Неспецифические изменения в клетке

Неспецифические изменения в клетке.

 В зависимости от этиологического фактора пусковой механизм клеточной патологии может быть разнообразным. Начальные изменения в клетке возможны в ни-топлазматической мембране, отдельных органеллах, ядре или могут проявляться комплексно. При длительном действии раздражителя эти различия полностью сглаживаются и приобретают неспецифический характер. Следует отметить, что вначале, под влиянием патогенного раздражителя, в клетке развиваются компенсаторно-приспосо-бительные изменения, направленные на ее нивелирование и восстановление функции в новых условиях. Плазматическая мембрана может увеличивать свою поверхность путем образования ворсинок, изгибов, аркад. В результате изменяется ее проницаемость для питательных веществ. В цитоплазме повышается содержание митохондрий, гипертрофируется эндоплазматическая сеть. В ядре образуются выпячивания, увеличивается количество ядрышек и хроматина, а также возможно образование многоядерных клеток (двух-, трех-), расширение ядерных пор. В это время в ядре усиливается синтез белка и нуклеиновых кислот, а в цитоплазме - изменения функции орга-нелл под влиянием раздражителя. Однако любое повреждение клетки сопровождается снижением рН цитоплазмы до 6 и ниже, что ведет к возникновению внутриклеточного ацидоза. При дальнейшем действии патогенных факторов в клетке развиваются деструктивные процессы, затрагивающие цитоплазматическую мембрану, цитоплазму и ядро. Это связано в первую очередь с активацией гликогенолиза, гликолиза, липолиза, протеолиза и накоплением промежуточных продуктов обмена. В цитоплазматической мембране, как правило, снижается трансмембранный потенциал. Из-за уменьшения в клетке макроэргаческих соединений (например, АТФ) нарушается функция натрий-калиевого насоса. Так как, содержание калия в клетке в 30 раз выше, чем в плазме, он начинает выходить, а натрий, наоборот, поступать в цитозоль. Дальнейшие изменения в клетке зависят от состояния организма, который, как единое целое, отвечает на раздражитель путем выброса гормонов, медиаторов, продуктов возбуждения периферической нервной системы (адреналин, норадреналин, ацетилхолин). В условиях метаболического дискомфорта они оказывают существенное действие на клетку. Известно, что точка приложения гормонов, медиаторов и биологически активных веществ - мембрана клетки. Доказано, что при неблагоприятных условиях в мембране клетки может уменьшаться число рецепторов как предохранение от перераздражения (секвестрация рецепторов лат. зедиезгаге - отделять) или снижается их чувствительность (десенситизация), а в отдельных случаях они удаляются с поверхности полностью. В цитоплазме рецепторы попадают или в лизо-сому, где полностью распадаются в фагосомах под действием гидролитических ферментов, или в комплекс Гольджи, где происходит восстановление их чувствительности (ресинтезация). В дальнейшем рецепторы продолжают функционировать. Клеточная мембрана обладает и другой важной функцией - она способна адсорбировать вещества. Например, концентрация адреналина на поверхности клетки в 100000 раз больше, чем в окружающей среде. Это справедливо и по отношению к лекарствам, введенным в организм. Следует отметить, что лекарственные вещества могут взаимодействовать как со специфическими рецепторами на мембране клетки, так и в цитоплазме. Значительное число препаратов не изучено по своему фармакогенезу на уровне клетки, хотя известно, что они изменяют функциональное состояние мембраны и органелл, действуют как антиметаболиты или ингибиторы ферментов. Вот почему наиболее важно на сегодняшний день знать точные дозировки лекарственных веществ и их фармакоге-нез. Рецепторы могут концентрироваться на специфических участках поверхности клетки - окаймленных ямках, образуя скопления - кластеры. Окаймленные ямки являются компонентом мембраны и окружены со стороны цитоплазмы слоем щетинок, состоящих из белка кла-трина, и составляют лишь 2% от ее поверхности.

