Клиническая фармакология бронхолитиков

      Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию

      Северный  государственный  медицинский  университет (г. Архангельск) 
 

              Курс клинической  фармакологии и фармакотерапии кафедры

                                  анестезиологии и реаниматологии. 
 
 
 

                                  РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

            Клиническая фармакология бронхолитиков.

                           
 
 
 

                                                               

                                                                  Студентки Афониной Светланы  Сергеевны

                                                                  Фармацевтический  факультет

                                                                   Курс 4 , группа №1

                                                                   Преподаватель____________________________

                                                                   Оценка__________________________________ 
 
 
 

                                                  Архангельск 2011.

СОДЕРЖАНИЕ: 

1. Введение.
2. Классификация  бронхорасширяющих лекарственных препаратов/
3. Основная часть.

 

• Стимуляторы - адренергических рецепторов  (β-адреномиметики)

 

• Антихолинергические препараты (М-холиномиметики)
• Метилксантины.
• Ингибиторы лейкотриенов.

 

4. Алгоритм  выбора бронхорасширяющих  лекарственных препаратов.

5. Бронходилатационные пробы в спирометрии.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. Введение:

Бронхиальная  астма-это заболевание, которое проявляется  приступами удушья, возникающими в  результате спазма бронхов. Причиной бронхиальной астмы чаще всего являются аллергические  реакции на различные раздражители (аллергены).

Аллергенами могут  быть некоторые пищевые вещества (ягоды, грибы), пыльца определенных цветов, производная пыль и др. Иногда причину  астматического приступа установить не удаётся.

Одним из компонентов  комплексного лечения бронхиальной астмы являются бронхолитики - средства, расширяющие бронхи, так как основным компонентом бронхиальной астмы является бронхообструктивный синдром (БОС). Под БОС понимают состояние, сопровождающееся приступами экспираторной одышки вследствие бронхоспазма, отека слизистой бронхов, повышенной и качественно измененной секреции бронхиальных желёз. Среди этих трех механизмов бронхиальной обструкции наибольший удельный вес занимает бронхоспазм.Бронхолитики используют для купирования и профилактики бронхоспазмов. 
 

2. Классификация  бронхорасширяющих лекарственных препаратов.

 
 

1.Стимуляторы - адренергических рецепторов  (β-адреномиметики) 

• Прямого действия – адреналин.
• Непрямого действия -  эфедрин, теофедрин.
• β _1,2 – адреномиметики – изопротеренол, изадрин.
• β ₂ – адреномиметики – орципреналин (алупент,астмопент), сальбутамол, беротек, бриканил, тулобутерол и др.

 

Механизм  действия  β ₂ – адреномиметиков:

• дилятация гладкой мускулатуры дистального отдела бронхов;
• улучшение мукоцилиарного клиренса;
• угнетение  in  vitro дегрануляции тучных клеток  и базофилов;
• предупреждение  высвобождения  лизосомальных ферментов из нейтрофилов;
• снижение проницаемости клеточных мембран.

 
 

β ₂ – адреномиметики по механизму действия делятся на:

• селективные

короткодействующие  (время действия 4-6 часов)  Сальбутамол,  вентолин,  тербуталин, бриканил используют  для купирования приступа бронхоспазма.

длительнодействующие  (время действия 12 часов) Сальметерол, формотерол используют для профилактики приступов бронхоспазма. 

• частично  селективные 

Фенотерол (беротек), орципреналина сульфат(алупент, астмопент). 
 

Нежелательные эффекты β- адреномиметиков:

• тахикардия, нарушение кровоснабжения миокарда, сердечная недостаточность;
• повышение АД в малом и большом круге кровообращения;
• нарушение микроциркуляции;
• гипергликемия;
• тремор;
• задержка мочи;
• «парадоксальный» эффект или синдром «рикошета»;
• синдром  «замыкания  легких» - расширения  бронхов-  увеличение отека слизистой;
• сидром - «немого легкого»- заполнение мелких бронхов секретом.

 

2. α₁ -адреноблокаторы : празозин, доксазазин, фентоламин, реджитин. 

