Клещевой энцефалит. 2

Министерство образования и науки Российской Федерации

ФБГОУ ВПО «Дагестанский государственный технический университет»

 

 

Кафедра «Экология и БЖД»

 

 

 

РЕФЕРАТ

по дисциплине «БЖД» на тему:

«Клещевой энцефалит»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание 

1 Историческая справка

2 Этиология и эпидемиология

3 Патогенез

4 Патоморфология

5 Клиническая картина

6 Диагностика

6.1 Дифференциальная диагностика

6.1.1 Болезнь Лайма

6.1.2 Полиомиелит

6.1.3 Грипп

6.1.4 Менингит

7 Лечение

8 Профилактика

9 Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клещ - переносчик энцефалита. Dermacentor silvarum, самец (МКБ-10 A84, МКБ-9 063, DiseasesDB 29274, MeSH D004675).

Клещевой энцефалит -- природно-очаговая вирусная инфекция, характеризующаяся лихорадкой, интоксикацией и поражением серого вещества головного (энцефалит) и/или оболочек головного и спинного мозга (менингит и менингоэнцефалит). Заболевание может привести к стойким неврологическим и психиатрическим осложнениям и даже к смерти больного.

Историческая справка

Первое клиническое описание дал отечественный исследователь А. Панов в 1935 г. В 1937--1938 гг. комплексными экспедициями Л. Зильбера, Е. Павловского, А. Смородинцева и других ученых были подробно изучены эпидемиология, клиническая картина и профилактика данного заболевания. Вирус клещевого энцефалита впервые выделен в 1937 г. Л. Зильбером с сотрудниками из мозга умерших, крови и ликвора больных, а также от иксодовых клещей и диких позвоночных животных Дальнего Востока.

Открытие вируса клещевого энцефалита и начало всестороннего изучения этиологически связанной с этим вирусом нейроинфекции клещевого энцефалита составляют замечательные и одновременно драматические эпизоды истории отечественной медицинской вирусологии. Эпидемия весенне-летнего клещевого энцефалита была подтверждена и ее комплексное исследование начато на Дальнем Востоке экспедициями Наркомздрава бывшего СССР в 1937-1939 гг. В составе экспедиций вместе с вирусологами и инфекционистами из центра работали местные клиницисты-неврологи, хорошо знакомые с характерной нейропатологией в регионе.

Из мозга и ликвора умерших от тяжелой острой формы энцефалитных больных, в анамнезе которых часто упоминался укус лесного клеща, вирусологами был выделен и впервые охарактеризован ранее неизвестный вирус клещевого энцефалита (ВКЭ). Немедленно были начаты исследования роли клещей в передаче природно-очаговой инфекции, пути циркуляции вируса и его природного резервуара. По единой программе комплексно изучались этиология, эпидемиология, клиника, иммунология и патоморфология ВКЭ-инфекции, началась разработка методов её диагностики, лечения и вакцинопрофилактики.

Во время этих работ среди немалого числа тяжелых больных и умерших от клещевого энцефалита были и сотрудники научных экспедиций. В 1937 г. при вскрытии умершего больного один из первооткрывателей ВКЭ М.П. Чумаков заразился клещевым энцефалитом и перенес энцефалополиомиелит. Острая инфекция со временем перешла в хроническую болезнь, которая протекала пожизненно до 1993 г. Еще во время экспедиции М.П. Чумаков показал возможность культивирования ВКЭ в тканевых фрагментах, и позже, в 1944 г., также впервые выделил вирус из крови хронического больного клещевым энцефалитом (кожевниковской эпилепсией). Несмотря на тяжелую болезнь с поражениями слуха и шейной, правой плечевой зоны мозга, а в дальнейшем в конце 80-х годов с прогрессированием двигательных нарушений, академик М.П. Чумаков сохранял огромную трудоспособность и высокий интеллект. По его завещанию было проведено уникальное посмертное исследование его мозга в отношении хронического клещевого энцефалита, протекавшего десятилетиями после первоначального инфицирования вирусом с манифестациями острой инфекции.

