Наследственность заболеваний наркологического профиля

Наследственность  заболеваний наркологического профиля  
 

Реферат по дисциплине: Психогенетика. 

Кузнецова Дарья 

Москва 2008 г. 

План реферата: 

Введение

Соотношение генетических и средовых детерминант в развитии заболеваний наркологического профиля;

Семейный анамнез  как источник информации о предрасположенности  к заболеваниям наркологического профиля.

Объект и методы исследования;

Результаты и их обсуждение; 

Выводы 

Литература

Введение 

Риск развития психических  и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ (F10–F19 согласно МКБ/ICD-10), или, иначе говоря, заболеваний наркологического профиля представлен двумя компонентами: 1) «риском начать» наркотизацию (алкоголизацию) и 2) «риском стать» наркоманом (алкоголиком). «Риск начать» определяется, в основном, социально-психологическими факторами, а «риск стать» — главным образом, факторами биологическими, наследственными . Отягощённая наследственность усложняет лечение заболеваний наркологического профиля, ухудшает прогноз . Поэтому изучение соотношения генетических и средовых детерминант в развитии наркозаболеваний является актуальной задачей.

Соотношение генетических и средовых детерминант в развитии заболеваний наркологического профиля. 

Прежде чем перейти  к описанию собственно генетических исследований, необходимо отметить одну важную особенность наркологических  заболеваний. Речь идёт о возрасте их манифестации. Дело в том, что больных  наркологического профиля с возрастом  менее 13–14 лет практически нет. Для  большинства больных период приобщения к алкоголю, наркотикам и другим веществам, вызывающим зависимость, начинается в возрасте 15–17 лет. Ещё позже  заболевшие попадают в поле зрения врачей, ставятся на диспансерный учёт . Таким образом, лица младше 17 лет  должны быть выведены за рамки исследования, поскольку они ещё просто «не  дожили» до возраста проявления соответствующих  генетических предрасположенностей в  фенотипе, и их учёт может существенно  исказить вид подлежащих анализу  закономерностей.Наиболее доступным методом обследования является опрос. Невзирая на простоту, данный метод позволяет получить весьма важную информацию о наследственности больного. Часто сам пациент плохо ориентируется в своей родословной, поэтому недостающую генеалогическую информацию получали у матерей больных.Методом опроса матерей пациентов выясняли наличие у больных опиоманиями родственников первой и второй степени родства. Все формы наркологических заболеваний у них рассматривались как один фенотип. Для сопоставимости с официальными статистическими данными учитывали только тех родственников, которые стационарно лечились по поводу алкоголизма или наркомании в государственных медучреждениях и были живы на момент обследования.Генетический анализ включал тестирование менделевской модели наследования и компонентное разложение общей фенотипической дисперсии. При тестировании моногенной модели вычислялись сегрегационные частоты, их ошибки и достоверность различий с теоретически ожидаемыми сегрегационными частотами . Для компонентного анализа наследования вычислялись коэффициенты корреляции и их ошибки в парах родители–дети (rop) и сибсы (rsb) по D.S.Falconer , а затем производилось разложение общей фенотипической дисперсии на генетическую и средовую составляющие согласно формулам: 

Ga = 2rop 

Gd = 4 (rsb – rop) 

Gt = Ga + Gd 

E = 1 – Gt, 

где: 

rsb — коэффициент корреляции между сибсами; 

rop — коэффициент корреляции между родителями и детьми; 

Ga — аддитивная составляющая генетической компоненты; 

Gd — доминантная составляющая генетической компоненты; 

Gt — общая генетическая компонента; 

E — средовая компонента. 