Механизм  действия – препараты блокируют α₁ –адренорецепторы предальвеолярных циркулярных мышц, что улучшает бронхиальную проводимость. 

3. Антихолинергические  препараты (М-холиномиметики):  

атропин, атровент, тровентол, совентол, платифиллин, белладонна.

Механизм  действия- препараты блокируют М-холинорецепторы  на гладкомышечных и секреторных клетках бронхов, а также на тучных клетках. 

4. Метилксантины: 

Теофиллин, аминофиллин , дипрофиллин.

Механизм действия  теофиллинов:

• блокада рецепторов аденозина;
• угнетение  фосфодиэстразы , приводящее к росту цАМФ в миофибриллах;
• внутриклеточное  перераспределение Са со снижением его содержания в цитозоле и захватом митохондриями;
• повышение  чувствительности  адренорецепторов;
• ингибирование фермента  5-нуклеотидазы;
• снижение  высвобождения  гистамина из тучных  клеток;
• подавление образования простогландинов.

 

Симптомы интоксикации теофиллинами: (средняя терапевтическая концентрация 10-20 мкг/мл)

• тошнота, рвота;
• кофеиноподобные  эффекты -  головокружение, слабость,  потливость, бессонница, тремор,  повышение возбудимости;
• тахикардия,  желудочковые аритмии;
• снижение АД;
• гипокалиемия;
• гипергликемия;
• судороги.

 

5.Ингибиторы  лейкотриенов: -зафиркуласт (алокат) 

Нежелательные эффекты- головная боль, диспепсия. 
 

Ш.  Основная  часть. 
 

1. Стимуляторы - адренергических рецепторов  (β-адреномиметики)

 

Они занимают центральное  место среди средств симптоматического  контроля БА, поскольку обладают выраженной бронхолитической активностью и при правильном использовании вызывают минимальное число побочных эффектов.

С 1970г. В клинической  практике стали, применятся селективные  бета-два-агонисты (БДА). Первым препаратом из этой группы оказался сальбутамол, который по праву приобрёл статус «золотого стандарта» в ряду БДА. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других бета-два-агонистов, в частности фенотерола (беротек). Существенно расширило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных бета-два-агонистов (сальметерол, формотерол). В 1990г. появился аэрозольный препарат формотерола, а с 1994г. используется порошковый ингалятор. Появилась возможность приёма отдельных БДА (сальтос) внутрь.

Таким образом, в настоящее время наиболее широко и часто в клинической практике применяются следующие БДА: 

- короткого действия  – БДАк: сальбьутамол, фенотерол; 

- длительного  действия – БДАп: сальиетерол, формотерол;  

- для приёма  внутрь – БДАв: сальтос.

Наиболее эффективным  путём введения БДА признан ингаляционный. Его важным преимуществом является возможность непосредственной доставки препарата к органу-мишени, в результате чего быстро наступает терапевтическое действие бронхолитика при минимальных побочных эффектах.

Среди известных  в настоящее время средств  доставки для БДА: 

- наиболее часто  (почти 70% случаев) используют  дозирующие аэрозольные ингаляторы  – ДАИ; 

- реже применяются  дозирующие порошковые ингаляторы  – ДПИ; 

- ещё реже  – небулайзеры.

Фармакодинамика

- Стимуляция  бета-адренорецепторов приводит к активации аденилат-циклазы, в результате чего повышается содержание внутриклеточного цАМФ. Далее происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к расслаблению гладких мышц бронхиального дерева. БДА являются универсальными бронхолитиками, поскольку они устраняют бронхоконстрикцию вне зависимости от ее генеза и механизмов.

- БДА оказывают,  по-видимому, скромное бронхо - протективное действие, которое проявляется небольшим уменьшением ремоделирования бронхиального дерева при обструктивных заболеваниях легких.

- Кроме того, БДА угнетают высвобождение медиаторов  из клеток воспаления, ограничивают  проницаемость капилляров, предотвращают,  развитие отека слизистой бронхов.

- Уменьшают холинергическую  рефлекторную бронхоконстрикцию.

- Модулируют  продукцию слизи и оптимизируют  мукоцилиарный клиренс.