Посредником между рецепторами и цитозолем клеток является фермент аденилатциклаза, который располагается в цитоплазматической мембране. При его инактивации нарушается образование из АТФ циклического АМФ, а следовательно, и реакция последнего с протеинкинозой, что препятствует синтезу в клетке белка. Также нарушается и второй механизм регуляции метаболизма в клетке: кальциевые насосы, которые функционируют не без помощи адеиилат-циклазы. Очень важен не только уровень цАМФ и цГМФ, но и их соотношение. Общая схема действия веществ может быть представлена следующим образом (рис. 22):

мембранный рецептор

I + №+, Г, Са^

\

адел илатциклаза

.  I

+ АТФ

I

фосфодиэстерАМФ.ГМФ

цАМФ;цГМФ

 протеин киназы

- ! -...

+АТФ фосфорилирование белка

Рис. 22. Механизм клеточного ответа.

Как видно из приведенных данных, нарушение метаболизма ведет к изменению ответной реакции клетки, а последнее - к нарушению метаболизма, т.е. возникает порочный круг. В условиях метаболической напряженности в клетке происходит накопление недоокисленных продуктов, что ведет к снижению рН и ацидозу (пировиноградная, молочная, ацетоуксусная, (3-оксимасляная кислоты, ацетон), снижению окислительно-восстановительных процессов. Таким образом, создаются условия для появления активных веществ, получивших название свободных радикалов. Характерной особенностью их является наличие на внешней орбите одного электрона О (0е- 0°, ОН0, Н° и Н00°). В связи с тем, что в клеточной мембране кислород растворяется в 7-8 раз лучше, чем в цитозоле, начинается активное его соединение (других радикалов также) с молекулами фосфолипидов. В конечном итоге образуются перекиси ненасыщенных жирных кислот и мембран, либо они полностью разрушаются (нуклеиновые кислоты, белки, липиды также нарушаются при перекисном окислении липи-дов). Такие процессы могут наблюдаться и в здоровом организме, в ядре и цитоплазме клеток, где свободные радикалы образуются в процессе обмена веществ при ферментативных реакциях окисления субстратов, но там они быстро нейтрализуются в дыхательной цепи или в системе цитрохома Р-50, при взаимодействии кислорода с органическими соединениями. Для этого существует целый ряд приспособлений: антиоксиданты (токоферолы, каротины), ферменты (ката-лаза, пероксидаза, супероксидисмутаза) - нейтрализующие перекиси, система глутатиона. Такие патогенные факторы, как длительное ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, канцерогенные вещества, интоксикация, гипоксия, гипероксия, недостаток токо-ферола, способствуют образованию свободных радикалов. При перекисном окислении повреждаются не только цитоплазматические мембраны клетки, но и всех других органелл (митохондрии, эндоплазма-тическая сеть, комплекс Гольджи, лизосомы).

Рис. 23. Изменение липидных компонентов в миелине нервных волокон: а) под действием тетрахлорметана; 6} под действием токсина фасииол.

При типических патологических процессах происходит перераздражение и усиление функции клетки (гиперфункция) или, наоборот, угнетение (гипофункция), а в отдельных случаях - распад органелл или клетки полностью. В кровь выделяется при этом целый ряд биологически активных веществ (серотонин, брадикинин, гистамин, про-стагландины, лейкотприены, нейромедиаторы). Возможно не только дистантное, но и локальное их действие. Следует подчеркнуть, что ау-токоиды (гистамин, брадикинин), медленно реагирующие вещества анафилаксии, образуются при воспалительной реакции и оказывают влияние на ее течение (см. воспаление)

Структурно-функциональные изменения цитоплазмы.

 В условиях патологии в цитозоле прогрессируют количественные и качественные изменения органелл. Во многом они обусловлены этиологическими факторами.