Изучение родословных 500 больных опиоманией выявило семейное накопление случаев алкоголизма. Так, из 3287 родственников больных опиоманиями 421 человек или 12,3% страдали алкоголизмом, в то время как в популяции  частота алкоголизма 1,8% [5]. Среди 445 отцов больных опиоманиями страдали алкоголизмом 168 человек, или 37,7%, а среди 472 матерей — только 17 человек, или 3,6%. Среди 251 сибса опиоманов доля алкоголиков ниже, чем у родителей  — 2,4% (6 человек), и поражены только братья. В целом среди 1168 родственников  опиоманов первой степени родства  алкоголики составляли 16,3% (191 человек), причём среди мужчин — 32,5%, а среди  женщин — 2,7%. Высока доля алкоголиков  и среди родственников второй степени родства — 10,4%. Таким образом, налицо семейное накопление случаев  алкоголизма в родословных пробандов-опиоманов.Отмечено также семейное накопление наркоманий. Если в популяции наркоманы составляют 0,14% , то среди родственников пробандов их доля в 10 раз выше — 1,46% (48 человек). При этом наркоманы отмечены, в основном, в поколении пробанда (46 человек) и, как правило, поражены братья.Таким образом, среди 917 человек родителей пробандов, 187 человек имели патологический фенотип (185 случая алкоголизма и 2 наркоманий), а среди 251 сибса пробанда патологический фенотип имели 52 человека (46 случаев наркоманий и 6 алкоголизма). Аналогичным образом совокупная популяционная частота заболеваний наркологического профиля (Qp=0,0195) была рассчитана как сумма популяционных частот алкоголизма (Qpa=0,0181) и наркоманий (Qpd=0,00141) среди населения Украины старше 17 лет.Для сегрегационного анализа семьи, из которых происходили пробанды, в соответствии с фенотипом родителей распределялись на три группы: 1) родители не страдают наркологическими заболеваниями; 2) один из родителей поражён алкоголизмом (наркоманией) и 3) оба родителя поражены алкоголизмом (наркоманией). В обследованной нами выборке у 322 больных опиоманией оба родителя были здоровы (не алкоголики и не наркоманы), в 169 случаях один из родителей (обычно отец) страдал алкоголизмом или наркоманией (2 случая). У 9 пробандов оба родителя были алкоголиками. Для первых двух типов семей были вычислены сегрегационные частоты, исходя из моногенно-рецессивной модели наследования. Сравнение полученных сегрегационных частот (0,115 и 0,317 для первого и второго типа семей) с теоретически ожидаемыми для предполагаемого типа наследования (0,25 и 0,50 соответственно) дало основание с высоким уровнем достоверности отвергнуть эту модель (табл. 1). 

Таблица 1 Анализ моногенной модели наследованияФенотипы родителей Количество семей(N) Количество детей Сегр. част. Набл. (SF) Ошиб. сегр. Част. (SSF) Сегр. част. теор.(SFt) Крит. дост. разл.(t) p

Всего детей (T) Из них наркобольных (A)

Оба здоровы 322 444 336 0,115 0,029 0,250 4,687 <0,001

Один поражён 169 289 207 0,317 0,043 0,500 4,317 <0,001 
 

Несостоятельность моногенной модели наследования стала основанием анализа заболеваемости в рамках полигенной модели. Данная модель предполагает, что болезнь формируется под контролем генотипа и окружающей среды (так называемое мультифакториальное наследование), т.е. относится к группе заболеваний с наследственным предрасположением.Генетический анализ мультифакториальных признаков (компонентный анализ) проводили с использованием коэффициентов корреляции между родственниками, которые вычисляют по уравнениям альтернативной и квазинепрерывной моделей. Согласно альтернативной модели подверженность наркомании определяется геном с сильным эффектом (главным геном). Квазинепрерывная модель с пороговым эффектом предполагает, что подверженность наркомании определяется множеством генов, действующих аддитивно.Различие в этих двух моделях заключается в том, что согласно первой формирование наркоманийного фенотипа происходит при унаследовании некого альтернативного генетического фактора (гена, группы сцепленных генов), а во втором случае для развития наркомании необходимо достижение порогового значения «дозы» генов. Коэффициенты корреляции (табл. 2), вычисленные в парах родители–дети (rop) и сибсы (rsb), использовались для разложения общей фенотипической дисперсии на генетическую (Gt) и средовую (E) составляющие в рамках указанных моделей. 

Таблица 2 Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии

Показатель 

Модель наследования 

Альтернативная 

Квазинепрерывная 

rop ± Sop 

0,1881±0,0014 

0,5091±0,0696 

rsb ± Ssb 

0,1914±0,0027 

0,5132±0,1309 

Ga ± SGa 

0,3762±0,0014 

1,0181±0,0696 

Gd ± SGd 

0,0132±0,0041 

0,0165±0,2005 

Gt ± SGt 

0,3894±0,0055 

1,000* 

E ± SE 

0,6106±0,0055 

0,000* 
 

* — формально  доля генетической составляющей  больше 1, а средовой — меньше 0. 

