Методы покрытия кишечнорастворимых таблеток
Кишечно-растворимые покрытия
Кишечно-растворимые покрытия защищают
биологически активное вещество, содержащееся
в таблетке, от действия кислой реакции
желудочного сока, предохраняет слизистую
желудка от раздражающего действия некоторых
активных веществ, локализируют биологически
активное вещество в кишечнике, пролонгируя
в определенной степени его действие.
Кишечно-растворимые покрытия обладают
также более выраженным, чем у перечисленных
выше групп покрытий, влагозащитным эффектом.
Для получения кишечно-растворимых покрытий
в качестве пленкообразователей используются
высокомолекулярные соединения со свойствами
полиэлектролитов с большим числом карбоксильных
групп. Применяются природные вещества:
шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин,
парафин, церезин, спермацет, цетиловый
спирт, – а также синтетические продукты:
стеариновая кислота в сочетании с жирами
и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты
декстрина, моносукцинаты ацетил-метилфталилцеллюлозы.
Чаще всего для получения кишечно-растворимых
покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу
как вещество, наиболее устойчивое к воздействию
желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи
наносят на таблетки в виде растворов
в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне
или в смесях указанных растворителей.
Для получения окрашенных оболочек в растворы
добавляют пигменты и красители.
Кишечно-растворимые покрытия выдерживают
(2–4 ч и более) воздействия желудочного
сока, что позволяет таким таблеткам в
неизмененном виде пройти через желудок;
в кишечном же соке они распадаются в течение
1 ч, обеспечивая высвобождение биологически
активного вещества в кишечнике.
Кишечнорастворимые покрытия
Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от кислой реакции желудочного сока, предохраняют слизистую оболочку желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие.
Кишечнорастворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у перечисленных выше групп покрытий, влагозащитным свойством.
Процесс растворения энтеросалюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса солей, ферментов и различных салюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке. Оболочки, растворимые в кишечнике, являются в настоящее время наиболее распространенным видом пленочных покрытий.
Для кишечнорастворимых покрытий применяют природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты: стеариновую кислоту в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, поливинилового спирта, зеина, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозу. Чаще всего используют ацетилцеллюлозу как наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока вещество.
Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом спирте, атилацетате, изопропиловом спирте, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.
Пленочные покрытия
Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества:
- Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике.
- Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.
- Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ.
- Сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий.
- Сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений.
- Уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным.
- Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей.
В зависимости от растворимости, пленочные покрытия разделяют на следующие группы:
А) водорастворимые покрытия;
Б) покрытия, растворимые в желудочном соке;
В) кишечнорастворимые покрытия;
Г) нерастворимые покрытия.
Кишечнорастворимые покрытия. Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащее в таблетке от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечнорастворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у вышеперечисленных групп покрытий влагозащитным эффектом.
Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке.
Для получения кишечнорастворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты, стеариновую кислоту в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозы.
Чаще всего для получения кишечнорастворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители.
Кишечнорастворимые покрытия выдерживают (2-4 часа и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизменном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 часа, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике.
Требования к пленкообразующим веществам:
- Полная безвредность для организма.
- Хорошая растворимость в широко доступных органических растворителях.
- Хорошие пленкообразующие свойства.
- Химическая индифферентность.
- Устойчивость при длительном хранении (сохранении прочности, эластичности и растворимости).
- Доступность.
Способы нанесения пленочных покрытий
Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:
- Погружение в раствор пленкообразующего вещества.
- Наслаивание в дражировочном котле.
- Получение покрытия во взвешенном слое.
Первый способ основан на погружении таблеток поочередно, то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфорированном листе специальной машины, производительность которой составляет 5-8 тыс. покрытых таблеток в час. Машины подобного типа выпускаются фирмой «Артур Колтон». Этот способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В настоящее время в связи с недостаточно высокой производительностью он применяется редко.
Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, обладает высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел, который в период работы вращается со скоростью 20-25 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей.
Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое используется установка, конструкция которой почти не отличается от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята. Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавливаются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующегося воздушного потока массы таблеток переводится в псевдоожиженное состояние. Непосредственно после этого с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате – размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 минут. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с остальными способами.
Пленочное покрытие
незначительно увеличивает вес
Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.