Как следует из воспоминаний участников экспедиций в печати, жертвы тогда приносились не только вновь открытой таежной инфекции. В разгар работ руководитель первой экспедиции профессор Л.А.Зильбер, руководитель отряда А.Д. Шеболдаева и эпидемиолог Т.А. Сафонова были арестованы властями по ложному обвинению, что экспедиция тайно распространяла японский энцефалит на Дальнем Востоке.

В Европе клещевой энцефалит впервые был диагностирован в Чехословакии в 1948 г., и инфекция стала известна под названием центрально-европейский энцефалит. В отличие от Европы клещевой энцефалит в России назывался русским весенне-летним эпидемическим энцефалитом. Со временем, из-за общности этиологического источника, за этой широко распространенной инфекцией повсеместно утвердилось общее название клещевой энцефалит. Успешное лечение и изучение клинических особенностей клещевого энцефалита в течение многих лет проводились А.Г. Пановым, А.Н. Шаповалом, А.А. Смородинцевым, А.П. Иерусалимским и др. В изучение молекулярной биологии, генотипирование ВКЭ, в исследования глубоких связей между гетерогенностью генома природного клещевого пула вируса и вирулентностью, патогенезом, клиническими и эпидемиологическими особенностями природно-очаговой нейровирусной инфекции клещевого энцефалита, а также в разработку ПЦР-анализа возбудителя инфекции значительный вклад был сделан благодаря расшифровке первичной нуклеотидной последовательности полного генома и аминокислотной последовательности полипротеина ВКЭ, впервые проведенной А.Г. Плетневым, В.Ф. Ямщиковым и

В.М. Блиновым. Другим значительным событием в этих исследованиях стали получение и изучение C.W. Mandl, F.X. Heinz, C. Kunz, Н. Holzmann, Е.К. Прессманом, Н.А. Цехановской, Л.Э. Матвеевым, А.А. Кущ и др. авторских серий моноклональных антител к основным антигенам этого вируса и применение их в качестве лабораторного инструмента высокого разрешения для исследований иммуногенных, патогенных и других функциональных свойств структурных и неструктурных белков ВКЭ, для диагностики инфекции.

Дальнейшее изучение клеточно-гуморального иммунитета, сложного иммуно- и нейропатогенеза висцерально-невральной инфекции и их связи с генетической неоднородностью возбудителя инфекции и наследуемыми особенностями системы иммунитета пациента наравне с современными клиническими исследованиями острого и хронического клещевого энцефалита составляют научную основу новых разработок методов и средств профилактики, диагностики и лечения этой актуальной для здравоохранения природно-очаговой нейровирусной инфекции.

Этиология и эпидемиология

Заболеваемость клещевым энцефалитом в России на 100 тыс. нас.

♦ 0,02-0,05

♦ 0,1-0,45

♦ 0,5-1

♦ 1,2-3

♦ 3-8

♦ 8-20

♦ 20-52

Вирус клещевого энцефалита -- нейротропный, РНК-содержащий. Относится к роду Flavivirus. Входит в семейство тогавирусов экологической группы арбовирусов. Возбудитель способен длительно сохранять вирулентные свойства при низких температурах, но нестоек к высоким температурам (при кипячении погибает через 2-3 мин), дезинфицирующим средствам и ультрафиолетовому излучению. Основным резервуаром, поддерживающим существование возбудителя являются: иксодовые клещи -- Ixodes persulcatus (преимущественно в азиатском регионе России) и Ixodes ricinus (преимущественно в европейском регионе). Традиционные районы распространения клещевого энцефалита -- Сибирь, Урал, Дальний Восток. В то же время случаи заражения встречаются и в средней полосе России, Северо -- Западном регионе, Поволжье. Естественным резервуаром вируса и его источником являются более 130 видов различных теплокровных диких и домашних животных и птиц: грызуны, зайцы, насекомоядные, хищники и копытные. Клещи заражаются от животных-носителей вируса и передают вирус человеку. Для заболевания характерна строгая весенне-летняя сезонность заболевания, соответствующая активности клещей.

Пути передачи: трансмиссивный (присасывание клеща), редко -- алиментарный (употребление в пищу сырого молока коз и коров).