Эндошгазматическая сеть (греч. епйо - внутри + р1а5та - сформирование) (ретикулум - лат. геПсиЫт - сеть). Эти мембранные структуры никогда не остаются интактными после патогенного воздействия. Дело в том, что именно они участвуют в детоксикации разнообразных веществ. Следовательно, не справившись с этой функцией, ретикулум подвергается деструкции. В начальной стадии патологии цистерны эндоплазматической сети значительно расширяются, занимают большой объем цитоплазмы. В последующие периоды происходит его фрагментация, рибосомы с гранулярной эндоплазматической сети распыляются по всей цитоплазме. В результате таких структурных изменений в цитозоле нарушается транспорт различных веществ, уменьшается или изменяется биосинтез гликогена, липидов и детоксикация (не только экзогенных токсинов, но и продуктов метаболизма, например билирубино). Установлено, что протоплазмати-ческая мембрана, окаймленные ямки и пузырьки, гладкие пузырьки, эндосомы, первичные и вторичные лизосомы, остаточные тельца, комплекс Гольджи и эндоплазматическая сеть представляют собой ва-куолярный аппарат - динамическую систему, компоненты которой постоянно взаимодействуют друг с другом и с плазматической мембраной путем слияния мембран.

Рибосомы (рибоза - моносахарид, греч. + зота~- тельце). При патологии клетки их количество уменьшается, вместо круглой формы они приобретают вид запятой. Это результат изменения рибонуклео-протеидов. Последствия для клетки от деструкции этих органелл весьма ощутимы. Во-первых, нарушается накопление аминокислот, а во-вторых, становится невозможным синтез новых белков, которые используются самой клеткой для роста, развития и регенерации. При патологии рибосомы теряют свою активность, меняют форму и теряют способность образовывать полирибосомы. Возможен их выход в межклеточное вещество. Имеются сведения о нарушении синтеза энзимов клетки при патологии или полном разрушении рибосом.

Комплекс Гольджи. У здоровых животных эти органеллы в клетке располагаются около ядра в виде вытянутых уплощенных цистерн. При патологии клетки комплекс Гольджи фрагментируется и приобретает вид окаймленных пузырьков, рассеянных по всей цитоплазме, возможно и полное их исчезновение. При этом в клетку из них выходят накопленные ферменты, гормоны, снижается или прекращается синтез полисахаридов, гликопротеидов. Отмечено, что комплекс Гольджи обнаруживает особенную активность при воспалении, а также в ряде других патологических состояний, связанных с деструкцией клетки. При этом возникает гипертрофия органелл с гиперфункцией маленьких пузырьков.

Лизосомы (1у$Г5 - греч. разложение, распад + зота - тело). Имеют округлую форму и окружены одноконтурной липопротеидной мембраной ((1 = 0,3 - 1,0 мкм). В лизосомах содержится до 70 различныхгидролитических ферментов. Они играют значительную роль в имму-нологических реакциях, пигментном обмене. Мембрана лизосом чувствительна к рН цитозоля, действию различных активных соединений. Ведущее значение лизосом как в норме, так и при патологии -это участие в защитном механизме, уничтожение чужеродных и дефектных молекул частиц, отмерших органелл клетки (аутофагия). Следует отметить, что уже при слабокислой реакции цитозоля лизо-сомы сливаются между собой или с вакуолями, которые содержат материал, захваченный путем эндоцитоза (епЛосуго$г$, эндо - внутри, сугов - клетка). Этот процесс (поступление из внешней среды внутрь клетки жидких и твердых материалов) распространен во всех клетках. При тотальном разрушении лизосом возникает аутолиз (цитолиз): (аи{о$ - сам, 1у$Г5 - разложение, распад, сугоз - клетка). Существует тесная связь между воспалением и лизосомами; между лизосомами и старением клетки. Аутолиз (цитолиз) - ферментативный гидролиз клетки, обеспечивающий удаление отмерших органелл и способствующий репарагивным процессам. В случае, когда возникает распад цитоплазмы на глыбки, такое явление называется плазморексисом (р1азта - нечто образованное, сформированное, гехгз - разрыв).

