Особенности течения беременности и родов у женщин с высоким и нормальным артериальным давлением

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы:

Одним из возможных путей сохранения здоровья матери и ребенка является своевременное выявление экстрагенитальных заболеваний у беременных, проведение профилактических и лечебных мероприятий. В структуре экстрагенитальной патологии у беременных женщин лидирующую позицию занимает артериальная гипертензия. Распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения во всем мире составляет 26,4% 

Клиническая значимость повышения артериального давления во время беременности объясняется высокой частотой патологических состояний – от 5 до 20%. Наиболее опасными являются преэклампсия (5,5%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (5-10%), внутриутробная гибель плода, связанная с плацентарной недостаточностью (24-46%). Материнская и перинатальная смертность вследствие осложнений, вызванных повышением артериального давления у беременных, составляет 18-35%.

В рамках рекомендаций седьмого объединенного национального комитета экспертов по лечению АГ (JNC7) было введено новое понятие -высокое нормальное артериальное давление, соответствующее систолическому артериальному давлению в пределах 130-139 мм рт.ст., диастолическому артериальному давлению – 85-89 мм рт.ст. В рекомендациях Европейского общества  кардиологов и Всероссийского научного общества кардиологов ВНАД рассматривается как переходное состояние от нормы к хронической артериальной гипертензии.

В настоящее время основным патогенетическим звеном многих кардиоваскулярных расстройств и осложнений во время беременности является дисфункция эндотелия.

Проявлениями эндотелиальной дисфункции считают: нарушение метаболизма оксида азота, усиленную адгезию и агрегацию тромбоцитов, внутрисосудистый тромбоз в фетоплацентарном комплексе, который становится интегральным этиопатогенетическим фактором в развитии осложнений беременности.

На сегодняшний день недостаточно данных о функции эндотелия во время беременности на фоне высокого нормального артериального давления. В связи с вышеизложенным, исследования в этом направлении являются актуальными.

Цель исследования:

Изучить клинические особенности течения беременности и родов,  перинатальные исходы у женщин с высоким нормальным артериальным давлением.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения беременности и родов у женщин с высоким нормальным артериальным давлением.
2. Оценить перинатальные исходы у беременных женщин с высоким нормальным артериальным давлением
3. Изучить изменения эндотелийзависимой вазодиллатации во время беременности у женщин с высоким нормальным артериальным давлением.
4. Изучить функциональное состояние эндотелия у беременных женщин на фоне высокого нормального артериального давления.

Новизна исследования:

Впервые изучены особенности течения беременности и родов у женщин с высоким нормальным артериальным давлением.  Выявлено, что беременность протекает с рядом осложнений, таких как ранний токсикоз, угроза прерывания беременности, декомпенсированная плацентарная недостаточность с задержкой роста плода и гестоз различной степени тяжести.

Впервые установлено, что дети у женщин с высоким нормальным артериальным давлением, рождаются с более низкой массой тела и задержкой внутриутробного развития.

Впервые проведена комплексная оценка функции сосудистого эндотелия у беременных женщин с высоким нормальным артериальным давлением. Получены новые данные о патогенетической связи между метаболизмом оксида азота и эндотелиальной дисфункцией. Показана динамика изменений уровня оксида азота и проявлений эндотелиальной дисфункции. В первом и во втором триместрах беременности отмечается повышение метаболитов оксида азота, а в третьем триместре выявлено снижение уровня оксида азота с одновременным повышением экскреции альбумина с мочой.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Новые данные о патогенезе дисфункции эндотелия могут служить основой для дальнейшего изучения молекулярных механизмов формирования осложнений беременности у женщин с высоким нормальным артериальным давлением. Полученные знания позволят разработать комплекс мероприятий направленных, на снижение материнской и младенческой заболеваемости и смертности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Течение беременности у женщин с высоким нормальным артериальным давлением характеризуется высокой частотой следующих осложнений: ранний токсикоз, угроза прерывания беременности, декомпенсированная плацентарная недостаточность с задержкой роста плода и гестоз различной степени тяжести.
2. Прогрессивное течение эндотелиальной дисфункции у женщин с высоким нормальным артериальным давлением характеризуется повышенной концентрацией метаболитов оксида азота (нитрит-анионов, нитрат-анионов и суммарного количества нитритов и нитратов) в первом и во втором триместрах беременности. В третьем триместре происходит снижение концентрации этих метаболитов и нарушение проницаемости эндотелия, проявляющееся  увеличенной экскрецией альбумина с мочой.

I основная группа (60 беременных женщин) - пациентки с показателями высокого нормального артериального давления (уровень систолического артериального давления 130-139 мм рт. ст. уровень диастолического артериального давления 85-89 мм рт. ст.).