Патогенез

Человек заражается при укусе инфицированных клещей. Первичная репродукция вируса происходит в макрофагах и гистиоцитах, на этих клетках происходит адсорбция вируса, реципторный эндоцитоз, «раздевание» РНК. Затем в клетке начинается репликация РНК и белков капсида, формируется зрелый вирион. Путем почкования через модифицированные мембраны эндоплазматического ретикулума вирионы собираются в везикулы, которые транспортируются к наружной клеточной мембране и покидают клетку. Наступает период вирусемии, вторичная репродукция происходит в регионарных лимфоузлах, в клетках печени, селезенки и эндотелия сосудов, затем вирус попадает в двигательные нейроны передних рогов шейного отдела спинного мозга, клетки мозжечка и мягкой мозговой оболочки.

Патоморфология

При микроскопии обнаруживается гиперемия и отёк вещества мозга и оболочек, инфильтраты из моно- и полинуклеарных клеток, мезодермальная и глиозная реакции.

Воспалительно-дегенеративные изменения локализуются в передних рогах шейной части спинного мозга. Характерны деструктивные васкулиты, некротические очажки и точечные геморрагии. Для хронической стадии клещевого энцефалита типичны фиброзные изменения оболочек головного мозга с образованием спаек и арахноидальных кист, выраженная пролиферация глии. Самые тяжелые, необратимые поражения возникают в клетках передних рогов шейных сегментов спинного мозга.

Клиническая картина

Инкубационный период при трансмиссивном пути передачи длится 7-14 дней, при алиментарном -- 4-7 дней. Для клинической картины клещевого энцефалита европейского подтипа характерна бифазная лихорадка. Первая фаза длится 2-4 дня, она соответствует виремической фазе. Этот этап сопровождается неспецифической симптоматикой, включая лихорадку, недомогание, анорексию, боли в мышцах, головную боль, тошноту и/или рвоту. Затем наступает восьмидневная ремиссия, после которой у 20-30 % больных следует вторая фаза, сопровождающаяся поражением центральной нервной системы, включая менингит (лихорадка, сильная головная боль, ригидность мышц шеи) и/или энцефалит (различные нарушения сознания, расстройства чувствительности, моторные нарушения вплоть до паралича).

Для дальневосточного подтипа клещевого энцефалита характерно более бурное течение с более высокой летальностью. Заболевание начинается с резкого повышения температуры тела до 38-39 °C, начинаются сильные головные боли, нарушения сна, тошнота. Через 3--5 дней развивается поражение нервной системы.

В первую фазу лабораторно выявляются лейкопения и тромбоцитопения. Возможно умеренное повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) в биохимическом анализе крови. Во вторую фазу обычно наблюдается выраженный лейкоцитоз в крови и спинномозговой жидкости. Вирус клещевого энцефалита может быть обнаружен в крови, начиная с первой фазы заболевания. На практике диагноз подтверждается обнаружением специфических острофазных антител IgM в крови или спинномозговой жидкости, которые выявляются во второй фазе.

Диагностика

Серологический метод. Материалом являются парные сыворотки больного. Определение диагностического нарастания титра антител в реакциях РТГА (реакция торможения гемагглютинации) и ИФА (иммуноферментный анализ).

Молекулярно-биологический метод. Материалом является клещ. Клеща исследуют на наличие антигена вируса клещевого энцефалита, реже с помощью ПЦР (полимеразно-цепная реакция) выявляют вирусную РНК (клеща). Для исследований на наличие антигена используют живой материал, ПЦР диагностика возможна по фрагментам клеща.

Вирусологический метод. Выделение вируса из крови и спино-мозговой жидкости путем введения материала в мозг новорожденным белым мышам.

Дифференциальная диагностика

Клещевой энцефалит необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями:

опухоли ЦНС

гнойные процессы головного мозга

глубокая сосудистая патология головного мозга

полиомиелит

менингоэнцефалит различной этиологии

комы различного генеза

энцефалиты иного генеза

сыпной тиф

грипп

лептоспироз

гемморагическая лихорадка с почечным синдромом

болезнь Лайма

Болезнь Лайма

Учитывая тот факт, что в регионах, эндемичных по КЭ, нередко встречается системный клещевой боррелиоз (Болезнь Лайма), дифференцировать КЭ приходится с этой болезнью.