- Длительное  курсовое применение сальтоса значительно улучшает проходимость всего бронхиального дерева. Максимальный бронхолитический эффект на уровне мелких бронхов развивается к концу второй недели терапии. Наряду с выраженным бронхолитическим действием только сальтос среди всех БДА оказывает достоверный бронхопротективный эффект.

- Частое регулярное  применение ингаляционных БДА  может привести к развитию  толерантности (десенситизации) к ним, которая в отличи от тахифилаксии, развивается постепенно, в течение нескольких дней или недель и связана с переходом рецепторов в неактивное состояние.

- Следует помнить  о том, что селективность БДА  всегда относительна и дозозависима. Установлено, что селективность клинически значимо уменьшается при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Это необходимо учитывать при лечении обострили БА, особенно при купировании астматического статуса, когда больной в течение нескольких часов ингалирует 5 -10 и более допустимых суточных доз препарата.

- Клинически  важным является вопрос о наличии  у БДА противовоспалительного  эффекта. До сих пор этот  вопрос остается открытым. Кроме  того, регулярное применение БДА  способно маскировать нарастающее  обострение, тем самым? задерживая  начало или усиление истинной  противовоспалительной терапии,  проводимой ГК.

- Установлена  связь между повышением риска  смерти больных БА и применением  высоких доз ингаляционных БДА.  Считают, что больные, получающие  высокие дозы БДА (более 1,4 баллончика  аэрозоля в месяц), безусловно, и,  прежде всего, нуждаются в усилении  противовоспалительной терапии.

БДА короткого  действия (БДАк)

Сальбутамол (сальбен. сальгим, сальтос)

В настоящее  время самый популярный бронхолитик. Это классический БДА короткого действия.

Ф.в. - для сальбутамола-ДАИ, содержащий 200 доз по 100 мкг каждая. 

- для сальбена - ДПИ Циклохалер в комплекте с капсулой, содержащей 200 доз препарата, по 200 мкг активной субстанции каждая 

- сальгим во флаконах, содержащих 5 или 10 мл 0,1% раствора сальбутамола для ингаляций через небулайзер.

Фармакодинамика препаратов сальбутамола 

- Сальбутамол является селективным бета-два-агонистом, за счет чего обладает выраженным бронхолитическим действием. Короткодействущий препарат купирует и предупреждает спазм бронхов, то есть является препаратом выбора для ситуационного симптоматического контроля БА.

- Уменьшает выделение  гистамина и других биологически  активных веществ из тучных  клеток.

- Увеличивает  возбудимость, частоту и силу  сердечных сокращении.

Фармакокинетика

Терапевтический эффект короткодействующего сальбутамола после ингаляции из ДАИ начинается через 1 - 3 мин и продолжается до 3 - 4 часов. Бронхолитический эффект сальбена появляется на 4 - 5 минуте; максимум достигается к 40 - 60 минуте, а продолжительность действия препарат составляет 4 - 5 часов. Ответ на ингаляцию сальгима через небулайзер наблюдается обычно через 10-15 минут, а действие продолжается 4-6 часов.

Показания к  назначению 

-Купирование  («по требованию») и профилактика  бронхоспазма. Обычно бронхолитическую терапию больных БА начинают с назначения сальбутамола. Менее эффективен препарат при ХОБ и ХОБЛ.

Режим дозирования

Препараты сальбутамола, за исключением сальтоса, используется только «по требованию».

Взрослым по 1 - 2 ингаляции сальбутамола не более 3-4 раз в сутки.

Детям старше 2 лет  по 1 ингаляции сальбутамола от 1 до 3 раз в сутки.

Сальбен применяют по 1 - 2 ингаляционные дозы на прием от 1 до 4 раз в сутки.

При использовании  сальгима стартовая доза = 2,5 мг через каждые 4 - 6 часов в течение первых 2 суток лечения или до стабилизации клинической картины.

Если контроль за БА не достигается при использовании вышеуказанных доз препаратов сальбутамола, то необходимо усиление противовоспалительной терапии.

Побочные эффекты  и явления передозировки

Нарушения сердечного ритма, понижение АД, головная боль, беспокойство, тревога, мышечный тремор.   