II группа (50 беременных женщин) - пациентки с наличием хронической (эссенциальной) артериальной гипертензией (уровень артериального давления для систолического выше 139 мм рт. ст. и для диастолического выше 89 мм рт. ст.).

III группа (50 беременных женщин) - пациентки с нормальным значением артериального давления (уровень систолического артериального давления от 100 - 129 мм рт. ст. и диастолического артериального давления - от 60-84 мм рт. ст.).

Критерии исключения были общими для I, II и III групп: наличие симптоматической артериальной гипертензии; экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации; онкологические заболевания; многоплодная беременность; участие женщины в другом клиническом исследовании; отказ женщины от продолжения исследования.

У всех женщин изучали соматический, акушерский и гинекологический анамнез, проводили общее и специальное акушерское  обследование, а также лабораторные и инструментальные методы обследования.

Лабораторные методы:

Общеклиническое обследование:  общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ);  биохимический анализ крови (общий белок,  билирубин, глюкоза, креатинин, мочевина); гемостазиограмма (РФМК, фибриноген, АЧТВ); общий анализ мочи (цвет, прозрачность, pH, плотность, концентрация белка). Забор клинических и биохимических анализов крови проводили натощак с 8:00-9:00 из локтевой вены. Уровень микроальбуминурии определяли с помощью иммуноферментоного анализа.

Для оценки состояния эндотелия на биохимическом уровне было использовано определение конечных метаболитов: нитрит - и нитрат-анионов, а так же суммарное количество нитритов и нитратов оксида азота в сыворотке крови. Содержание нитрит-аниона определяли с помощью реактива Грисса в калориметрической реакции по Green L.C., David A.W.; нитрат-аниона - с помощью бруциннового реактива по калибровочной кривой.

Инструментальные методы:

Всем беременным женщинам проводили следующий комплекс инструментальных методов обследования: ультразвуковое исследование плода и фетоплацентарного комплекса, допплерометрия сосудов фетоплацентарного комплекса, кардиотокография, ультразвуковое исследование сердца, ультразвуковое исследование функциональной способности сосудистого эндотелия, электрокардиография и суточное мониторирование артериального давления.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) маточноплацентарного и фето- плацентарного комплексов проводили при помощи ультразвукового аппарата, снабженного импульсным допплером - «Aloka - SSD 1400» с использованием конвексного датчика 3,5 МГц и трансвагинального датчика 5 МГц (Демидов В. Н. Логвиненко А. В., 1983).

Состояние маточно-плодово-плацентарного кровообращения изучали с помощью цветового допплеровского картирования на аппарате Aloka - SSD 1400 (Pourcelot L., 1974; Gosling R., 1975; Stuart B., 1980).  На основание  изменения кровотока в фетоплацентарном комплексе была диагностирована декомпенсированная плацентарная недостаточность (Акушерство: национальное руководство, Айламазян Э.К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е., Савельева Г. М., 2007).

Кардиотокографичекое исследование (КТГ) проводились в  III триместре  беременности при помощи приборов FETALGARD 2000», «Sonicaid Team» Анализ результатов КТГ производили с помощью программного обеспечения с последующим расчетом интегрального показателя состояния плода - ПСП (Розенфельд Б.Е.,1999; Демидов В.Н.,2005).

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью портативного монитора - МДП-НС-02с с осциллометрическим методом исследования, с погрешностью измерения +3 мм рт. ст. (Рекомендации Рабочей группы национальной программы по изучению высокого артериального давления, США, 2010).

В ходе исследования определяли следующие показатели СМАД: среднеинтегральные значения АД (Ср/инт);  вариабельность АД (ИВар); индекс времени (ИВ); индекс площади гипертонии (ИПГ); суточный индекс (СИ); величина утреннего подъема АД (ВУП); скорость утреннего подъема АД (СУП).

Функциональную способность эндотелия на плечевой артерии к напряжению сдвига определяли с помощью ультразвукового метода диагностики по методике, предложенной Celermajer. D.S. (1992 г.). Для этого применяли ультразвуковой аппарат «Acuson Aspen» (США) с линейным датчиком (7,5 МГц).

Ультразвуковое исследование сердца проводили в М- , В-  и  Д-режимах на аппарате «Acuson Aspen» (США) с помощью секторных датчиков с частотой 3,5 МГц и 5 МГц (Шиллер Н., Осипов М.А., 1993).

Электрокардиографическое исследование проводили в покое, в 6 стандартных отведениях со скоростью 25 мм/сек (Орлов В.Н., 1984). Проводили анализ средних величин амплитудно-временных показателей ЭКГ: продолжительность зубца Р, комплекса QRS во II стандартном отведении, амплитуда зубцов. Были рассчитаны вольтажные критерии гипертрофии левого желудочка:  Признак Соколова-Лайона; Губнера-Унгерлейдера; Корнельский вольтажный признак; Корнельское произведение × ширина QRS).