Основным недостатком нанесения пленочных покрытий в промышленных масштабах является значительное увеличение концентрации паров зачастую ядовитых и огнеопасных органических растворителей в помещениях цехов, что требует принятия соответствующих мер противопожарной безопасности, установке мощности приточно-вытяжной вентиляции и защиты органов дыхания находящихся в этих помещениях работников.
В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяют установки УПТ-25 и УЗЦ-25 (рис. 2.13).
Рис. 2.13. Принципиальная схема
установки для покрытия таблеток
типа УЗЦ-25
1 – водоохлаждающая установка, 2 – конденсатор растворителя,
3 – система трубопроводов,
4 – привод дражировочного
котла, 5 – местный отсос, 6 – дражировочный
котел,
7 – блок приготовления покрывающего раствора,
8 – пульт управления,
9 – кожух дражировочного
котла, 10 – покрываемые таблетки,
11 – распылитель, 12 – калорифер,
13 – вентилятор, 14 – сборник растворителя
Установка замкнутого цикла УЗЦ-25 способна улавливать пары растворителей, регенерировать их и снова пускать в производство. На этой установке производят таблетки ПАСК – Na (натриевая соль парааминосалициловой кислоты) с пленочным кишечнорастворимым покрытием.
Установка работает следующим образом. В дражировочный котел 6, вращающийся от привода 4, загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке 7, имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов 3 заполняется азотом. На пульте управления 8 задаются параметры ведения процесса – температура осушающего воздуха, время распыления раствора; на дозирующем насосе задается расход раствора. Вентилятором 13 азот подается в калорифер 12, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел 6, омывает перемешиваемые таблетки 10, на которые с помощью распылителя 11 наносится покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор 2, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике 14. При необходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка 1. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании покрытия производится разгерметизация кожуха дражировочного котла 9, для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Котел открывается, и остаток паро-газовой смеси удаляется из него местным отсосом 5. Покрытые таблетки выгружаются путем наклона котла.
Дражированные покрытия. Дражированное (от франц. dragee – нанесение сахарной оболочки) покрытие – это наиболее старый тип таблеточных оболочек, применяемый с начала ХХ века. Основным назначением этих оболочек является защита таблеток от внешних воздействий, маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества, улучшение внешнего вида таблеток. Иногда в состав оболочек добавляют вещества, защищающие таблетку от воздействия желудочного сока.
Создание дражированных оболочек осуществляется в дражировочных котлах или обдукторах, которые бывают трех форм: шарообразная, эллипсоидная и грушевидная. Наиболее распространена эллипсоидная форма, преимущества ее заключаются в возможности большей загрузки таблетками и создании большого давления на них. Кроме того, в котлах такого типа создаются оптимальные вращательные движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие условия нанесения оболочки.
Форма котла, степень
его загрузки, скорость вращения, наклон
котла к горизонтали, а также
площадь поверхности
Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержащей лекарственное вещество и покрытия, содержащего комплекс вспомогательных веществ.
Таблетка-ядро должна быть механически прочной. Это обусловлено тем, что на таблетку при дражировании действуют четыре фактора:
- суммарная масса таблеток, зависящая от величины загрузки котла (с увеличением загрузки и скорости вращения котла возрастает возможность разрушения таблеток);
- свободное падение таблеток с верхней точки вращающегося котла на нижнюю (эта сила прямо пропорциональна массе таблеток и высоте, с которой они падают);
- кинетическая энергия вращающихся таблеток в котле (таблетка не просто произвольно падает, а создается вращательный момент, сила которого зависит от массы таблетки и скорости вращения котла);
- расклинивающий эффект жидкостей, применяемых при дражировании.
Таблетки, подлежащие дражированию, не должны иметь плоскую форму, во избежания их возможного слипания. Для дражирования рекомендуются два типа таблеток:
- со средним овалом поверхности, глубина кривизны составляет около 15% диаметра, высота по центру – 25-30% диаметра (R=0,75d);
- со стандартной кривизной поверхности (малый овал),глубина кривизны составляет 10% диаметра, высота по центру – не менее 25% диаметра таблетки (R=1,1d).
До 1975 года на отечественных химико-фармацевтических заводах существовала технология покрытия таблеток методом сахарно-мучного дражирования.
Стадии технологического процесса дражирования:
- Обволакивание или грунтовка.
- Наслаивание или накатка.
- Сглаживание или полировка.
- Глянцовка.
