Наследственность

Содержание

 

1. Введение ___________________________________________________

2. Симптоматическое лечение

3. Патогенетическое лечением

    3.1. Коррекция обмена  на уровне субстрата

    3.2. Коррекция обмена  на уровне ферментов

    3.3 Коррекция обмена  на уровне продукта гена 

4. Заключение

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

 

      Наследственность всегда представляла собой одно из наиболее труднообъяснимых явлений в истории человечества.

       Ёще  в древности люди старались  разгадать явление наследственности, бессознательно применяя генетические  методы в разведении растений  и животных. В отношении человека  также имелись жизненные наблюдения, относящиеся к наследованию самых  разнообразных признаков: цвета  волос, глаз, формы уха, носа, губ,  роста, телосложения и прочих  признаков, наследование уродств,  наблюдаемых у предков и потомков  одной семьи. Такая наследственная  болезнь, как гемофилия, известна  с давних времён. Именно поэтому  в древних законах некоторых  народов запрещались браки с  родственниками больных эпилепсией  и гемофилией.

       Многие  ученые выдвигали свои гипотезы  о возникновении наследственных патологии. Однако их предположения не были основаны на строгих научных наблюдениях. В XX веке с развитием науки “генетики“ было выяснено и научно подтверждено, что такие патологии имеют наследственную природу. До этого такие заболевания считались болезнями с неустановленной этиологией. Изучением наследственных  болезней занимается наука, получившая название “медицинская генетика“.

          Генетика в основе своей –  наука о наследственности. Она   имеет  дело  с явлениями   наследственности,  которые  были  объяснены   Менделем   и   его ближайшими  последователями.  Очень  важной  проблемой   является   изучение законов,  по которым наследуются болезни  и различные дефекты  у   человека.  В некоторых случаях  элементарные знания  в  области   генетики  помогают  людям разобраться,  имеют ли  они  дело  с   наследуемыми  дефектами.  Знание  основ генетики даёт уверенность  людям, страдающим недугами,  не  передающимися  по наследству, что их дети не будут испытывать  аналогичных страданий.

Наследственные  болезни - заболевания, обусловленные изменениями (мутациями), преимущественно хромосомными или генными, соответственно чему условно выделяют хромосомные и собственно наследственные (генные) болезни. К последним относятся, например, гемофилия, дальтонизм, “молекулярные болезни”. В отличие от так называемых врожденных болезней, которые выявляются с рождения, наследственные болезни могут проявиться спустя много лет после рождения. Известно около 2 тыс. наследственных болезней и синдромов, многие являются причиной высокой детской смертности. В профилактике наследственных болезней важную роль играет медико-генетическое консультирование.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Симптоматическое  лечение.

   Комплекс лечебных мероприятий, направленных на устранение наиболее

тягостных проявлений опухолевого  процесса, либо на коррекцию осложнений, связанных

с противоопухолевым лечением называется симптоматическим лечением. Сложно

провести грань между  паллиативным и симптоматическим лечением в случае, к примеру,

нерадикального удаления опухоли с целью декомпрессии. Оно проводится параллельно

с радикальным и паллиативным лечением; при невозможности специального

противоопухолевого лечения; и как комплекс восстановительного лечения после удаления

опухоли.

  Необходимость симптоматического лечения возникает практически у всех

онкологических больных. При 1 стадии заболевания бывают столь  выраженные

депрессивные состояния, что это требует соответствующих  медикаментозных назначений.

У больных IV клинической  группы этот вид терапии становится основным.

Симптоматическое лечение  условно делится на два вида: специфическое  и

неспецифическое.

   Неспецифическое:

1. Хирургическое (при стенозировании полых органов ЖКТ или дыхательных и

мочевыводящих путей, при  сдавливании сосудов и нервов, при кровотечении и др.).

2. Медикаментозные (обезболивающие, противорвотные, противовоспалительное  и пр.).

   Специфическое:

1. Нерадикальное удаление  опухоли – «санирующая» операция.

2. Лучевое лечение (с обезболивающей целью, для ликвидации синдрома верхней полой

вены).

3. Цитостатическая терапия  (при метастазах в головной  мозг).

   При развитии некоторых неотложных состояний симптоматическое лечение как

самостоятельный и важный этап выступает на первый план:

1. До установления диагноза  злокачественного новообразования.  Например, при раке

легкого или лимфоме и развитии синдрома верхней полой вены проводимые экстренные

лечебные мероприятия  не должны влиять на потенциальные  возможности последующего

специфического лечения.

2. При проведении специального  лечения ликвидация угрожающих  жизни осложнений не

должна повлечь изменение  плана лечения.