В настоящее время существует учение о клетке (сегрегация) - освобождение клетки от чужеродных ей веществ. Механизм этот можно представить следующим образом; вещества поступают в эндосому -превращаются во вторичную лизосому - расщепляются или остаются неметаболизированными - превращаются в остаточные тельца и выходят из клетки. В литературе отмечено, что тяжелые металлы, радиоактивные изотопы, неорганические ионы и соединения накапливаются в лизосомах и вызывают ряд тяжелых заболеваний. Так, теллур накапливается в лизосомах нейронов, глиадьных клеток, клеток почек и вызывает значительные функциональные расстройства в этих органах. Избыток меди нарушает функцию печени, мозга и других органов. Аккумуляция 5Ю вызывает силикоз (блокирование лизосом макрофагов, их разрушение и выделение факторов усиления процессов коллагенообразования). Аналогичное проявление установлено при асбестозе.

По ряду причин эндосомы могут не сливаться с лизосомами и в них концентрируются возбудители и токсины (вирусы гриппа, везикулярного стоматита, дифтерийного, столбнячного токсина, токсоплаз-мы, легионеллы, микобактерии туберкулеза, Загсосуз&ь тит), что усиливает их действие на клетку. Лизосомы способны сегрегироватъ органические соединения в фи-бробластах (морфин, антрицид, гентамицин, даунорубиин, десипра-мин, канамицин, стрептомицин, тилорон, хлорохин); в клетках почки (акридиновый оранжевый, нейтральный красный, канцерогены -3,4 -бензпирен; 1, 2, 5, 6 - дибензантрацен: 9, 10 - диметил; 1,2- бензант-рацен; 20 - метилхолантрен; цетилтриметил - аммоний бромид; лекарственные препараты - антрицид, индометацин, хинин); в гепато-цитах (афридол голубой, миокризин, амипрамин, хлорфентермин, аминокислоты, долихол).

В лизосомах может концентрироваться значительное количество веществ. Так, адриамицин в лизосомах фибробластов крысы в 3750 раз превышает концентрацию во внешней среде, аминогликозидные антибиотики гентамицин и канамицин соответственно в 100 и 250 раз.

В настоящее время установлено, что генетически обусловленное отсутствие одного из ферментов лизосом или его низкая активность приводят к нарушению обмена веществ, аккумуляции метаболита в лизосомах. Это явление получило название болезни накопления. У животных и человека их известно более 30. У крупного рогатого скота описан гликогеноз 2-го типа (в мышечных клетках гипертрофируются лизосомы, в них содержится гликоген), возникающий в результате недостаточности лизосомной гидролазы (а-гликозидазы). Лизосомные болезни накопления характеризуются широким спектром клинических симптомов и остротой течения.

Следует отметить, что лизосомы в клетках участвуют не только в сегрегационных процессах ксенобиотиков, но и детоксикации. Именно поэтому эти функции можно использовать для определения функционального состояния клетки.

Пероксисомы (микротельца) - округлые или овальные тельца, схожи с лизосомами. Однако последние содержат кислую фосфатазу. С другой стороны, пероксисомы имеют гомогенный или мелкогранулярный матрикс, а в центре ~ электронно-плотное образование, или нуклеотид. Пероксисом в клетках содержится значительно меньше лизосом. В них содержатся окислительно-восстановительные ферменты: оксидаза, пероксидаза, в матриксе - каталаза (до 40% всех белков), а в сердцевине - уратоксидаза. Установлено, что пероксисомы взаимосвязаны с агранулярной и гранулярной эндоплазматичес-кой сетями, рибосомами и митохондриями. В связи с этим функции этих органелл очень важны: они участвуют в обмене веществ и энергии (окисление углеводов и жирных кислот в процессах клеточной

Рис. 25. Современное представление о строении митохондрий.