Обволакивание или грунтовка состоит в том, что движущиеся таблетки в дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом 64-70% концентрации и обсыпаются пшеничной мукой или же смесью ее с магния карбонатом основным. После обсыпки таблетки вращаются 25-30 минут, после чего их сушат теплым воздухом (40-50°С) в течение последующих 30-40 минут. Операции увлажнения таблеток, обсыпки, свободного вращения и сушки повторяют 2-3 раза. Стадия обволакивания, если в этом есть необходимость, применяется для изоляции таблетки-ядра от проникновения влаги, особенно в первые моменты увлажнения таблеток.
За стадией обволакивания
следует стадия наслаивания или
накатки. Во всем технологическом цикле дражиров
На этой стадии одни заводы применяют сахарно-мучное тесто для наслаивания, на других – таблетки увлажняли сахарным сиропом и обсыпали магния карбонатом основным или же смесью его с пшеничной мукой в равных количествах. После одноразовой подачи сахарно-мучного теста таблеткам дают свободное вращение, перемешивая их в котле в течение 30-40 минут. Затем таблетки сушат теплым воздухом в течение 20-30 минут. Операции подачи теста, свободного вращения, сушки таблеток повторяют многократно до получения определенного веса таблеток.
За стадией наслаивания идет стадия сглаживания или полировки, которую осуществляют с помощью сахарного сиропа с добавлением небольших количеств желатина (до 1%) и красителей. На этой стадии происходит удаление неровностей, шероховатостей.
Последней стадией процесса дражирования является стадия глянцевания, т. е. придания таблеткам блеска, хорошего товарного вида. Ее можно осуществлять двумя способами.
Применяя первый способ, готовят глянцовочную мастику следующего состава, %:
Воска пчелиного |
45 |
Масла вазелинового |
45 |
Талька |
10 |
Глянцовочную мастику в количестве 0,05-0,06% руками наносят на вращающиеся теплые таблетки и дают свободное вращение таблеткам 30-40 минут. Затем таблетки обсыпают небольшим количеством талька для ускорения получения глянца.
Применяя второй способ, отполированные таблетки выгружают из котла и помещают в специальный котел, стенки которого покрыты воском. Включают вращение котла на 1,5-2 часа и таким образом получают глянец.
Сахарно-мучное дражирование имеет ряд существенных недостатков.
Исследования показали,
что в процессе хранения в результате
окислительных процессов и
Сахарно-мучное тесто, применяемое при дражировании, по своей консистенции не гомогенно и покрытие, получаемое на его основе не имеет ровной однородной поверхности. Мучное тесто затрудняет возможность механизировать и автоматизировать процесс. Кроме того, сахарно-мучное дражирование характеризуется трудоемкостью и длительностью времени.
В связи с вышеизложенным проф. Пашневым П.Д. (Харьков) разработан новый способ покрытия таблеток – суспензионный метод дражирования.
Состав суспензии, %
Сахар |
58,00 |
Вода |
24,85 |
Поливинилпирролидон |
0,75 |
Аэросил |
1,00 |
Магния карбонат основной |
13,40 |
Титана двуокись |
2,00 |
Сочетание сахара и воды представляет собой 70% сахарный сироп, являющийся носителем суспензии.
Поливинилпирролидон (ПВП) является высокомолекулярным соединением винилпирролидона. В растворе молекулы ПВП, присоединяясь друг к другу, образуют пространственную сетку. Молекулы сахара, растворенные в воде, оказываются заключенными в ячейки сетки.
В процессе сушки покрываемых таблеток вода, находящаяся в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. При этом образуется мелкодисперсные кристаллы, обладающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью.
Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются силаноловые группы, которые с помощью водородных мостиков с водой образуют гель. Образовавшийся гель препятствует седиментации взвешенных частиц. Магния карбонат основной – наполнитель. Титана диоксид – краситель (пигмент).
Стадии суспензионного метода дражирования таблеток:
- Нанесение на таблетки покрытия из неокрашенной суспензии.
- Нанесение на таблетки покрытия из окрашенной суспензии или окрашенного сиропа.
- Глянцевание таблеток.
Суспензионное дражирование таблеток осуществляют как на обычных дражировочных котлах, так и на автоматических линиях фирмы «Штенберг» (Германия) и «Пеллегрини» (Италия).