Однако, такие значения не имеют биологического смысла и  потому в подобных случаях Gt и E приравниваются к 1 и 0 соответственно.Результаты компонентного анализа свидетельствуют о том, что доля генетического влияния в формировании наркомании как в рамках альтернативной, так и квазинепрерывной модели достаточно высока. Если допустить существование главного гена, обусловливающего подверженность заболеванию (альтернативная модель наследования), то внутрипопуляционные различия по признаку наркомании на 28,9% обусловлены генотипом, а на долю средовых факторов приходится 71,1% популяционного разнообразия. Согласно квазинепрерывной модели наследования, доли генетической и средовой компонент соответственно равны 84,3% и 15,7%.Таким образом, опиомания формируется под контролем генотипа и окружающей среды, т.е. относится к заболеваниям с наследственным предрасположением. Распределение случаев алкоголизма и наркоманий в различных поколениях родственников опиоманов может быть удовлетворительно описано в рамках альтернативной и квазинепрерывной моделей наследования. В альтернативной модели наследования 28,9% внутрипопуляционных различий по признаку наркопатологии обусловлены генотипом. В квазинепрерывной модели наследования 84,3% фенотипического разнообразия в популяции по признаку наркопатологии обусловлено генотипом.

Семейный анамнез  как источник информации о предрасположенности  к заболеваниям наркологического профиля. 

В литературе неоднократно обсуждался вопрос о наследственной основе заболеваний наркологического профиля (ЗНП). В настоящее время  ЗНП рассматриваются как результат  взаимодействия соответствующей генетической предрасположенности и факторов внешней среды (Л.А.Атраментова, 1991; S.M.Jurd, 1992; P.Coleman, 1993 и др.). При этом считается, что риск пробы наркотического вещества определяется, в основном, факторами среды, а риск развития болезненного пристрастия к нему обусловлен генетической предрасположенностью (Б.М.Гузиков, 1991).Отсюда следует, что лица с наследственной предрасположенностью к ЗНП образуют группу повышенного риска. Своевременное (т.е. до развития болезни) выделение такой «группы риска» позволило бы сосредоточить профилактические усилия по отношению к данному контингенту и существенно повысить их эффективность. Именно этим определяется потребность в методе раннего выявления лиц, предрасположенных к ЗНП.Однако в доступной литературе описания такого метода обнаружить не удалось. Вместе с тем, предпосылки для создания такого метода существуют. К ним, в частности, относятся особенности распространения некоторых заболеваний в семьях, из которых происходят пациенты c ЗНП.Так, например, известно, что число случаев наркозаболеваний у родственников больных алкоголизмом или наркоманией оказывается существенно выше, чем в популяции (J.Knop, 1994). Кроме того, известен целый ряд ненаркологических заболеваний, которые в поколениях устойчиво сопутствуют наркопатологии в поражённых ею семьях. К ним относятся: психопатии (В.С.Битенский и др.,1989; C.A.DeJong et al., 1993), депрессии и фобии (W.Maier et al.,1994; J.G.Hovens et al., 1994), а также шизофрения (E.Cohen, I.Henkin, 1995). Отсюда следует, что признак наличия у родственников пробанда определённых болезней может рассматриваться как маркер его предрасположенности к ЗНП.Весьма важно, что при таком подходе к проблеме информация, необходимая для решения вопроса о наличии предрасположенности, может быть получена путём простого сбора данных семейного анамнеза.Таким образом, цель настоящей работы — изучение возможностей оценки меры предрасположенности пробандов к ЗНП по данным их семейного анамнеза.

Объект и методы исследования. 