детоксикации). Пероксидазы широко распространены во всех тканях и катализируют реакцию распада перекиси водорода до воды: Н2О2; ->АН2 -^2Н2 -»А. Каталаза выполняет аналогичную функцию, и она примерно в 10 раз активнее.

Патология этих органелл ведет к накоплению токсических продуктов в клетке и ее самоотравлению. Однако многие эти механизмы не ясны и до настоящего времени.

Митохондрии (от греч. тГШ - нить, сКогмЫоп - граница). Эти ор-ганеллы содержат целый ряд ферментов - дегидрогеноз, обеспечивающих реакции цикла трикарбоновых кислот, биосинтез АТФ и терминальное окисление. В обороте цикла Кребса образуется четыре пары атомов водорода, которые, проходя через три стадии клеточного дыхания, отдают свои электроны в цепь переноса электронов и превращаются в ионы Н+. Образовавшиеся электроны проходят через цитохро-мы и в конечном итоге передаются на кислород. Последний из водной среды поглощает ионы Н> и образует молекулу Н2О. Если же молекула кислорода присоединяет не четыре электрона, а два - образуется Н2О2 - перекись водорода, один - супероксидный радикал: О-2. В клетке имеется два фермента: супероксиддисмутоза и каталаза, которые превращают их в воду и молекулярный кислород (такую же функцию выполняют и пероксисомы).

Следует подчеркнуть, что величина, форма и количество митохондрий варьируют и зависят от специализации клетки, функционального состояния. Так, в гепатоците их количество может составлять1500-2500, тогда как в спермин - только одна. Имеются новые данные о том, что митохондрии даже в клетках здоровых животных могут быть в различном состоянии.

1. Ортодоксальное состояние, когда хорошо выражены наружная и внутренняя мембраны с кристами, гомогенный матрикс. Митохондрия равномерной толщины или округлая.

2. Конденсированное, сжатое, сокращенное состояние.

3. Набухшее состояние. В этом случае митохондрии  увеличиваются в размерах, теряют кристы, просветляется матрикс. Кроме изменения размеров и формы митохондрий возможно изменение их локализации (расположение вокруг ядра или по периферии цитоплазмы).

При различных внешних воздействиях эти органеллы быстро реагируют, изменяется их ультраструктурная организация. Однако эти изменения не носят специфического характера. Так, митохондрии набухают при гипоксии, различного рода интоксикациях (денитрофе-нол, цианиды и Эр.), неправильном обмене веществ (избыток АТФ), избытке или недостатке гормонов (тироксин, вазопрессин, инсулин, кортикостероиды}, вирусном гепатите, голодании.

В более тяжелых случаях митохондрии вакуолизируются, а затем подвергаются лизису и могут исчезать совсем. Возможно и накопление ими различных веществ; ферритина, кальция, липофусцина, гиа-лина. Если же несколько митохондрий сливаются - они образуют хондриосферу.

При деструкции органелл, повышении проницаемости мембран в кровь выделяются ферменты или изменяется содержание веществ, секретируёмых в плазму. Ферментемия (содержание ферментов в крови) имеет определенное значение для диагностики отдельных заболеваний. Хотя следует оговориться сразу, что органоспецифичньгх ферментов мало. Так, изофермент лактатдегидрогенаэы (ЛДГ5) специфичен для патологии печени. Щелочная фосфатаза не отражает органоспецифичной патологии, но если ее разделить на фракции, тогда станет ясно, где возникли изменения. Дело в том, что а^ и а2 фракции образуются в печени, аэ в остеобластах.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ

Виды радиационных повреждений ДНК и механизмы их репарации

Радиационные поражения ДНК и задержка прохождения клеточного цикла

Индукция и реализация программируемой смерти клетки (апоптоза)

При облучении клетки поражаются все ее структуры. Вероятность поражения тех или иных молекул определяется их размером: чем крупнее молекула, тем, естественно, больше вероятность ее повреждения. Именно поэтому в качестве основной мишени радиационного поражения клетки рассматривается ДНК.