Технологический режим дражирования заключается в следующем:
В дражировочный котел загружают таблетки-ядра в количестве 25-30% от объема котла, предварительно обкатанных и обеспыленных. Включают привод котла и на вращающиеся таблетки подают 2-2,5% суспензии методом полива или же разбрызгивания с помощью форсунки. Таблеткам дают «раскататься» в течение 4-5 минут. Угол наклона котла к горизонтали составляет 45°, скорость вращения его 20-25 об/мин. После чего таблетки сушат теплым воздухом 40-45°С в течение 3-4 минут.
Операции подачи суспензии, обкатки и сушки повторяют многократно до получения определенной массы таблеток.
О режиме нанесения
окрашенного покрытия на основе окрашенной
суспензии или окрашенного сиро
Суспензионный метод покрытия таблеток позволил автоматизировать процесс, уменьшить трудозатраты, повысить производительность труда в 3-5 раз.
Новая технология улучшила качество покрытых таблеток:
а) снизился их средний вес;
б) улучшен товарный вид;
в) повысилась стабильность покрытых таблеток – срок годности препаратов увеличился с 1 года до 4 лет;
г) исключен пищевой продукт – мука, приводившая к растрескиванию покрытия.
- Пленкообразующие вещества – это высокомолекулярные синтетические или природные вещества, а также их смеси, способные формировать покрытие на подложке вместе с другими компонентами при нанесении тонким слоем из раствора, дисперсий или расплава в результате физико-механических или химических превращений.
Высокомолекулярные соединения (полимеры) (от греч. πολυ – «много» и μερος – «часть») – это неорганические и органические, аморфные и кристаллические вещества, получаемые путем многократного повторения различных групп атомов, называемых «мономерами», соединенных в длинные макромолекулы химическими или координационными связями. Полимер – это высокомолекулярное соединение, вещество с большой молекулярной массой (от нескольких тысяч до нескольких миллионов). Если связь между макромолекулами осуществляется с помощью слабых сил Ван-Дер-Вальса, они называются термопласты, если с помощью химических связей – реактопласты. К линейным полимерам относится, например, целлюлоза, к разветвленным, например, амилопектин, есть полимеры со сложными пространственными трехмерными структурами.
- Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы.
СОВРЕМЕННЫЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТАБЛЕТОЧНОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А.
Резюме | Abstract | PDF (144 K) | стр. 30-33
<PКлючевые слова: granulation., binders, Poliplasdone, tablets, гранулирование, связующие вещества, Полиплаздон, таблетки
Производство таблеток, как правило, за редким исключением связано с использованием вспомогательных веществ независимо от способа получения таблеток (прямое прессование или таблетирование после предварительного гранулирования).
В зависимости от своего назначения все вспомогательные вещества можно разделить на несколько самостоятельных групп. Однако такое деление условно, ибо некоторые из этих веществ одновременно выполняют несколько функций, и соответственно, относятся к разным группам.
Вспомогательные вещества в таблетках по своему назначению делятся на наполнители (разбавители), связующие (склеивающие), разрыхляющие (дезинтегранты), антифрикционные (скользящие и смазывающие). Кроме того, применяются вещества, входящие в состав покрытия таблеток, в частности вещества из группы красителей.
В настоящее время химической промышленностью
выпускается достаточно широкий
ассортимент вспомогательных
1. Наполнители (разбавители)
Наполнители применяются для обеспечения необходимой массы таблеток при малых дозировках лекарственных веществ. В случае прямого прессования смеси они могут проявлять также связующие и улучшающие скольжение свойства (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски [1].
Микрокристаллическая
- МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования;
- МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;
- МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ;
- МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости.
2. Связующие (склеивающие) вещества
Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.
Для достижения необходимой силы сцепления
при небольших давлениях к
лекарственным субстанциям
Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма - производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма - производитель - BASF, Германия). Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов [2].
Повидоны / Поливидоны / Плаздоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы "К" - величины, характеризующей вязкость раствора:

- Методы покупательского поведения
- Методы полевых исследований в маркетинге
- Методы политиологии
- Методы политической науки
- Методы политологии
- Методы политологии
- Методы политологии
- Методы познания философии права
- Методы поиска идеи инновации
- Методы поиска инновационных идей
- Методы поиска партнера на рынке
- Методы поиска потенциальных поставщиков
- Методы поиска решений проблем: морфологический анализ
- Методы поиска учебной информации в сети Интернет