Минералкортикостероиды

Государственное образовательное учреждение высшего  профессионального образования

Санкт-Петербургская  химико-фармацевтическая академия

 

 

 

 

Кафедра органической химии

 

 

 

 

 

 

Реферат

на  тему

«Минералкортикостероиды»

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила студентка

305 группы

Титова А. В.

 

Проверил 

Зайцев  В. В.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург

2012 год.

Содержание

Введение

1.Химическое  строение

2.Биосинтез

3.Биологическая  роль

4. Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции коры надпочечников

5.Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Минералкортикостероиды  одни из самых важнейших гормонов человеческого организма. К настоящему времени из коркового вещества надпочечников человека, свиньи и быка выделено около 50 различных соединений, которым дано общее название «кортикоиды», или «кортикостероиды». Общее число всех стероидов, которые синтезируются в надпочечниках многих животных, приближается к 100, однако биологической активностью наделены не все кортикостероиды.

В зависимости  от характера биологического эффекта гормоны коркового вещества надпочечников условно делят на глюкокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот) и минералокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды) . К первым относятся кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым – дезоксикортико-стерон и альдостерон.

В основе их структуры, так же как и в основе строения холестерина, эргостерина, желчных кислот, витаминов группы D, половых гормонов и ряда других веществ, лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена.

строение гормон кортикостероид биосинтез

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Химическое  строение

Структура большей части кортикостероидов была впервые расшифрована исследовательскими группами Кендалла и Рейхштейна (1935-1938). Впоследствии Тэйт с сотрудниками (1952) описали структуру альдостерона. Для гормонов коркового вещества надпочечников, наделенных биологической активностью, общим в строении оказалось наличие 21 углеродного атома; вследствие этого все они являются производными прегнана. Кроме того, для всех биоактивных гормонов коркового вещества надпочечников характерны следующие структурные признаки: наличие двойной связи между 4-м и 5-м углеродными атомами, кетонной группы (С=О) у 3-го углеродного атома, боковая цепь (—СО—СН2—ОН) у 17-го углеродного атома.

У человека и  большинства животных наиболее распространены 5 гормонов коркового вещества надпочечников.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Биосинтез

Установлено, что предшественником кортикостероидов является холестерин(ол) и процесс стероидогенеза, как  и нормальное гистологическое строение и масса надпочечников, регулируется АКТГ (адренокортикотропный гормон) гипофиза. В свою очередь синтез АКТГ в гипофизе, а значит, и кортикостероидов в корковом веществе надпочечников регулируется гипоталамусом, который в ответ на стрессовые ситуации секретирует кортиколиберин. Имеются неоспоримые доказательства быстрого (кратковременного) и медленного (хронического) действия АКТГ на надпочечники, причем в остром случае ткань железы отвечает кратковременным увеличением синтеза кортикостероидов, в то время как при хроническом воздействии АКТГ отмечается его трофический эффект, который сводится к стимулированию всех обменных процессов, обеспечивающих рост и размножение клеток железы, а также продолжительное увеличение секреции стероидных гормонов. Следует отметить, что действие АКТГ также опосредовано через специфический рецептор и систему аденилатциклаза–цАМФ–протеинкиназа.

Получены экспериментальные доказательства индуцирующего действия кортикостероидов на синтез специфических мРНК и соответственно синтез белка. Предполагают, что механизмы  такого действия стероидов включают проникновение гормона вследствие легкой растворимости в жирах через липидный бислой клеточной мембраны, образование стероидрецепторного комплекса в цитоплазме клетки, последующее преобразование этого комплекса в цитоплазме, быстрый транспорт в ядро и связывание его с хроматином. Считают, что в этом процессе участвуют как кислые белки хроматина, так и непосредственно ДНК. В настоящее время разработана концепция о существовании в организме определенной последовательности механизма кортикостероидной регуляции обмена веществ:

ГОРМОН –> ГЕН –> БЕЛОК (ФЕРМЕНТ).

 

 

 

 

 

 

 

3. Биологическая роль

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным  образом обмен натрия, калия, хлора  и воды; они способствуют удержанию  ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена, в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома вместо метильной группы, как у всех остальных кортикостероидов. Альдос-терон – наиболее активный минералокортикоид среди других кортикосте-роидов; в частности, он в 50–100 раз активнее дезоксикортикостерона по влиянию на минеральный обмен.

Известно, что период полураспада  кортикостероидов составляет всего 70–90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет разрыва  двойных связей (и присоединения  атомов водорода), или окислению, которое  сопровождается отщеплением боковой цепи у 17-го углеродного атома, причем в обоих случаях снижается биологическая активность гормонов.

 

Образовавшиеся  продукты окисления гормонов коркового  вещества надпочечников называют 17-кетостероидами; они выводятся с мочой в  качестве конечных продуктов обмена, а у мужчин являются также конечными продуктами обмена мужских половых гормонов.

Минералокортикоиды  оказывают действие на центральную  нервную систему, проницаемость  мембран. Вопреки ранее принятому  взгляду на кортикоиды как на катаболич. стероиды, они проявляют избират. анаболич. действие, в частности гепатотропное, лиенотропное.