Информацию о составе  семей, из которых происходили больные  опиоманией, а также о наличии  родственников, страдающих каким-либо заболеванием, и о степени их родства  по отношению к пробанду, получали методом опроса матерей пациентов (сами пациенты-опиоманы, как правило, плохо информированы о состоянии  здоровья своих родственников) и  помещали в компьютерную базу данных. Для сопоставимости с официальной  статистикой (контрольные данные) учитывали  лишь тех родственников, которые  когда-либо лечились в государственных  медучреждениях и были живы на момент обследования. Алкоголизм, наркомании и иные ЗНП в основном манифестируют начиная с подросткового возраста, поэтому сравнительный анализ распространённости этих болезней проводили среди лиц старше 17 лет. Сравнение распространённости иных заболеваний у родственников больных опиоманией и в популяции выполняли без возрастных ограничений.Источником информации о распространённости различных групп заболеваний в популяции служил официальный «Отчёт Министерства здравоохранения Украины за 1997 г.» (рубрикация в отчёте основана на МКБ-9, поэтому в статье также использовалась МКБ-9).Пары частот различных классов заболеваний среди родственников опиоманов и в популяции тестировали в качестве признаков предрасположенности к ЗНП, для чего вычисляли их диагностические коэффициенты и меры информативности (Е.В.Гублер, 1978). Наиболее информативные признаки-маркеры использовались в дальнейшем для определения вероятности наличия у пробандов предрасположенности к ЗНП. Данную задачу решали методом последовательного статистического анализа (Е.В.Гублер, 1978).

Результаты и их обсуждение. 

Изучены родословные 500 больных опиоманией (пробандов). В  результате этого получена информация о 1168 родственниках I степени родства (родители и сибсы пробандов) и  о 2119 родственниках II степени родства (дедушки, бабушки, дяди и тёти пробандов).Как и ожидалось, сравнительный анализ распространённости различных классов заболеваний в украинской популяции и среди родственников больных опиоманией обнаружил у последних семейное накопление ЗНП, а также некоторых болезней, не имеющих непосредственного отношения к наркопатологии (табл. 1). 

Таблица 1 Распространённость (частота) некоторых классов заболеваний  среди жителей Украины, а также  среди родственников больных  опиоманией I и II степени родства

Наименование классов  заболеваний (шифр по МКБ-9) 

Всё население Украины (на 01.01.1998 г. 50.245.200 чел.) 

Родственники опиоманов I степени родства (1168 чел.) 

Родственники опиоманов II степени родства (2119 чел.) 

Абс. число 

% 

Абс. число 

% 

Абс. число 

% 

Новообразования (140–239) 

1414594 

2,8 

37 

3,2 

62 

2,9 

Эндокринные и обмена (240–279) 

1863117 

3,7 

40 

3,4 

75 

3,5 

Крови и кроветворных органов (280–289) 

593724 

1,2 

6 

0,5 ** 

32 

1,5 

Психические **** (290–302, 306–319) 

1527353 

3,0 

81 

6,9 * 

124 

5,8 * 

Нервной системы  и орг. чувств (320–389) 

6644241 

13,1 

338 

28,9 * 

480 

22,7 * 

Наркологические *****(303–305) 

754639 

1,9 

239 

20,5 * 

221 

10,4 * 

Нервно-психические **** (290–302, 306–389) 

8171594 

16,2 

419 

35,9 * 

604 

28,5 * 

Системы кровообращения (390–459) 

13504334 

26,7 

336 

28,8 

530 

25,0 

Органов дыхания (460–519) 

16755119 

33,1 

339 

29,0 ** 

660 

31,1 

Органов пищеварения (520–579) 

5907919 

11,7 

105 

9,0 ** 

194 

9,2 * 

Мочеполовой системы (580–629) 

3157642 

6,2 

154 

13,2 * 

197 

9,3 * 

Кожи и подкожной  клетчатки (680–709) 

2462886 

4,9 

85 

7,3 ** 

91 

4,3 

Костно-мышечной системы (710–739) 

3646448 

7,2 

66 

5,6 *** 

144 

6,8 

Врождённые аномалии (740–759) 

229663 

0,4 

6 

0,5 

8 

0,4 
 

Примечания: 

* — достоверность  различия с популяционной частотой  на уровне p < 0,001; 

