Т-хелперов и изменением антительной активности. Кроме того, полинуклеотиды стимулируют макрофаги, ингибируют рост опухолей и усиливают различные проявления клеточного иммунитета (бласттрансформацию на антиген in vitro, кожные реакции ГЧЗТ и др.) у животных и человека.

Кроме описанных выше препаратов, обладающих иммуностимулирующими свойствами, в настоящее время в медицине используются иммуностимуляторы, полученные из костного мозга (миелопид), синтетические (ликопид или ГМДП- усовершенствованный аналог МДП) и другие. В ветеринарной практике рядом фирм выпускаются коммерческие иммуномодулирующие препараты типа иммунофан, "Риботан" и др., применять которые необходимо согласно прилагаемых инструкций. При этом, необходимо иметь в виду характеристики используемого препарата, источник получения и методы контроля. 

Иммунодепрессанты.

Исторически, глюкокортикоиды использовались как лекарственные препараты, угнетающие иммунные функции у пациентов с заболеваниями иммунной системы. Получение цитотоксических антираковых препаратов, способных вызывать иммуносупрессию, дает возможность дополнительного выбора терапевтических средств для лечения пациентов с аутоиммунными болезнями. Цитотоксические препараты подразделяются на два типа: клеточно-циклические препараты, которые уничтожают быстроделящиеся клетки (антиметаболиты) и неклеточно-циклические препараты, являющиеся токсическими для всех клеток (алкилирующие агенты). Большинство из этих препаратов используется в терапии рака и трансплантации органов, однако, некоторые из них используются самостоятельно или в сочетании с глюкокортикоидами для лечения аутоиммунных или других иммунологических нарушений.

Глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды составляют одну из основных групп иммуносупрессоров клеточного и гуморального иммунитета с довольно глубоко изученным механизмом этого действия. Иммунодепрессивный эффект глюкокортикостероидов осуществляется не через деструкцию и лизис лимфоцитов, как это имеет место при использовании цитотоксических препаратов. Скорее всего, он связан с изменением миграции лейкоцитов, изменениями функциональной способности лейкоцитов как клеток- эффекторов и ингибиции продукции или высвобождения растворимых медиаторов воспаления. функциональные изменения в лимфоцитах, связанные с применением глюкокортикоидов, включают снижение дифференциации и пролиферации, уменьшение количества поверхностных рецепторов, подавление продукции интерлейкина-2, осуществляемой Т-клетками, снижение хелперной и увеличение супрессорной активности.

Циклоспорин.

Циклоспорин является препаратом, полученным из грибов, и обладает высокой степенью специфичности к определенным субпопуляциям Т-клеток. Он блокирует продукцию интерлейкина-1 Т-клетками, ингибирует распознавание и продукцию ИЛ-2 Т-хелперами, ограничивает размножение цитотоксических Т-клеток, препятствует пролиферации Т-хелперов, необходимых для активации В-клеток и поддерживает экспансию Т-супрессоров. Циклоспорин является потенциальным антагонистом для многих функций Т-клеток, ассоциированных с патогенезом болезней иммунной системы. Препарат успешно используется в медицине после трансплантации органов и для лечения некоторых Т-клеточных новообразований. Имеются данные по его использованию в лечении аутоиммунных болезней.

Алкилирующие препараты.

Алкилирующие препараты (хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, бузулфан) являются неклеточно-циклическими иммунодепрессантами, используемые для лечения болезней иммунной системы. Их основное действие включает ионизацию лекарственной молекулы, которая затем химически алкилирует составные части нуклеиновых кислот, например гуанин. Это действие вызывает повреждение хромосом и гибель клеток.

Антиметаболиты.

Антиметаболиты (метотрексат, азотроприн, 6-меркапто-пурин и др.) действуют подобно алкилирующим препаратам, блокируя синтез нуклеиновых кислот. Использование этих препаратов при заболеваниях иммунной системы основано на том принципе, что антиметаболиты разрушают лимфоциты, пролиферирующие в ответ на антигенный стимул, таким образом отменяя иммунный ответ. Азотиоприн - наиболее распространенный препарат этой группы, обладающий цитотоксическим эффектом на Т- и В-клетки и блокирующий пролиферацию предшественников моноцитов.

Вывод.

В проблеме иммунокоррекции у животных имеется много нерешенных вопросов, главный из которых состоит в диагностике иммунодефицитных состояний и обоснованности применения препаратов с иммунотропной активностью Появление в арсенале ветеринарных специалистов иммунотропных препаратов открывает принципиально новые возможности коррекции у животных иммунодефицитных состояний различного генеза, что повышает эффективность традиционной терапии и профилактики болезней.

Использование лекарств имеет свои особенности и не всегда вписывается  в общие принципы классической фармакологии. Требования к фармакологическим  средствам защиты здоровья животных и оптимизации их продуктивности наряду с высокой активностью  предусматривают отсутствие:

1. способности препарата изменять биохимический состав животноводческой продукции;
2. остатков самого препарата и его метаболитов в продуктах животноводства;
3. способности накапливаться во внешней среде, что может быть экологически опасным.

Среди обширного арсенала ветеринарных лекарственных препаратов этим требованиям  отвечает едва ли половина.

Подводя итог, можно выделить ключевые моменты и основные показания  для назначения иммуномодуляторов  животным.

Применению иммунокорригирующих средств должно предшествовать тщательное клинико-иммунологическое исследование животных, оценка форм проявления иммунологического дисбаланса, выявление преобладающих причин изменений в изученных звеньях иммунного гомеостаза. Назначение иммуностимуляторов следует проводить под контролем иммунологических показателей с предварительной оценкой чувствительности к ним иммунокомпетентных клеток в тестах in vitro (пробирочные опыты и реакции). В случае, когда это невозможно, следует ориентироваться на известный механизм действия препарата. Выбор времени введения иммуномодулирующих средств должен обеспечить максимальную защиту в критические периоды жизни животных, например, при профилактике стресс-факторов. Кроме того, хорошие результаты получены при применении иммунофармакологических препаратов животным в последний период беременности. При этом полученный приплод обладает повышенной жизнеспособностью резко снижается отход молодняка.

Используемые иммуномодулирующие препараты необходимо применять  со средствами этиотропной, симптоматической, патогенетической терапии и увязывать  с технологическим процессом  в животноводстве. Иммуномодуляторы не должны снижать качество продукции  животноводства. При проведении иммунокоррекции учитывают иммунотропное действие традиционных лекарственных средств. Следует подбирать комбинации стимуляторов иммунитета обеспечивающие синергидный эффект.

Таким образом, фармакологическая  коррекция иммунодефицитных и иммуноизбыточных состояний является важной составной частью в комплексном лечении и профилактике многих болезней у животных.

Список использованной литературы.

1. http://ru.wikipedia.org/
2. http://www.belocoon.ru/
3. http://veterinary.academic.ru/
4. http://vetvrach.info/
5. И. А. Рубинский. Иммунные стимуляторы в ветеринарии/И. А. Рубинский, О.Г. Петрова //http://www.rumvi.com/
6. В. Г. Скопичев. Физиология животных и этология/Скопичев В.Г. и др.// - 2004. – 720с.
7. Топурия Л.Ю.,Топурия Г.М./ Ветеринария Кубани// - 2010. - № 4