Общая длина всех молекул ДНК в клетке человека составляет около 2 м. ДНК распределена по 46 хромосомам, в каждой хромосоме имеется только одна молекула ДНК (до ее репликации при подготовке клетки к делению), длина которой, в зависимости от размера хромосомы, варьирует от 1,7 до 8,5 мм. Гены, кодирующие тот или иной белок, находятся только в двух хромосомах, одна из которых унаследована от отца, а другая — от матери. Ген, наличие которого определяет мужской пол ребенка, представлен в клетке в единичной копии в /-хромосоме.

Для разных областей биологической науки важны разные особенности строения ДНК. Здесь укажем нате, которые существенны для понимания механизма действия ионизирующих излучений на клетку.

Основой молекулы ДНК являются две нити (также называемых цепями, или цепочками), построенные из повторяющихся участков (звеньев), образуемых дезоксирибозой (относящейся в химическом плане к сахарам) и фосфорной кислотой, которые, в свою очередь, соединены между собой эфирными связями (рис. 6.1). Эта часть ДНК называется ее сахаро-фосфатным скелетом (или остовом молекулы). К каждому кольцу дезоксирибозы присоединено одно из четырех оснований — пуриновых (аденин или гуа-нин) или пиримидиновых (тимин или цитозин). Основание вместе с дезоксирибозой образует нуклеозид.

Строительными элементами ДНК являются нуклеотиды — нуклеозиды, у которых дезоксирибоза соединена с остатком фосфорной кислоты (фосфорилированные нуклеозиды). Каждое из оснований имеет две или три водородные связи с одним из оснований противоположной нити ДНК (аденин — с тимином, гуанин — с цитозином). Одна из нитей определяет генетическую информацию клетки и с нее считывается информация по расположению аминокислот в белках, а вторая служит для точного воспроизведения этой нити в процессе удвоения ДНК при подготовке клетки к делению.

В клетке различные участки ДНК одной и той же молекулы находятся очень близко друг к другу из-за многократного сворачива-ния ДНК в структуры все большего и большего диаметра (рис. 6.2). Двойная спираль ДНК имеет диаметр 1,7 нм (эта величина часто для простоты принимается равной 2 нм), расстояние между витками спирали равно 3,4нм (см. рис. 6.2, а). Участки нити ДНК длиной около 200 пар нуклеотидов периодически сворачиваются вокруг структур, образованных белками основного характера — гис-тонами, формируя нуклесомы диаметром 11 нм (рис. 6.2, б). ДНК, связанную с белком, называют хроматином, а всю структуру — «бусинками (нуклеосомы) на нитке».

Нуклеосомная нить в свою очередь складывается в структуры диаметром 30 нм  образующие так называемые гигант

ские петли общей длиной 300 тыс. пар оснований. Эти петли строго фиксируются внутри ядра, прикрепляясь белковым «якорем» к ядерной мембране и фибриллярной сети ядерного матрикса. Каждая гигантская петля хроматина в нескольких точках прикрепляется к молекуле топоизомеразы И, создавая структуру, называемую розеткой, лепестки которой образуются нитью ДНК длиной 50 тыс. пар оснований.

Следующие уровни упаковки хроматина — петли шириной 300 нм, из которых формируются петли шириной 700 нм, располагающиеся поперек хроматиды (см. рис. 6.2, г). Хромосома в мета-фазе состоит из двух хроматид, одна из которых образована «родительской», а вторая — синтезированной в 5-периоде новой нитью ДНК (см, рис. 6.2, д). Хроматиды соединены между собой центромерой (Ц), образуя хромосому, В анафазе хроматиды отделяются друг от друга и расходятся к полюсам деления клетки. В этот момент бывшие хроматиды начинают называться хромосомами дочерних клеток.