Симптомы, характерные как для клещевого энцефалита, так и для клещевого боррелиоза:

в анамнезе -- наличие факта укуса клеща

Общеинфекционные симптомы:

- температурная реакция

- недомогание

- головная боль

- миалгии

- артралгии

- признаки поражения нервной системы (до парезов конечностей и атрофии мышц).

Появление данных симптомов для энцефалита характерно с самого начала заболевания, когда как для лайм-боррелиоза -- через 3-6 недель. Однако, для болезни Лайма (боррелиоза)характерно следующее. На месте присасывания клеща появляется эритема, которая может быть одиночной, множественной, рецидивирующей и часто мигрирующей, распространяющаяся от места первичного появления к периферии в виде розово-красного кольца с более бледным центром.

Наличие трёх основных синдромов поражения нервной системы:

- радикулоневротический, выражающийся в болезненности шейной, плечевой и поясничной областей с частым возникновением корешковых болей и невралгий (нередко в месте локализации эритемы)

- парез лицевого нерва с одной или с обеих сторон

- синдром серозного менингита.

Данных синдромов у больного не наблюдается, что подтверждает факт отсутствия у данного больного лайм-боррелиоза.

При лабораторной диагностике: серологические реакции на КЭ при боррелиозе отрицательны, тогда как на боррелиоз положительны -- у данного больного мы наблюдаем совершенно противоположную картину.

Таким образом, на основании проведенной дифференциальной диагностики, данное заболевание исключается.

Полиомиелит

Дифференциальную диагностику КЭ необходимо проводить также с полиомиелитом. Клещевой энцефалит и полиомиелит объединяет наличие как общеинфекционной, так и неврологической симптоматики. Проведём их сравнение.

Существует две основные формы полиомиелита:

Непаралитическая

Паралитическая

Непаралитическая форма («малая болезнь») это:

- кратковременная (3-5 дней) лихорадка

- насморк

- небольшой кашель

- иногда диспептические явления

- возможно наличие легко протекающего серозного менингита.

Паралитический полиомиелит включает 4 стадии:

- препаралитическую

- паралитическую

- восстановительную

- стадию остаточных явлений.

В отличие от клещевого энцефалита продромальный период при паралитической форме полиомиелита характеризуется: насморком, кашлем, явлениями фарингита, запором или поносом, повышением температуры тела в пределах 37,2-37,5 град. С.

Тогда как при клещевом энцефалите на фоне недомогания и общей слабости: периодически возникают подергивания мышц фибриллярного или фасцикулярного характера, внезапно развивается слабость в какой-либо конечности и появляется чувство онемения, слабости в ней. Болевой синдром при этом не характерен. Головная боль при малейшем подергивании головы.

Для полиомиелита очень характерно появление внезапных параличей, которыe чаще развиваются в течение нескольких часов (поражаются передние рога нижнегрудных и поясничного отделов спинного мозга), вовлекаются преимущественно проксимальные отделы мышц, чаще всего нижних конечностей, также отмечаются расстройства тазовых органов. Для клещевого энцефалита типична локализация поражений в передних рогах шейно-поясничного отдела спинного мозга.

Нарастание двигательных нарушений при полиомиелите происходит максимально в течение первых двух суток от начала развития параличей, в то время как при КЭ эти явления продолжаются до 7-12 дней.

Необходимо отметить, что для КЭ патогномотичные признаки: эпидемиологический анамнез, лабораторная диагностика. Проведённая дифференциальная диагностика позволяет исключить полиомиелит.

Грипп

Клещевой энцефалит в начальной фазе схож с гриппом.

Клещевой энцефалит и грипп объединяют: слабость, высокая лихорадка, жар, озноб, ноющие боли в мышцах и костях, тошнота, рвота, светобоязнь.

