Методы синтеза

 

1.Введение.

 

Бензотриазолы занимают особое положение в химии гетероциклических  соединений. В последние годы интерес  к  химии бензоазолов и, в частности, нитробензотриазолов был повышенным. Их уникальные свойства и специфическая биологическая активность привлекла много внимания к исследованию химиками по всему миру. Нитропроизводные бензотриазолов нашли широкое применение в различных отраслях медицины, техники и химии как ионные жидкости, синтоны для наносоединений, и промежуточные продукты для органического синтеза. Данный класс веществ нашел применение в области высокоэнергетических гетероциклических соединений.

 

2.Методы синтеза.

 

Синтез 1,2,3- бензотриазолов был достигнут различными способами, в том числе диазотированием  о-диаминоаренов, реакцией арилазидов с непредельными соединениями и гетероциклизацией О-амино-N-нитрозоариламинов или арилазобензолов, содержащих амино-, нитро-, азидо- группы в орто-положении. Синтез твердофазных N-замещенных 1Н-бензотриазолов из орто-гало- и орто-нитроарилтриазонов была описана Зиммерманом и Брейзом.

Состав и структура  полученных диарилтриазенов были подтверждены физико-химическими методами. Спектры  ЯМР 1H-диарилтриазенов показывают удвоение сигналов как для триазенов, так  и метильной группы протонов, что  указывает на существование дифенилтриазенов, содержащих электроно-акцепторный заместитель и электронно-донорный заместитель в двух таутомерных формах. Спектры диарилтриазенов которые совмещают в себе сильный электроно-акцепторный заместитель и слабый электроно-акцепторный заместитель, показывают расширение сигнала для протонов триазен-группы на 12.7-13.0 частей на миллион. Расширение этого сигнала, а также сигналы ароматических протонов также указывают на существование этих соединений в двух таутомерных формах.

Мы хотели бы отметить, что аналогичные результаты для диарилтриазенов с электроно-акцепторными заместителями были описаны  в работах Čimbora - Zovko и соавторов.

Полученные 3-арил-1-( 3-нитрофенил ) триазены подвергают циклизации в  присутствии карбоната калия  в диметилсульфоксиде в течение нескольких часов с получением 1-арилбензотриазолов с умеренным выходом.

 

 

 

Структура полученного  бензотриазола была подтверждена физико-химическими  методами.

Формирование этих триазолов, по-видимому, происходит в результате депротонирования диарилтриазенов и последующего нуклеофильного замещения атома водорода, активированного нитрогруппой в пара-положении.

Нуклеофильное замещение  водорода в этой новой внутримолекулярной циклизации протекает с участием атмосферного кислорода. Независимый эксперимент показал, что быстрое образование пузырьков воздуха через реакционную смесь сокращает время реакции, в то время как скорость циклизации снижается на коэффициент, равный 15, в атмосфере аргона.

Таким образом, мы обнаружили, что внутримолекулярная циклизация диарилтриазенов, влекущих внутримолекулярное замещение атома водорода, протекает не только для арилантрахинолинилтриазена , но и для полученных соединений бензола.

Также существует другой метод получения триазольного кольца. Он основан на взаимодействии 1,2 – диаминобензола с нитритом натрия в кислой среде. 

 

 

3.Химические свойства.

 

3.1 Таутомерия нитробензотриазолов .

 

Прототропные преобразования почти всех бензазолов в растворах  проходили так быстро по временной  шкале ЯМР, что изменение температуры раствора не вызывало изменений в спектрах . Во всех случаях усреднены по времени сигналы в спектрах.

Слухи о существовании  таутомерных форм бензотриазол в  растворе и в газовой фазе сохранялись  в течение длительного периода  времени (схема 1). 

 

 

Схема 1.  Таутомерическое превращение  бензотриазола

 

Было обнаружено, что  бензотриазол в газовой фазе является стабильным в качестве

2Н-таутомера , в то  время как он существует в  виде 1Н-таутомеров  в растворе  и в твердом состоянии. В  соответствии с ионно-циклотронным резонансом, 2Н-таутомер  термодинамически более подходящий в газовой фазе, чем 1Н-таутомер на 4 ккал / моль , тогда как расчетная величина ( неэмпирические , MP2/6- 31G  ) составляет 2,5 ккал / моль. Практически, положение таутомерного равновесия в растворе не зависит от величины рКа

используемого растворителя ( ацетон, метанол , хлороформ , ДМСО) .