3. В терминальной стадии  онкологического заболевания решение  о применении всего

объема современных лечебных воздействий должно быть основано не только на данных

тщательного диагностического обследования, но также на анализе  прогноза дальнейшего

течения заболевания.

    Синдромы и симптомы, требующие проведения симптоматического лечения:

 - кахексия; 

 - анорексия;

 - запор;

 - понос;

 - рвота;

 - гиперкальциемия;

 - боли;

 - симптомы компрессии;

 - нарушение функции органа;

 - механические нарушения абсорбции;

 - почечная и печеночная недостаточность и как следствие этого, различные нарушения

обмена;

 - экзогенная или эндогенная интоксикация;

 - психические нарушения.

Патогенетическое  лечение

   Лечение любых болезней по принципу вмешательства в патогенез всегда эффективнее, чем симптоматическое лечение. При наследственных болезнях патогенетические методы наиболее обоснованы, хотя они и не противопоставляются симптоматическому лечению. Известно, что по мере изучения патогенеза каждой болезни появляются различные возможности вмешательства в процесс развития болезни, в её течение или процесс выздоровления. Согласно этому принципу развивалась клиническая медицина на основе теоретических представлений о патологических процессах. Таким же путём идёт клиническая генетика в разработке методов лечения.

 

 

    Для патогенетического лечения наследственных болезней в последние годы применяются принципиально новые подходы, основанные на достижениях молекулярной и биохимической генетики. При описании генных болезней приводились примеры расшифрованных нарушенных звеньев обмена, всех биохимических механизмов, по которым развивается наследственно обусловленный патологический процесс, от аномального генного продукта до клинической картины болезни. Естественно, что на этой основе можно целенаправленно вмешиваться в патогенез болезни, а такое лечение фактически равнозначно этиотропному, потому что, хотя и не устраняется первопричина, т.е. мутантный ген, цепь патологического процесса прерывается и патологический фенотип (болезнь) не развивается, т.е. происходит нормокопирование.

    Патогенетическое лечение должно во многом расширяться по мере прогресса генетики развития. Пока её вклад в разработку методов лечения наследственной патологии незначителен, хотя прогресс в последние годы не вызывает сомнений. В настоящее время лечение основано на коррекции отдельных нарушенных звеньев, но более эффективно было бы вмешиваться в патологический процесс на уровне системных реакций.

   При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта. Знание этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Это особенно чётко можно проследить на примере наследственных болезней обмена веществ.

   В обобщенном (может быть, немного упрощенном) виде возможные подходы к лечению наследственных болезней обмена веществ представлены на схеме 9.1. Как видно, для различных болезней могут быть выбраны разные пути коррекции. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательства в разных звеньях и на различных этапах развития патологического процесса.

   В целом патогенетические подходы к лечению наследственных болезней систематизированно в зависимости от уровня биохимического дефекта можно представить следующим образом. Суть любых подходов к лечению схематично сводится к возмещению или выведению чего-то. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсичные продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют. 

 

Коррекция обмена на уровне субстрата

Такое вмешательство —  одна из наиболее частых форм лечения  наследственных болезней. Коррекции  можно достичь разными путями, примеры которых приведены ниже. Субстратом в данном случае (см. схему 9.1) называется тот компонент пищи, который подвергается метаболизму с помощью генетически детерминируемого фермента (например, фенилаланин, галактоза), а при наследственной болезни он является «предметом» патологической реакции. 

 

Ограничение определённых веществ в пище

    Ограничение определённых веществ в пище (диетическое ограничение) было первой успешной мерой в лечении наследственных болезней обмена, при которых отсутствуют соответствующие ферменты для нормального превращения субстратов в про. [уктах питания. Накопление некоторых токсичных соединений или продуктов их обмена приводит к постепенному развитию болезни. При фенилкетонурии назначают диету с низким содержанием фенилаланина. Тем самым, несмотря на отсутствие фенилаланингидроксилазы печени, прерывается патогенетическое звено в развитии болезни. Ребёнок, находившийся в течение нескольких лет на искусственной диете, уже не будет страдать тяжёлой формой болезни. Спустя несколько лет чувствительность нервной системы к фенилаланину и продуктам его превращения резко снижается и диетическое ограничение может быть уменьшено. Ограничение диеты не обязательно требует составления специального пищевого рациона. Например, новый метод диетического ограничения поступления фенилаланина при фенилке-тонурии основан на приёме внутрь желатиновых капсул, содержащих растительный фермент, который освобождает пищевые продукты от фенилаланина. При таком лечении концентрация фенилаланина в крови уменьшается на 25\%. Этот метод особенно целесообразно применять для более взрослых пациентов с фенилкетонурией и беременных, не нуждающихся в строгом соблюдении диеты.