Фенотерол (беротек, беротек Н)

Ф.в. - для беротека - фреоновый ДАИ, содержащий 200 доз по 100 мкг каждая.

- для беротека Н - бесфреоновый ДАИ, содержащий 200 доз по 100 мкг каждая. Препарат содержит небольшие количество этанола и цитратов, которые придают ему легкий алкогольный и лимонный привкус.

Фармакодинамика

- Подобна таковой у сальбутамола. По терапевтической эффективности превосходит сальбутамол. Поэтому при недостаточном эффекте от сальбутамола больного переводят на беротек. Однако возврат к сальбутамолу для таких больных практически исключен.

- Удачно сочетается  с ипратропиумом бромидом. Существует комбинированный лекарственный препарат под названием беродуал.

Результаты сравнительных  контролируемых исследований

В результате проведенных  исследований установлено, что беротек в обеих формах - фреоновый и бесфреоновый ДАИ - оказывал на показатели ФВД у больных БА практически одинаковое действие. При этом беротек Н оказался в 2 раза эффективнее простого беротека.

Показания к  назначению

- Купирование  и профилактика бронхоспазма, особенно у больных БА

Режим дозирования

Для купирования  приступов бронхоспазма назначают 1 дозу. При необходимости через 5 мин ингаляцию можно повторить.

Побочные эффекты

В этом плане  беротек активнее сальбутамола.

Со стороны  ЦНС: мелкий тремор, головокружение, головная боль, нервозность.

Со стороны  сердечно-сосудистой системы: тахикардия и другие на рушения сердечного ритма, приступы стенокардии, повышение систолического АД.

Возможны также: кашель, тошнота, рвота, слабость, мышечные боли.

Особые указания

С осторожностью  беротек назначают ЛПВ, при сахарном диабете ИБС, АГ, тиреотоксикозе.  

БДА пролонгированного  действия (БДАп) 

Доступные в настоящее время ингаляционные БДАп (формотерол, сальметерол) оказывают свое действие в течение 12 часов почти с равноценным бронхолитическим эффектом.

Клинические исследования свидетельствуют о целесообразности более раннего назначения ИБДАп.

При использовании  формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГК. В настоящее время рекомендуется использовать ИБДАп только у больных, одновременно получающих ИГК.  

Сальметерол (серевент)  

Ф.в. – ДАИ, содержащий 60 или 120 доз по 25 мкг сальметерола в каждой

- ДПИ с ротадисками, каждый из которых содержит 4 дозы по 50 мкг активного вещества.

Фармакодинамика

- Это высокоселективный БДА пролонгированного действия.

- Обеспечивает  длительный контроль БА у больных,  имеющих ежедневные симптомы.

- Повышает качество  жизни, в частности улучшает  качество сна у больных БА

- В терапевтических  дозах не оказывает влияния  на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетика

Начало действия отмечается спустя 5-10 минут от момента  ингаляции. Онхолитический эффект продолжается в течение 12 часов после однократной ингаляции.

Показания к  назначению

- Регулярное  длительное лечение больных с  клинически значимой обратимой  бронхиальной обструкцией.

- Ночная астма.

Способ применения

Взрослым содержимое одного ротадиска или 2 ингаляции 2 раза в сутки

Детям в возрасте 4 лет и старше по 1 - 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Побочные эффекты

Редко тремор, обычно преходящий и уменьшающийся в  процессе лечения

Симптомы передозировки

Тремор, головная боль и сердцебиение, возможны нарушения  сердечного ритма. 

Формотерол (форадил Аэролайзер, оксис Турбухалер) 

Ф.в. - ингалятор  Турбухалер, содержащий 60 доз по 4,5 или 9 мкг. 

- капсулы, каждая  из которых содержит 12 мкг порошка  для ингаляций, в комплекте  с ДПИ «Аэролайзер».

Фармакодинамика  

- Это мощный селективный БДА с выраженным бронхолитическим эффектом 

- Быстрое начало  бронхолитического действия (в течение 1-3 мин.) позволяет эффективно купировать острую бронхиальную обструкцию. В этом отношении формотерол не усткпает сальбутамолу.  