Сдвиг таутомерного равновесия 2Н-таутомер в 1Н-таутомер обусловлен двумя факторами, а именно ароматическим бензольным кольцом и взаимным отталкиванием неподеленных электронных пар соседних атомов азота пиридина из таутомера.  Ароматичность 1H-бензотриазола выше, чем у его хиноидной подобной 2Н- таутомера . В случае 1Н-формы , высокий дестабилизирующий эффект обусловлен взаимным отталкиванием не поделенных электронных пар атомов азота в положениях 2 и 3 ( энергия отталкивания составляет 6,5 ккал / моль ). Для хиноидно-подобных таутомеров , этот тип взаимодействия невозможен.

В растворе, равновесие сдвигается в сторону таутомерного 1Н, который можно объяснить сольватацией более полярного 1Н-форме (μ = 4,3 D) по сравнению с 2Н- таутомером (μ = 0,38 D).

Анализ ИК-спектров матриц бензотриазола в атмосфере аргона и азота (12-14 K ) указывает, что соотношение  таутомеров [ 1H ] : [ 2H ] составляет ~ 1,6 : 1. ( в газовой фазе , 315 K). Эти результаты хорошо коррелируют с данными на полосе формы ν(NH) в газовой фазы спектров бензотриазола (1,4:1). Фотолиз бензотриазолом сделал возможным выявить формирование диазосоединений (схема 2) :

 

 

Схема 2. Образование диазосоединений путем фотолиза бензотриазолов

 

Отношение интенсивности ν(NH) группы ( 3486 см^-1) из таутомера 1H и пары полос ( 3460 и 3452 см^-1) таутомера 2H после 2 мин фотолиза становится равным 1,2 : 1. Это указывает на фотопревращение таутомера 1H.

Назначение полос ИК было проведено на основе первопринципных расчетов с использованием B3LYP/6-31G набора.

Превращение бензотриазола N-оксида 1-гидроксибензотриазола одинаково равновесное, исследуются фотоэлектронной спектроскопией, она доказала наличие единственного 1-гидроксибензотриазола в газовой фазе (Схема 3).

 

 

Схема 3. Таутомерическое  превращение бензотриазола N-оксида.

 

По данным 15N спектроскопии ЯМР  N-гидрокси таутомер содержится в обоих равновесных смесях, N-оксид 1-гидроксибензотриазола и N-оксид 1-гидроксибензимидазол, причем значительно выше чем у формы N-оксида и пропорциональна значению рКа, благодаря использованному растворителю. Последний находится в хорошем соответствии с данными электронной спектроскопии.

Квантово-химические исследования нитрования бензазола показывают, что более стабильный таутомер 1Н-бензимидазола является нитрированные в положении 6 и катионов 1,3-H-бензимидазола и 1-метил-3Н-бензимидазола, которые нитрованны в положениях 5 и 6, соответствует эксперименту. Эти результаты показывают важность протонированных катионов бензимидазола на нитровании.

 

Результаты и обсуждение.

 

В работе изучили электронные структуры 4-(7)-нитро- и 5-(6)-нитробензотриазол , 4-нитро- 1-метил-, 5-нитро-1-метил- ,6-нитро-1-метил-и 7-нитро-1-метилбензотриазол , 4-нитро-2-метил- и 5-нитро-2-метилбензотриазол , и их модельные соединений бензотриазол и 1-метил- и 2- метилбензотриазол с помощью многоядерных одно и двумерного 1H , 13C и 15N ЯМР спектроскопии (Схема 4):

 

Схема 4. Химические структуры нитробензотриазолов и их метильных производных.

 

1Н, 13С и 15 N ЯМР химические сдвиги (м.д.) и сопряженных констант J (1Н-1H) и J (13С-1Н) (Гц) бензотриазолов из 1, 2 и 3 представлены в таблицах 1, 2 и 3.

Следует отметить, что в отличие от метилированных аналогов, таких как 2 и 3 , нитробензотриазол 1 существует в таутомерном равновесии. Введение нитрогруппы в кольцо бензотриазола приводит к значительным изменениям химических сдвигов.

  13C и 15N Спектры ЯМР 4(7) - и 5(6) – нитробензотриазолов показывают расширение сигнала, вызванное прототропным обменом. Прототропный обмен в 5(6) - нитробензотриазоле не позволяет обнаружить в N1 и N3 сигналов в спектре ЯМР 15 N (табл. 3) . В 15N ЯМР спектры 1-метилзамещенных бензотриазолов (NO Таутомерия ) можно было идентифицировать все три 15N сигнала присутствия скелета бензотриазола.