** — достоверность  различия с популяционной частотой  на уровне p < 0,01; 

*** — достоверность  различия с популяционной частотой  на уровне p < 0,05; 

**** — без наркопатологии (исключая заболевания с шифрами 303–305); 

***** — относительно  взрослого населения Украины  (38,7 млн. чел.). 

Так, наркозаболевания среди родственников больных опиоманией встречаются в 9,51 раза чаще, чем в популяции; заболевания нервной системы и органов чувств — в 2,27 раза, психические расстройства, исключая наркопатологию — в 2,13 раза. Однако при опросе респондентов было установлено, что они не всегда в состоянии различать неврологическую и психиатрическую патологию у родственников. Так, например, к неврологическим заболеваниям респондентами нередко относились состояния, по описанию являющиеся неврозами или психопатиями («он был такой нервный, вспыльчивый»). Поэтому для повышения надёжности исследования была сформирована объединённая группа заболеваний — «нервно-психические расстройства», включающая заболевания нервной системы и органов чувств, а также психические расстройства, но исключая наркопатологию (шифры по МКБ-9: 290–302, 306–389). Заболевания из этой объединённой группы встречались у родственников больных опиоманией в 2,24 раза чаще, чем в популяции.Среди родственников пробандов также повышена по сравнению с популяционной частота заболеваний мочеполовой системы (в 2,02 раза), заболеваний кожи и подкожной жировой клетчатки (в 1,37 раза), врождённых аномалий (в 1,28 раза) и некоторых других заболеваний.Чтобы определить диагностическую ценность признака «болезненность родственников», в парах «популяция — родственники опиоманов I степени родства» и «популяция — родственники опиоманов II степени родства», для заболеваний, различия частот которых достоверны, были вычислены диагностические коэффициенты (ДК) и меры информативности J (xij) (табл. 2). 

Таблица 2 Диагностические  коэффициенты (ДК) и меры информативности J (xij) признака «болезненность родственников» (дифференцировано по классам заболеваний и степени родства)

Наименование классов  заболеваний (шифр по МКБ-9) 

Родственники I степени  родства (1168 чел.) 

Родственники II степени  родства (2119 чел.) 

ДK 

J (xij) 

ДK 

J (xij) 

Крови и кроветворных органов (280–289) 

–3,61 

0,012 

1,11 

0,002 

Наркологические (303–305) 

10,21 * 

0,944 * 

7,28 * 

0,309 * 

Нервно-психические (290–302, 306–389) 

3,46 * 

0,341 * 

2,46 * 

0,152 * 

Органов дыхания (460–519) 

–0,57 

0,012 

–0,26 

0,003 

Органов пищеварения (520–579) 

–1,13 

0,015 

–1,05 

0,013 

Мочеполовой системы (580–629) 

3,25 * 

0,113 * 

1,73 

0,026 

Кожи и подкожной  клетчатки (680–709) 

1,75 

0,021 

–0,54 

0,002 

Костно-мышечной системы (710–739) 

–1,05 

0,008 

–0,25 

0,001 
 

Примечание: 

* — мера информативности  признака на уровне J (xij) > 0,05. 

Формально все варианты болезненности родственников с  положительными ДК следовало рассматривать  как маркеры предрасположенности  к ЗНП, а варианты с отрицательными ДК — как маркеры устойчивости к данной патологии. Однако учитывать  признаки с малой величиной меры информативности (J (xij) <0,05) нецелесообразно, так как они незначительно влияют на общую сумму информативности, неоправданно удлиняют диагностическую процедуру и увеличивают число ошибок (Е.В.Гублер,1978).В силу этого ограничения из всего многообразия вариантов болезненности родственников опиоманов в качестве маркеров предрасположенности к ЗНП практически использовались только пять (помечены в табл. 2 знаком *). Это — наличие у родственников I–II степени родства ЗНП и нервно-психических расстройств, а также наличие у родственников I степени родства заболеваний мочеполовой системы.Для удобства маркеры предрасположенности к ЗНП были выделены в отдельную таблицу и расположены в ней в порядке убывания информативности (табл. 3). 

Таблица 3 Маркеры  предрасположенности к ЗНП по данным семейного анамнеза (в порядке  убывания информативности)

Маркеры предрасположенности  пробанда к заболеваниям наркологического профиля 

ДK 

J (xij) 