- Действие препарата  продолжается до 12ч 

- Не влияет  на эффекты короткодействующих  БДА, что позволяет дополнительно  использовать их на фоне базисной  терапии формотеролом. Это подтверждено результатами многочисленных клинических исследований. 

- В сравнительных  исследованиях с сальбутамолом достоверных различий по частоте побочных эффектов не выявлено. 

- Побочные эффекты  формотерола дозозависимы и достигают клинически значимого уровня лишь в дозах, значительно превышающих терапевтические, что свидетельствует о высокой безопасности препарата. 

- При использовании  терапевтических доз препарат  не кумулирует. 

- У больных  ХОБЛ по влиянию на ОФВ 1 форадил в дозах 12 и 24 мкг 2 раза в сутки достоверно превосходит действие ипратропиума бромида.

При этом, в отличие от холинолитика, формотерол в обеих дозах вызывает статистически значимое улучшение качества жизни. Кроме того, на фоне лечения форадилом процент «неблагополучных дней» достоверно ниже, чем при использовании ипратропиума бромида. Частота нежелательных явлений оказалась сопоставимой во всех осследуемых группах. 

- Особо следует  подчеркнуть, что формотерол, как и другие ИБДАп, потенцирует эффекты ГК. Результаты клинических исследований показали, что добавление формотерола к базисной терапии БА оказывает больший эффект по сравнению с теофиллином при значительно меньшем риске побочных эффектов.

Показания к  назначению 

- Купирование  и профилактика приступов бронхоспазма, в том числе и при ночной астме. Фактически формотерол необходим каждому больному БА в любой ситуации. 

- Формотерол показан больным Ба средней степени тяжести и тяжёлой формы в качестве базисной противоастматической терапии в сочетании с ингаляционными и/или системными ГК. 

- При ХОБЛ  формотерол улучшает функции лёгких, уменьшает частоту и тяжесть обострений.

Режим применения

Взрослым ингаляционно через Турбухалер по 4,5-9 мкг 1-2 раза в сутки

Взрослым ингаляционно через Аэролайзер по 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 1-2 раза в сутки.

Побочные эффекты

С осторожностью  следует применять при ИБС, нарушениях сердечного ритма, тиреотоксикозе, сахарном диабете.

Больным БА после  начала лечения формотеролом следует продолжать противовоспалительную терапию ГК, без изменения режима дозирования последних. 

Сальтос

Ф.в. - осмогенные таблетки, каждая из которых содержит 7,23 мг активного вещества.

Фармакодинамика

Пролонгированный  препарат сальбутамола используется, главным образом, для профилактики эпизодов бронхоспазма, особенно в ночное время суток.

Фармакокинетика

Начало бронхолитического эффекта сальтоса обнаруживается через час после приема одной таблетки препарата. Первый пик активности отмечается через 2 часа; второй пик - спустя 12 часов. После 15 часов показатели ФВД возвращаются к исходному уровню.

Показания к  назначению

Сальтос чаще применяется для профилактики ночных эпизодов БА

Режим дозирования

Назначают 1 - 2 раз  в сутки, обычно по 1 табл. вечером.

Побочные эффекты

Среди препаратов сальбутамола только сальтос не обладает кардиостимулирующим и кардиотоксическим действием. 

 
Комбинированные БДА (БДА + ИГК)

Серетид Мультидиск (сальметерол + флютиказона пропионат)

Содержит два  активных компонента: сальметерола ксинафоат (СК) и флютиказона пропионат (ФП)

Ф.в. – ДПИ  «Мультидиск», внутри которого находится лента из фольги с 60 равномерно расположенными ячейками, в каждой из которых содержится одна доза преперата в виде порошка для ингаляций.

Серетид Мультидиск выпускается в следующих дозировках: 

. 50 мкг СК + 100 мкг ФП в одной дозе; 60 доз.

- 50 мкг СК + 250 мкг ФП в одной дозе, 60 доз.                           'f

- 50 мкг СК + 500 мкг ФП в одной дозе; 60 доз.

Фармакодинамика

- Эффективный  контроль БА с помощью одного  ингалятора.