Однако, для гриппа, в отличие от клещевого энцефалита, характерно: локализация головной боли в лобной и височной областях и в области надбровных дуг, боль при движении глазных яблок, сухость и першение в горле, сухой и болезненный кашель, сухость, заложенность в носу с явлениями затруднённого носового дыхания, гиперемия слизистой оболочки носоглотки, мягкого и твёрдого нёба, возможно наличие трахеита с болями по ходу грудины лабораторно: лейкопения с эозинопенией и нейтропенией, относительный лимфоцитоз и нередко моноцитоз.

Необходимо учитывать, что для гриппа характерно наличие факта переохлаждения, предшествующего заболеванию гриппом.

Тогда как для подтверждения диагноза клещевого энцефалита необходимо учесть наличие: эпидемиологических данных (наличие контакта с клещами), положительных серологических реакций.

Менингит

Дифференциальный диагноз проводится с эпидемическим церебральным и туберкулёзным менингитами.

Эпидемический церебральный менингит, в отличие от менингеальной формы клещевого энцефалита, характеризуется: острым началом, быстрым развитием менингеального синдрома, сезонностью, отсутствием указаний на укус клеща, гнойным ликвором.

Туберкулезный менингит -- это заболевание, протекающее: с субфебрильной температурой, кахексией; в ликворе можно обнаружить туберкулёзные микобактерии.

Проведение лабораторных серологических исследований у больных также помогают дифференцировать клещевой энцефалит от различных серозных менингитов.

Лечение

Специфического лечения клещевого энцефалита не существует. При возникновении симптомов, свидетельствующих о поражении центральной нервной системы (менингит, энцефалит) больного следует незамедлительно госпитализировать для оказания поддерживающей терапии. В качестве симптоматического лечения часто прибегают к кортикостероидным средствам. В тяжелых случаях возникает необходимость в интубации трахеи с последующим проведением искусственной вентиляции легких.

Профилактика

В качестве специфической профилактики применяют вакцинацию, которая является самой надежной превентивной мерой. Обязательной вакцинации подлежат лица, работающие в эндемичных очагах (лесники, геологи и т. д.). В России вакцинация проводится зарубежными (ФСМЕ, Энцепур) или отечественными вакцинами по основной и экстренной схемам. Основная схема (0, 1-3, 9-12 месяцев) проводится с последующей ревакцинацией каждые 3-5 лет. Чтобы сформировать иммунитет к началу эпидсезона, первую дозу вводят осенью, вторую зимой. Экстренная схема (две инъекции с интервалом в 14 дней) применяется для невакцинированных лиц, приезжающих в эндемичные очаги весной-летом. Экстренно провакцинированные лица иммунизируются только на один сезон (иммунитет развивается через 2-3 недели), через 9-12 месяцев им ставится 3-й укол.

В РФ дополнительно при присасывании клещей невакцинированным людям вводят внутримышечно иммуноглобулин от 1,5 до 3 мл. в зависимости от возраста. Спустя 10 дней препарат вводится повторно в количестве 6 мл[3]. Эффективность экстренной профилактики специфическим иммуноглобулином нуждается в подтверждении в соответствии с современными требованиями доказательной медицины.

Неспецифические меры профилактики сводятся к предупреждению присасывания клещей, а также к их раннему удалению.

Избегать посещения мест обитания клещей (лесные биотопы с высокой травой, кустарником) в мае-июне. В походах следует держаться троп.

Применять репелленты, содержащие ДЭТА или перметрин.

Следует надевать одежду с длинными рукавами и штанинами, штанины желательно заправлять в длинные носки. Волосы следует прятать под головной убор. Чтобы клещей было легче заметить, предпочтительно надевать светлую одежду. Во время пребывания в лесу рекомендуется регулярно осматривать одежду. По возвращении из леса производится осмотр одежды и тела. Поскольку некоторые участки тела недоступны самоосмотру, следует прибегнуть к помощи друзей или близких для осмотра спины и волосистой части головы.

Поскольку личиночные формы клещей очень мелки, их можно не заметить на одежде. Во избежание их присасывания одежду рекомендуется простирать в горячей воде.