    Диетическое ограничение уже применяется при лечении многих наследственных болезней обмена углеводов и аминокислот (галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы и лактозы, аргининемия, цитруллине-мия, цистинурия, гистидинемия, метилмалоновая ацидемия, тирозинемия, пропионовая ацидемия) и других болезней с известным первичным дефектом. В таких случаях применяются диеты, специфические при каждом заболевании.

    Ограничением определённых веществ в диете можно также лечить болезни, для которых ещё не расшифрован дефект первичного продукта гена. Эмпирически установлено, например, что при целиакии (см. главу 8) фактором, провоцирующим постоянные диспепсические явления, служит глютен. Для лечения этой болезни достаточно исключить продукты, содержащие клейковину.

     Необходимо подчеркнуть, что, хотя селективное ограничение определённых веществ в пище является наиболее широко используемым приёмом для повышения эффективности лечения ряда наследственных болезней обмена веществ, существует ещё много нерешенных вопросов. Например, несмотря на 35-летний опыт лечения фенилкетонурии, ещё не полностью определены оптимальная степень такого ограничения, продолжительность лечебного курса для детей, необходимость ограничения при менее тяжёлых формах ферментативной недостаточности, принципы индивидуализации диеты. Диетическое ограничение должно проводиться под строгим биохимическим контролем обмена веществ.  

 

Диетическое добавление

    Диетическое добавление применяется реже, чем ограничение, но это также эффективный метод патогенетического лечения. Данный метод вошёл в практику лечения двух болезней обмена.

     При синдроме Хартнапа в результате дефекта транспортной функции клеток слизистой оболочки кишечника возникает мальабсорбция триптофана. Биохимическим следствием этого являются отсутствие триптофана в крови, гипераминоацидоз, эндогенный дефицит никотиновой кислоты. У пациентов наблюдаются дерматологические, неврологические и психические проявления пеллагры. Симптомы болезни уменьшаются или даже исчезают при кормлении ребёнка продуктами с высоким содержанием белка (4 г/кг в день) и добавлением никотинамида или никотиновой кислоты (по 40—200 мг 4 раза вдень).

    Особенно убедительный аргумент в пользу лечения наследственных болезней с помощью диетического добавления даёт лечение гликогеноза III степени (амило-1,6-глюкозидазная недостаточность). Данное заболевание сопровождается гепатоспленомегалией, гипогликемией натощак, прогрессирующей миопатией, мышечной атрофией, кардиомиопатией, что обусловлено нарушением аланиноглюкозного цикла (низкая концентрация аланина), а это приводит к распаду аминокислот в мышцах при глюконеогенезе. У большинства больных детей наступает улучшение, если в диете белки обеспечивают 20—25\% энергетической ценности, а углеводы — не более 40—50\%.  

                    Коррекция обмена на уровне ферментов

     Многоступенчатое превращение субстрата в процессе обмена осуществляется с помощью соответствующего фермента. Большая группа наследственных болезней обусловлена мутациями в генах, детерминирующих синтез ферментов (энзимопатии). Вмешательство в развитие болезни (коррекция) на уровне фермента является примером патогенетического лечения первичных этапов, т.е. приближающегося к этиологическому лечению. Этот вид лечения применяется для коррекции наследственных болезней обмена веществ, при которых известен функционально аномальный фермент. Для такого лечения можно вводить кофактор или индуцировать (угнетать) синтез фермента с помощью лекарств, или возмещать недостаток фермента.

     Введение кофактора используется при многих наследственных болезнях. Как известно, некоторые врождённые аномалии обмена связаны с нарушением синтеза или транспортировки специфических кофакторов, что изменяет нормальную каталитическую активность фермента. В этих случаях добавление соответствующего кофактора повышает активность фермента и в значительной мере исправляет метаболический дефект. Показано, что при витаминза-висимых состояниях повышение остаточной активности мутантных фермент -ных комплексов обеспечивает не только биохимическое, но и клиническое улучшение состояния. Известны многочисленные примеры лечения наследственных болезней путём добавления кофакторов, классификация которых (далеко не исчерпывающая)

   При лечении наследственных болезней один и тот же кофактор может выполнять разные функции. Необходимо заметить, что, по-видимому, будет перспективным использование введения кофактора для внутриутробного лечения плода (как в случае В-зависимой метилмалоновой ацидемии).

   Модификация ферментативной активности

Модификация ферментативной активности — уже сложившийся  подход для лечения наследственных болезней обмена.