Таким образом, были проведены квантово-химические расчеты (B3LYP/6-311G+), чтобы определить 15N химические сдвиги таутомеров нитробензотриазола и, а также их N-метилзамещенных нитробензотриазолов (табл. 4) . Следует отметить, что результаты расчетов B3LYP/6-311G+ коррелируют удовлетворительно с экспериментальными данными .

При переходе от бензоидной к хиноидно-подобной структуре 2-метилзамещенных ,  15N сигналы изменяются значительно : N1 незащищены, тогда как N2 защищены приблизительно 100 частей на миллион, и N3 защищена около 20 частей на миллион (Табл. 3). Положение нитрогруппы в гетероциклическом фрагменте фенилена не влияет сильно на эти 15N сдвиги (менее 10 частей на миллион) .

В 15N химических сдвигах  значения N1 , N2 атомов в N-незамещенных бензотриазолах и их 1- метилированные аналоги  практически совпадают (табл. 3) . Это обеспечивает хорошую основу для того,что нитробензотриазолы существуют в виде равновесной смеси.

Более того, расчетные  значения 15N химических сдвигов нитробензотриазолов практически совпадают с расчетными, а также с некоторыми экспериментальными (N2 , N3, NO₂ ) значениями 1-метилированного нитробензотриазола (табл. 3 и 4).

Таким образом, экспериментальные и расчетные постоянные значения экранирования показывают, что N-незамещенные бензотриазолы проходят прототропный обмен 1 в 3 , но не 1 в 2  положение нитрогруппы в фрагменте фенилен кольца бензимидазола существенно не влияют на таутомерное равновесие и имеют определенное влияние только на скрининг константы магнитных активных ядер гетероцикла. Так , 15N ЯМР-спектроскопия наряду с квантово-химическими расчетами является удобным подходом в экспертизе таутомерных процессов .

Кроме того, широкий NH-сигнал (16 м.д.) в 1H-ЯМР спектра 4(7)- нитробензотриазола претерпевает 4 частей на миллион низкий сдвиг частоты (12 м.д.) , когда температура повышается до +80 ◦ C. (табл. 1) . Это может указывать на присутствие N-O...Н-N водородной связи и существование 7-нитро таутомера (схема 5).

 

 

Схема 5. Возможные структуры 4(7)-нитробензотриазола и N-окси-7-нитробензотриазола.

 

 

Реализация аналогичной структуры N-окси-7-нитробензотриазола сообщалась в литературе.

Таутомерия и изомерия бензотриазолов (и азолов) показала, что структурный анализ таких соединений является трудной задачей. Структурные исследования на 15N спектроскопии ЯМР оказались удобным и уникальным методом в рассмотрении проблемы таутомерии в азолах. Кроме того, экранирование 15N ядер при переходе от бензоидной к хиноидной-подобным структурам, может служить тестом для определения структуры азотсодержащих гетероциклов. Однако при изучении электронная структура ароматических гетероатомных соединений ЯМР спектроскопей следует иметь в виду, что даже незначительные изменения в таутомерных константах равновесия, молекулярные конформации, температура или растворители могут заметно изменить экранирование ядер, и это не всегда в соответствии с электронным перераспределением. Так, 15N ЯМР-спектроскопия является одним из самых мощных инструментов для идентификации структур и таутомерных форм азотсодержащих гетероциклов.

 

3.2 Возможные  реакции.

 

1. Присоединение фенольного кольца ( также пронитрованного ( пример : тринитрофторбензол ) ).

 

 

 

2. Взаимодействие с серно-азотной кислотной смесью.

 

Взаимодействие с избытком САКС приводит к тому что в бензольном кольце бензотриазола образуется две  нитрогруппы.

 

 

 

3. Основной путь получения тиопептида из нитробензотриазола, через alfa-амино тиокислоту.

 

В ходе исследований по синтезу  тиопептида, мы продемонстрировали, что  аlfa-амино тиокислота, производная из нитробензотриазола, является эффективным средствам для тиоацилирования на конкретных участках включения тиоамид связей в растущую пептидную структуру.

 

 

4. Использование нитробензотриазолов в синтезе высокоэнергетических соединений.