При обнаружении присосавшегося клеща, его следует немедленно удалить. Чем раньше клещ удален, тем меньше вероятность заражения. Удалять клеща можно маникюрным пинцетом или нитью, обвязав ее вокруг головы паразита. Клещ удаляется раскачивающе-выкручивающими движениями. Избегайте раздавливания клеща! Ранку можно обработать любым дезинфицирующим раствором (хлоргексидин, раствор йода, спирт, и т. п.).

 

 

 

 

 

 

 

9. Литература

1. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. Новосибирск. 2001.

2. Гайдамович С.Я. Клещевой энцефалит. Здоровье населения и среда обитания (1996), № 4, 19-22.

3. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит. Мед. газета № 50 от 01.07.94.

4. Якименко В.В., Дрокин Д.А., Калмин О.Б., и др. К вопросу о влиянии host-эффекта на штаммовую изменчивость вируса клещевого энцефалита. Вопр. вирусол. (1996) 3, 112-117.

5. Леонова Г.Н., Кожемяко В.Б., Исаева М.П., Майстровская О.С. Молекулярная характеристика популяции вируса клещевого энцефалита Южно-Сихотэ-Алиньского очагового региона. Там же. (1996), 4, 154-158.

6. Леонова Г.Н., Исачкова Л.М., Кругляк С.П., и др. Патогенетические критерии оценки вирулентности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Дальнего Востока. Там же. (1995), 4, 165-169.

7. Карпова М.Р., Воробьева М.С., Кущ А.А., и др. Анализ стабильности некоторых свойств вируса клещевого энцефалита (штамм 205) при пассировании на мышах. Там же. (1995), 5, 205-208.

8. Labuda M., Jiang W.R. Kaluzova M. et al. Change in phenotype of tick-borne encephalitis virus following passage in Ixodes ricinus tick and associated amino acid substitution in the envelope protein. Virus Res. (1994), 31, №3, 305-315.

9. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.П. Генетические типы вируса клещевого энцефалита. Тез.докл. Международной научной конференции «Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами» 24-26 сен. 1996г. Листвянка, Иркутск. Иркутск 1996, стр. 41-43.

10. Верхозина М.М., Злобин В.И., Горин О.З., и др. Характеристика генетического состава природной популяции вируса клещевого энцефалита Юга Восточной Сибири. Там же. Стр. 56-58.

11. Джиоев О.П., Злобин В.И., Демина Т.В., и др. Генетическая вариабельность вируса клещевого энцефалита в Азиатской части России. Там же. Стр. 59-60.

12. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., и др. Молекулярно-биологические данные подтверждают генетическую самостоятельность Восточно-Сибирского подтипа вируса клещевого энцефалита (прототипный штамм Айна/1448). Там же. Стр. 61-62.

13. Козлова И.В., Злобин В.И., Мамаев Л.В., и др. «Лесопарк-11»-прототипный штамм Урало-Сибирского подтипа вируса клещевого энцефалита. Там же. Стр. 62-64.

14. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. «Хронический клещевой энцефалит». «Наука» Сиб.отд. Новосибирск, 1986.

15. Mandl C.W., Guirakoo F., Holzmann H., et al. Antigenic structure of the flavivirus envelope protein E at the molecular level using tick-borne encephalitis as a model. J.Virology. (1989), 63, 564-571.

16. Tsekhanovskaya N.A., Matveev L.E., Rubin S.G., Karavanov A.S., Pressman E.K. Epitope Analysis of Tick-borne Encephalitis Complex Viruses Using Monoclonal Antibodies to Envelope Glycoprotein of TBE virus (persulcatus subtype). Virus Research (1993), 30, ¹ 1, 1-16.

17. Казанцев А.П., Матковский В.С. «Справочник по инфекционным болезням», «Медицина», М. 1986.

18. «Руководство по инфекционным болезням». Под ред. Покровского В.И., Лобана К.М. «Медицина», М. 1986.

19. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидная последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита. Биоорг . химия (1989), 15, № 11, 1504-1521.