 

Биологически  активными минералокортикоидами в  порядке убывания активности являются алъдостерон, дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон  и 18-оксидезоксикортикостерон. Основная функция минералокортикоидов - поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляемая посредством, в первую очередь, увеличения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению АД. Кроме этого, минералокортикоиды увеличивают реабсорбцию хлора и бикарбонатов, а также увеличивают экскрецию ионов калия (приводящее к гипокалиемии) и ионов водорода.

Секретируемый надпочечниками альдостерон с кровотоком достигает почек, где проникает в эпителиальные клетки дистальных отделов канальцев и связывается со специфическим цитоплазматическим рецептором. Альдостеронрецепторный комплекс затем перемещается в ядро и связывается с рецепторами, вызывая стимуляцию мРНК и синтез соответствующего белка (фермента), который и осуществляет повышенное выделение калия и задержку натрия (обмен ионов натрия на калий в дистальных отделах канальцев).

Метаболизм. Альдостерон  практически не связывается с  белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови (время полужизни) не превышает 15 мин. Альдостерон в печени трансформируется в тетрагидроальдостерон-3-глюкоронид и в этом виде экскретируется почками.

 

 

 

 

 

Секреция альдостерона в организме контролируется следующими факторами: 1) активностью ренин-ангиотензинной системы; 2) концентрацией ионов натрия и калия в сыворотке крови; 3) уровнем АКТГ; 4) простагландинами и кинин-калликреиновой системой.

 

 

Таблица 1 - Факторы, регулирующие секрецию ренина и альдостерона

Стимулирующие

Ингибирующие

переход  из горизонтального положения  в вертикальное снижение внутрисосудистого  давления и объема вследствие  дегидратации, кровотечения, приема  диуретиков, гипоальбуминемии стрессовые  ситуации, повышение активности  симпатической нервной системы прием р-дреностимуляторов (изопреналин, адреналин) ограничение приема натрия стимуляция секреции простагландинов, глюкагона, брадикинина сердечная недостаточность и цирроз печени снижение кровотока в почечной артерии

вазопрессин Адреностимуляторы S-адреноблокаторы (индерал, обзидан) увеличение потребления натрия с пищей

 

Ренин-ангиотензинная система  представлена набором компонентов, взаимодействующих в строгой  последовательности. Ангиотензиноген, образующийся в печени под влиянием ренина, местом секреции которого является юкстагломерулярный аппарат кортикальных нефронов, конвертируется в ангиотензин I. Последний в легких под влиянием «конвертирующих ферментов» (киназы II) превращается в ангиотензин II (биологически активный октапептид), который стимулирует секрецию альдостерона и вызывает сужение артериол. Таким образом, увеличение секреции ренина является необходимым условием для усиления секреции альдостерона.

Считается, что скорость образования ренина зависит от: снижения давления в юкстагломерулярном аппарате почки (барорецепторная гипотеза); состояния симпатической нервной системы (адренергическая гипотеза); снижения концентрации натрия в области плотного пятна-«macula densa» (гипотеза темного пятна). Факторы, регулирующие секрецию ренина, представлены в таблице.

Ионы калия стимулируют  секрецию альдостерона непосредственно  в клубочковой зоне коры надпочечника. Имеются многочисленные данные о  контроле секреции альдостерона АКТГ. Об этом свидетельствует и тот  факт, что суточный ритм секреции альдостерона (максимум высвобождения его в утренние часы) совпадает с ритмом секреции АКТГ.

 

Уровень альдостерона в плазме изменяется при трансфузии простагландинов; кроме того, ингибитор синтеза  простагландинов индометацин прерывает  влияние натрия и увеличения внутрисосудистого объема на секрецию альдостерона. Не исключено, что действие осуществляется совместно с кининовой системой на уровне образования ренина или непосредственно альдостерона.

Секреция альдостерона в  сутки у практически здоровых лиц при свободной диете и нормальном содержании в ней хлорида натрия (поваренной соли) составляет от 100 до 500 нмоль/сут (30-150 мкг/сут) при концентрации его в сыворотке крови от 15 до 400 нмоль/л (5-15 нг/100 мл).

Рецептор альдостерона (ген MCR, 264350, 4q31.1) - внутриклеточный полипептид с молекулярной массой 107 кД, связывает  альдостерон (также кортизол, но не кортизон) и активирует транскрипцию генов. Дефекты рецептора ведут  к развитию псевдогипоальдостеронизма (задержка калия, потеря натрия, артериальная гипертензия при нормальной или даже повышенной секреции альдостерона).

Синтез минералокортикоидов  в клетках клубочковой зоны коры надпочечников также начинается с превращения холестерола в  прегненолон, а затем в прогестерон. Прогестерон гидроксилируется вначале по С21 с образованием 11-дезоксикортикостерона. Следующее гидроксилирование происходит по С11, что приводит к образованию кортикостерона, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

 В клетках  клубочковой зоны 17-α-гидроксилаза  отсутствует, но есть митохондриальная 18-гидроксилаза, при участии которой  кортикостерон гидроксилируется, а  затем дегидрируется с образованием  альдегидной группы у С18.