 

Интересны конденсированные производные триазола, преимущественно  бензотриазолы. Например, 1-пикрил-5,7-динитро-2Н-бензотриазол (BTX) был впервые синтезирован Кобурном и соавторами  реакцией бензотриазола с пикрилхлоридом в ДМФА, с последующим нитрованием смесью кислот. Жиларди и сотрудники предложили другой метод синтеза BTX, заключающийся в обработке 2-амино-4,6-динитродифениламина раствором азотистой кислоты, которая приводит к внутримолекулярной циклизации соли диазония с получением соединения; нитрование последнего смесью кислот дает BTX. Нитрование более слабыми нитрующими

агентами может быть использовано для получения моно- и дизамещенного бензольного  ядра. BTX был предложен для использования в термостойких детонаторах, хотя его высокая чувствительность к воздействию является явным недостатком.

 

Получен по схеме Hiskey.

 

 

Путем внутримолекулярной циклизации в кислой среде N,N-дипикрилгидразина синтезирован бензотриазол-1-оксид.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Вывод.

 

В данной работе мы познакомились  с такими соединениями, как нитробензотриазолы. Данные соединения используются в медицине, в тонкой химии, как ионные жидкости, в производстве наносоединений ( являются синтонами ). Также имеется ряд высокоэнергетических соединений полученных из бензотриазолов. ( BTX, бензотриазол-1-оксид ).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. Литература

 

1. Synthesis and properties of nitro-1,2,3-triazoles (review) / L. I.

Vereschagin, F. A. Pokatilov, and V. N. Kizhnyaev // Chem. Heterocycl.

Compds. – 2008. – Vol. 44, N 1. – P.

2. Nitro derivatives of phenyl-1,2,3-triazole / P. Neuman // J. Heterocycl.

Chem. – 1971. – Vol. 8, N 1. - P. 51-56.

3. О. Livi, G. Biagi, M. Ferretti, A. Lucacchini, L. Berili // Eur. J.

Med. Chem. – 1983. – Vol. 18. – P. 171; РЖХим, 15Zh266 (1985).

4. Some 1-aryl 1,2,3-triazoles / E. Kadem, H. Mansour // J. Chem.

Soc. - 1968. – P. 1329-1331.

5. 2-Alkyl-1,2,3-Triazole 1-Oxides: Preparation and Use in the Synthesis

of 2-Alkyltriazoles / M. Begtrap, H. Nytobt // Acta Chem. Scand. B

– 1986. – Vol. 40. - P. 262-269.

6. T. Eages, M. Khan, B. Lynch, Org. Prep. Proced. – 1970. – Vol. 2.

– P. 117; Chem. Abstr., 73, 109746 (1970).

7. Syntheses of N-(2,4-Dinitrophenyl)nitroazoles / B. Lynch, M. A.

Khan // J. Heterocycl. Chem. – 1970. – Vol. 7, N 6. – P. 1237-1239.

8. ¹H, ¹³C and ¹⁵N NMR spectroscopy and tautomerism of nitrobenzotriazoles/ Lyudmila I. Larina, Viktor Milata// Magnetic Resonance in Chemistry,Volume 47, Issue 2, pages 142–148

9. Thiopeptide Synthesis. α-Amino Thionoacid Derivatives of Nitrobenzotriazole as Thioacylating Agents/ M. Ashraf Shalaby , Christopher W. Grote and Henry Rapoport// J. Org. Chem., 1996, 61 (25), pp 9045–9048

10. B. D. Palmer, J. B. Smaill, M. Boyd, D. H. Boschelli, A. M. Doherty, J. M. Hamby, S. S. Khatana, J. B. Kramer, A. J. Kraker, R. L. Panek, G. H. Lu, T. K. Dahring, R. T. Winters, H. D. H. Showalter, and W. A. Denny, J. Med. Chem., 41, 5457 (1998).

11. N. Mishra, P. Arora, B. Kumar, L. C. Mishra, A. Bhattacharya, S. K. Awasthi, and V. K. Bhasin, Eur. J. Med. Chem., 43, 1530 (2008).

12. H. Wamhoff, in: A. R. Katritzky and C. W. Rees (editors), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, Pergamon Press, Oxford (1984), p. 722.

13. V. Zimmermann and S. Bräse, J. Comb. Chem., 9, 11 (2007).

14. L. M. Gornostaev and N. A. Bulgakova, Zh. Org. Khim., 37, 1416 (2001).

15. T. Čimbora-Zovko, A. Brozovic, I. Piantanida, G. Fritz, A. Virag, B. Alić, V. Majce, M. Kočevar, M. Polanc, and M. Osmak, Eur. J. Med. Chem., 46, 2971 (2011).

16. Weygand-Hilgetag, Experimental Methods in Organic Chemistry [Russian translation], Khimiya, Moscow (1968), p. 320.