Плотность упаковки отдельных участков ДНК постоянно меняется, что связано с синтезом на ней РНК в момент считывания информации для синтеза белков, а также с репликацией (удвоением) ДНК при подготовке клетки к делению. С позиций радиобиологии важен факт теснейшего пространственного расположения различных частей одной и той же молекулы ДНК в интерфазной клетке и в хромосоме (см. рис. 6.2, г) и, кроме того, близкое расположение молекул ДНК, принадлежащих разным хромосомам.

Радиационные повреждения ДНК

 В результате прямой  ионизации самой молекулы ДНК  и ее атаки радикалами ОН" происходит разрыв химических связей между атомами. Разрыв связей в сахаро-фосфатном скелете нарушает непрерывность нити ДНК. Если разорвана одна из нитей, говорят об однонитевом или одиночном разрыве. Совпадение разрывов противоположных нитей ДНК в одной точке приводит к появлению двойных (двунитевых) разрывов. Известно, что одиночные разрывы постоянно возникают в клетке и без всякой связи с облучением, просто вследствие тепловой нестабильности ДНК, а также в результате некоторых окислительных и ферментативных процессов. Более того, одиночные разрывы даже необходимы: при репликации ДНК молекула должна быть расплетена на участке синтеза, для чего одна нить должна иметь возможность вращаться относительно другой, чего невозможно достичь без ее разрыва. Предполагается, однако, что при облучении возникают не только одиночные разрывы, аналогичные возникающим спонтанно, но еще появляются «комплексные», при которых в скелете ДНК рядом находится  сразу  несколько  разорванных  связей;  такие  разрывы репарируютсяхуже, чем возникающие в нормальных условиях.

Двойные разрывы образуются как при случайном пространственном совпадении одиночных разрывов в противоположных нитях ДНК (вероятность которого возрастает с увеличением накопленной дозы редкоионизирующего излучения), так и вследствие одномоментного повреждения обеих нитей при выделении в данном микрообъеме клетки большого количества энергии. Даже при действии редкоионизирующих излучений выделение энергии по объему клетки происходит не абсолютно равномерно, а дискрет

ными порциями разной величины, так что в примерно равном объеме атомам может быть передано от нескольких электрон-вольт до нескольких сот электрон-вольт. При действии плот-ноионизирующих излучений общее число разорванных межатомных связей будет таким же, однако они будут менее равномерно распределены по длине молекулы ДНК. Общее число очагов поражения будет меньшим, зато «тяжесть» (концентрация разорванных межатомных связей на единицу микрообъема) каждого из них будет больше. Таким образом, при действии плотноионизирую-щих излучений число двойных разрывов на единицу дозы оказывается выше, чем при действии редкоионизирующих видов радиации. Так как одиночные разрывы репарируются гораздо лучше, чем двойные, тяжесть поражения клетки с увеличением доли двойных разрывов возрастает. Именно это и служит причиной более высокой относительной биологической эффективности (см. гл. 10) плотноионизирующих излучений Разрыв межатомных связей в сахаро-фосфатном скелете ведет к нарушению непрерывности молекулы ДНК, что препятствует считыванию с нее генетической информации (если разрыв приходится на транскрибируемый участок генома), а также нормальной репликации ДНК и последующему распределению генетического материала между клетками. Разрыв скелета может сопровождаться разрывом связей в той части молекулы дезоксирибозы, которая не участвует в построении скелета ДНК. Такое повреждение рассматривается одновременно и как разрыв, и как повреждение нуклеотида.

Если в молекуле дезоксирибозы разорвана одна из связей, не участвующих в построении скелета ДНК, то принято говорить о повреждении нуклеотида, а если в нуклеотвде повреждена одна из связей в пуриновом или пиримидиновом основании, то говорится о повреждении основания (а не нуклеотида, хотя основание является частью нуклеотида). Поврежденные основания и нуклеотиды подвергаются дальнейшим химическим изменениям. Примером является окисление гуанина до 8-оксогуанина. Атака ДНК высокоактивными радикалами воды приводит к модификации оснований, например, присоединение радикала ОН" к тимину превращает его в тимингликол.