 Главным  стимулом для синтеза альдостерона служит ангиотензин II (см. ниже подраздел V).

Транспорт кортикостеровдов. Кортизол в плазме крови находится  в комплексе с α-глобулином транскортином  и в небольшом количестве в  свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Т1/2 кортизола  составляет 1,5-2 ч. Несвязанный, или свободный  кортизол, составляет около 8% от общего количества гормона в плазме и  является биологически активной фракцией.

 Альдостерон  не имеет специфического транспортного  белка, но образует слабые связи с альбумином.

Катаболизм  гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают  реакции гидроксилирования, окисления  и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостеровдов (кроме  кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С17 гидрокси- или кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостеровдов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/суг). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счёт кор-тикостероидов (7-12 мг/сут). Определение 17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.

 

 

 

 

 

 

 Биологические  функции кортикостероидов отличаются  широким спектром влияний на процессы метаболизма и подробно рассматриваются в соответствующих разделах.

 Важнейший  фактор в механизме действия  кортикостеровдов - взаимодействие  их со специфическими рецепторами,  расположенными в цитозоле клетки  или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортико-стероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

 

Кортизол стимулирует  образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, трипто-фанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфо-енолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина (см. ниже подраздел V). У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

 

 Избыточное  количество кортизола стимулирует  липолиз в конечностях и липогенез  в других частях тела (лицо  и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды  усиливают липолитическое действие  катехоламинов и гормона роста.

 

 Влияние  глюкокортикоидов на обмен белков  и нуклеиновых кислот проявляется  двояко: в печени кортизол в  основном оказывает анаболический  эффект (стимулирует синтез белков  и нуклеиновых кислот).

 В мышцах, лимфоидной и жировой ткани,  коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой  концентрации глюкокортикоиды подавляют  иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют  воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов (см. раздел 8).

 

 Глюкокортикоиды  участвуют в физиологическом  ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют кате-холамины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

 

Минералокортикоиды  стимулируют реабсорбцию Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют секреции К+, NH4+ в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. В организме человека альдостерон - наиболее активный минералокортикоид.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции коры надпочечников

 Заболевания  коры надпочечников могут проявиться  симптомами как гипо-, так и  гиперпродукции гормонов.

 Большинство  клинических проявлений надпочечниковой  недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

 Острая надпочечниковая  недостаточность представляет большую  угрозу для жизни, так как  сопровождается декомпенсацией  всех видов обмена и процессов  адаптации. Она проявляется сосудистым  коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания.

Такое состояние  возникает вследствие нарушения  обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na+ и Сl- с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К+ в сыворотке  крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

 Острая недостаточность  функции коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами по поводу неэндокринных заболеваний, например инфекционно-аллергических заболеваний.

 

 В результате длительного приёма глюкокортикоидов подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развивается атрофия клеток коры надпочечников. Резкая отмена гормональных препаратов может сопровождаться острой надпочечниковой недостаточностью (так называемый синдром "отмены").

 

Первичная недостаточность  надпочечников (болезнь Аддисона) развивается  в результате поражения коры надпочечников  туберкулёзным или аутоиммунным процессом. Основные клинические проявления выражаются в снижении массы тела, общей слабости, снижении аппетита, тошноте, рвоте, снижении АД и типичной для первичной надпочечниковой недостаточности гиперпигментацйи кожи ("бронзовая болезнь") . Причина гиперпигментации - повышение продукции ПОМК - предшественника АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона.

Вторичная недостаточность  надпочечников может развиться  при дефиците АКТГ, что, в свою очередь, может быть следствием опухоли или  инфекционного поражения гипофиза. При вторичной недостаточности  надпочечников, в отличие от болезни Аддисона, отсутствует гиперпигментация.

 

 

 

 

 

При врождённой гиперплазии надпочечников нарушается синтез кортизола. В 95% случаев при  этой патологии обнаруживается дефект 21-гидроксилазы (реже 11-гидроксилазы). Снижение продукции кортизола сопровождается увеличением секреции АКТГ, накоплением промежуточных продуктов синтеза кортикостероидов, в частности, предшественников андрогенов.

 Избыток  андрогенов ведёт к усилению  роста тела, раннему половому  созреванию у мальчиков и развитию  мужских половых признаков у девочек (адреногенитальный синдром).

 При частичной  недостаточности 21-гидроксилазы  у женщин может нарушаться  менструальный цикл.

Гиперпродукция  глюкокортикоидов (гиперкортицизм) может  быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества,  или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира ("лунообразное лицо", выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

 Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

 Для болезни  Иценко-Кушинга характерно снижение  концентрации кортизола после  применения дексаметазона более  чем на 50%. Отсутствие реакции  на введение дексаметазона может  указывать на наличие опухоли  надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Литература

1.Скрябин  Г. К., Головлева Л. А., Использование  микроорганизмов в органическом  синтезе, М., 1976;

2. Физер Л.. Физер М., Стероиды, пер.  с англ., М., 1964;

3. Хефтман Э.. Биохимия стероидов,  пер. с англ., М., 1972.