ЗНП у родственника I степени родства 

10,21 

0,9448 

Нервное и/или психическое  заболевание у родственника I степени  родства 

3,46 

0,3413 

ЗНП у родственника II степени родства 

7,28 

0,3088 

Нервное и/или психическое  заболевание у родственника II степени  родства 

2,46 

0,1520 

Заболевание мочеполовой  системы у родственника I степени  родства 

3,25 

0,1127 
 

После того, как был  установлен приведённый в табл. 3 ряд маркеров предрасположенности  к ЗНП, необходимо было определить их совокупную диагностическую ценность. Для этого следовало: 1) взять группу лиц, заведомо имеющих предрасположенность  к ЗНП; 2) провести тестирование составляющих её лиц с помощью установленного набора маркеров и 3) соотнести численность  выявленных таким образом лиц  с общей численностью группы.В качестве лиц, заведомо имеющих предрасположенность к ЗНП, было решено использовать больных опиоманией. В свете существующих представлений эти люди после пробы наркотика потому и стали наркоманами, что все они в той или иной мере были предрасположены к наркозаболеваниям.Тестирование больных опиоманией на наличие предрасположенности к ЗНП осуществляли методом поиска у них установленных маркеров и вычислением суммы соответствующих им ДК. Степень достоверности заключения о наличии наркопредрасположенности определялась по таблице «Величины пороговых сумм диагностических коэффициентов при разном допустимом проценте ошибок, вычисленные по формуле А.Вальда для последовательного статистического анализа» (Е.В.Гублер, 1978). В соответствии с результатами такого сравнения больных распределяли по группам с различной степенью достоверности заключения о наличии наркопредрасположенности (табл. 4). 

Таблица 4 Распределение  больных опийной наркоманией  по группам с различной степенью достоверности заключения о наличии  наркопредрасположенности

Группа 

p* 

ΣДК** 

Количество больных 

Процент от общего числа  больных 

I 

< 0,05 

< 13 

170 

34 

II 

0,011–0,05 

13–19,9 

245 

49 

III 

0,001–0,01 

20–30 

79 

15,8 

IV 

< 0,001 

> 30 

6 

1,2 

Всего 

  

  

500 

100 
 

Примечание: 

* — вероятность  ошибочного заключения о наличии  предрасположенности к наркозаболеваниям; 

** — сумма ДК  маркеров предрасположенности к  наркозаболеваниям. 

Установлено, что  в 34% случаев уровень семейной наркопредрасположенности таков, что на основании имеющихся маркеров достоверное заключение о её наличии или отсутствии дано быть не может (p<0,05). В остальных 66% случаев полученных пяти маркеров оказалось вполне достаточно для того, чтобы дать такое заключение с приемлемой, хотя и различной степенью достоверности (p<0,05).Необходимо также отметить, что уровень достоверности заключения о наличии наркопредрасположенности у пробандов коррелирует с прогредиентностью наркозаболевания в тех случаях, когда предрасположенность уже реализовалась в виде болезни. Так, например, средняя продолжительность ремиссий после лечения (при прочих равных условиях) у больных опиоманией в группе I с уровнем достоверности заключения о наличии наркопредрасположенности p0,01 — только 10,3±9,6 нед (различия в парах «группы I–II» (t=2,29) и «группы I–III» (t=2,37) достоверны, в обоих случаях p<0,05).Эти наблюдения позволяют предположить, что уровень достоверности заключения о наличии наркопредрасположенности является адекватным отражением уровня самой наркопредрасположенности, который в свою очередь определяет уровень прогредиентности заболевания в тех случаях, когда оно уже развилось.Достоверность выносимого заключения зависит от числа и значимости обнаруженных маркеров, а этих маркеров тем больше и они тем более значимы, чем массивнее определяющая их предрасположенность. При пробе наркотика носитель предрасположенности превращается в наркомана тем быстрее, чем более массивной была эта предрасположенность в преморбиде. Клинически этот процесс находит своё отражение в прогредиентности наркозаболевания: в темпе формирования основных стадий болезни, в продолжительности и качестве ремиссий, в частоте рецидивирования.Таким образом, предрасположенность к ЗНП следует рассматривать как градуальную характеристику с широким спектром значений. Вероятно, наследственную основу предрасположенности к ЗНП и указывающих на неё маркеров составляет комплекс генов, обладающих аддитивным эффектом.Безусловно, список возможных маркеров предрасположенности к ЗНП не исчерпывается приведёнными. По предварительным данным, такими маркерами могут быть некоторые конституциональные и психологические признаки. Несомненно также и то, что расширение круга используемых маркеров будет способствовать повышению степени достоверности формируемых на их основе заключений.