20. Pletnev A.G., Yamshchikow V.F., Blinov V.M. Tick-borne Encephalitis Virus Genome. FEBS Lett. (1986), 200, 317-321

21. Mandl C.W., Heinz F.X., Kunz C. Sequence of the Structural Proteins of Tick-borne Encephalitis Virus (Western Subtype) and Comparative Analysis with Other Flaviviruses. Virology (1988), 166, 197-205.

22. Mandl C.W., Alison S.L., Holzman H. et al. Attenuation of TBEV by sructure-based site-specific mutagenesis of putative flavivirus receptor binding site. J. Virol. (2000), 74, ¹ 20, 9601-9609.

23. Леонова Г.Н., Майстровская О.С., Борисевич В.Б. Антигенемия у людей, инфицированных вирусом клещевого энцефалита. Вопр. вирусол. (1996), 6, 260-263.

24. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.В. Генетические типы клещевого энцефалита. Журн . инфекц . патол . (1996) 3, № 4, 13-17.

25. Мandl C.W., Heinz F.X., Stockl E., Kunz C. Genome sequence of tick-borne encephalitis virus (Western subtype) and comparative analysis of nonstructural proteins with other flaviviruses. Virology. (1989), 173, 291-301.

26. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике. Эпидемиология и инфекц. болезни (2000) № 4, 4-8.

27. Пищенко Н.Д., Кветкова Е.А., Шаманин В.А., Плетнев А.Г., Илюшенко Л.П. Применение метода молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот для диагностики клещевого энцефалита. «Клещевой энцефалит». Тр. Института им. Пастера. Том 65. Ленинград. 1989 г. Стр. 169-175.

28. Злобин В.И., Кветкова Э.А., Наволокин О.А. и др. Сравнение трех экспресс-методов индикации вируса клещевого энцефалита. Вопр. вирусол. (1990). 1, 57-59.

29. Бочкова Н.Г., Левина Л.С. Новое в диагностике клещевого энцефалита. Тез. докл. Международн. Научн. Конф. «Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами». 1996 г. Иркутск. Стр. 55-56.

30. Сафронов П.Ф., Нетесов С.В., Осипова Е.Г. и др. Полная нуклеотидная последовательность генома ВКЭ, штамм 205. Тез. докл. Всесоюзн. симпозиума «Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита». 1990 г. Иркутск. Стр. 10.

31. Леонова Г.Н., Майстровская О.С. Вирусемия у больных клещевым энцефалитом и у лиц с присасыванием иксодовых клещей. Вопр. вирусол. (1996). 5, 224-228.

32. Леонова Г.Н., Майстровская Г.С., Борисевич В.Б. Антигенемия у людей, инфицированных вирусом клещевого энцефалита. Там же. (1996). 6, 260-263.

33. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. Иммунология (2000), N1,61-64.

34. Василенко А.М., Захарова Л.А. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета. Успехи совр.биологии (2000), 120, № 2, 174-189.

35. Жданов В.М., Терентьев В.Ф., Фатеева А.П. и др. Интеграция генома вируса с геномом мозговых клеток при прогредиентном течении клещевого энцефалита. Вестн. АМН СССР (1977), № 7, 13-15.

36. Баринский И.Ф., Дерябин П.Г., Скорикова А.С. и др. Образование ДНК-провирусов в клетках перевиваемой лимфоидной линии человека при ее инфицировании вирусами клещевого энцефалита и кори. Докл. АН СССР (1978) 238, вып. 1, 236-239.

37. Маянский А.Н., Маянский Н.А. и др. Апоптоз: начало будущего. Ж. микробиол. (1997), № 2, 88-94.

38. Исаева М.П., Леонова Г.Н., Кожемяко В.Б. и др. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита. Вопр. вирусол. (1998), вып.4, 182-186.

39. Черницына Л.О., Коненков В.И., Илюшенко Л.П., Прокофьев В.Ф. Ассоциированность аллельных вариантов генов HLA-комплекса класса I с интенсивностью гуморального иммунного ответа к антигенам вируса клещевого энцефалита в процессе заболевания. Иммуннология (1994), вып. 6, 51-54.