    Индукцию синтеза фермента можно использовать для повышения остаточной ферментативной активности путём введения лекарств. Например, фенобарбитал и родственные ему препараты стимулируют функцию эндоплазматического ретикулума и синтез специфических для него ферментов. В связи с этим фенобарбитал применяют для лечения синдромов Жильбера и Криглера—Найяра. При этом снижается уровень билирубина в плазме крови. Такой подход имеет определённое значение при тех болезнях, которые обусловлены недостаточной продукцией ферментов, вырабатываемых в эндоплазматическом ретикулуме.

   Индукция синтеза ферментов с помощью даназола (дериват этинилтесто-стерона) применена для лечения недостаточности а,-антитрипсина и ангио-невротического отёка. При недостаточности а,-антитрипсина применение даназола в течение 30 дней существенно повышает уровень этого белка в сыворотке. Таким образом, данный метод можно использовать для предупреждения лёгочных осложнений.

                     Коррекция обмена на уровне продукта гена

   Коррекция обмена на уровне продукта гена применяется уже давно, поскольку в случае многих заболеваний в их происхождении установлена патогенетически ключевая роль отсутствия некоторых веществ (например, инсулин, гормон роста, антигемофильный глобулин). Патогенез таких нарушений обусловлен аномальным ферментом, не обеспечивающим выработку продукта, или других биологически активным соединением. В этих случаях с целью коррекции обмена производят возмещение необходимого продукта (фермента, белка). Примером такого лечения служит введение тироксина при гипотиреоидизме, гормона роста при гипофизарной карликовости. Такая коррекция возможна не только для нарушений обмена, но и других наследственных болезней. Так, введение антигемофильного глобулина предупреждает кровоточивость при гемофилии.

Для лечения по принципу возмещения продукта надо знать тонкие механизмы патогенеза. Важность этого утверждения можно продемонстрировать на примере лечения сцепленной с Х-хромосомой гипофосфатемии. При этом заболевании первичный почечных дефект всасывания фосфата ведет к нарушению минерализации костей (рахит) и гипокальциемии. Прием внутрь фосфора и 1,25-дигидроксихолекальциферола улучшает минерализацию костей и увеличивает содержание кальция в крови, но не изменяет первичного дефекта, и потери фосфора продолжаются. В связи с этим имеется большая опасность возникновения гиперкальциемии, поэтому в процессе лечения необходимо контролировать содержание кальция в крови. В целом можно ожидать дальнейших положительных сдвигов в патогенетическом лечении путем возмещения дефицита продуктов генов (белков, гормонов). Предпосылками этого являются успехи физико-химической биологии, генной инженерии и биотехнологии: уже получают специфические белки и гормоны человека, необходимые для восполнения нарушенного звена обмена при лечении ряда наследственных болезней.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Итак, лечение наследственных болезней — необычайно трудная задача, не всегда эффективно решаемая. Несмотря на это, оно должно быть постоянным и настойчивым. Нестойкость, а часто  и недостаточная выраженность эффектов терапии не снимает вопроса об её постоянном проведении не только с  клинической точки зрения, но и  по деонтологическим соображениям.

Благодаря прогрессу медицинской  генетики и расширению представлений  о характере наследования всевозможных заболеваний и влияний факторов внешней среды на проявляемость  мутантных генов, стали намного  яснее пути лечения, а самое главное  профилактика наследственных заболеваний.

      Заглядывая  в  будущее,  можно  с   уверенностью  сказать  о   поистине фантастических  перспективах  преобразования  живых  организмов  на   основе знаний закономерности  наследственности.

      Развитие  генетики для изучения проблем  человека  связано  с  ее  общими научными успехами и  с тем, что эти успехи начинают  занимать большое место  в  идущей  научно-технической  революции.  Развитие   генетики   имеет  важное значение для познания явлений жизни, в том числе для медицины.

      Генетика  –  это  фундамент  медицины.  Задача  состоит  в  том,  чтобы   генетическая программа  каждого человека была бы  полноценной   и  высокоактивной  во  всех  клетках человека, поэтому важнейшей  задачей медицинской генетики  остается профилактика наследственных  заболеваний, своевременное предупреждение  появления на свет больных  детей.

      Важнейшей  является  и  проблема  генетической   информации людей. Генетическая  информация людей – это   самое  драгоценное  естественное  достояние  страны, которое нужно  беречь несравнимо  в большей  степени,   чем  нефть,  руды,  газ,  каменный   уголь   и   другие   ресурсы.

 

 

 

 

Литература

1. Бочков Н.П. Генетика человека (Наследственность и патология) – М., 1978
3. http://doktor-lib.com/book/577-klinicheskaya-genetika/87-korrekciya-obmena-na-urovne-fermentov.html