Методы исследования новорожденных:

Состояние новорожденных оценивали при рождении по шкале Апгар  в конце 1 и в конце 5 минуты. Антропометрическое исследование включало: измерение веса, роста, измерение окружности головы и грудной клетки новорожденного. В раннем неонатальном периоде проводили оценку росто-весового коэффициента.

Результаты и обсуждение

Средний возраст всех обследуемых женщин составил 26±0,31 лет.  В результате анализа возрастного состава беременных женщин между группами не выявлено статистических значимых различий (I – 25,93±0,416; II- 27,62±0,522; III-26,14±0,619).

При выяснении соматического анамнеза в группах женщин с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) и у женщин с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД) чаще встречаются факторы риска гипертензивных расстройств таких как: отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, наличие психо-эмоциональных переживаний на работе, социальная неудовлетворенность в семейной жизни (p<0,05).

Анализ экстрагенитальных заболеваний беременных показал, что в группах с ВНАД и ХАГ чаше встречаются женщины с нарушением жирового обмена I степени, а в группе с ХАГ чаще были выявлены дегенеративные изменения сетчатки с изменением сосудов по гипертоническому типу.

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза показал, что количество самопроизвольных выкидышей в первом триместре  встречалось чаще в I и II группах, при этом распределение между группами следующее:  I – 11(16,7%); II- 6(12%); III-4(8%),p<0,05.

Анализируя количество неразвивающихся беременностей, в анамнезе обследуемых женщин выявлено, что замершие беременности были только в I и II группах (I – 7(11,7%); II- 7(14%)),p<0,05.

При анализе течения предыдущих беременностей выявлены следующие осложнения: угроза прерывания, гестоз различной степени тяжести и плацентарная недостаточность, подтвержденная рождением маловесных детей. Достоверно чаще эти осложнения встречались  у женщин с ВНАД и ХАГ,(p<0,05).

При анализе течения настоящей беременности было выявлено, что у женщин с высоким нормальным артериальным давлением (ВНАД) беременность протекала с осложнениями. Токсикоз встречался в большей степени у женщин  I- группы с ВНАД-  34 (56,7%), в II- группе с ХАГ в 16 (32%) и в III группе с нормальным значением артериального давления – 15 (30%), p<0,05.  Угроза прерывания беременности была достоверно чаще  в  I группе  у 38 (63,3%), во II и III группах в меньшей степени, у 15 (30,0%) и у 12 (24,0%) соответственно, p<0,05. Декомпенсированную плацентарную недостаточность достоверно чаще диагностировали у женщин с ВНАД и ХАГ по сравнению с женщинами без гипертензивных нарушений (I группа – 28 (46,7%); II группа- 22 (44,0%); III группа- 5 (10,0%)), p<0,05.

В структуре осложнений течения беременности  наиболее высок удельный вес гипертензивных осложнений, таких как гестационная артериальная гипертензия, утяжеление хронической артериальной гипертензии и гестоз. Достоверно чаще гестационная артериальная гипертензия встречалась в I группе у 11 беременных женщин (18,3%), по сравнению с III группой женщин, а в III группе у 3 женщин (6,0%) p<0,05. Гестоз различной степени тяжести был диагностирован во всех группах. Распределение между группами было следующее: I – 20(33,3%); II- 19(38%); III-4(8%).

Причины осложнений беременности чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены. В настоящее время известно, что в 80% осложнений беременности причиной является эндотелиальная дисфункция. Патогенетическим механизмом развития осложнений, при эндотелиальной дисфункции, является нарушение микроциркуляции, внутрисосудистый тромбоз, который является интегральным звеном в развитии осложнений беременности (Максимова О.Г., 2000; Ризванова Е.В. и соавт., 2004; Макаров О.В. и соавт., 2006; Макацария А.Д., Бицадзе В.О, 2006 Friedman S.A. et al., 1999; Lindheimer M.D. et al., 2000, Singh J, Ahmed A., 2011; McCarthy F.P., Drewlo S., English F.A., Kingdom J., 2011)

У женщин I, II и III групп роды произошли в срок от 37 до 42 недель. Анализ течения родов у женщин с высоким нормальным артериальным давлением показал, что в первом и во втором периодах родов отличительных особенностей от рожениц с ХАГ и нормальным артериальным давлением не было. Однако имеется тенденция к увеличению числа осложнений в последовом и раннем послеродовом периодах таких как: полное плотное прикрепление последа и раннее послеродовое кровотечение. Кесарево сечение было выполнено 36 женщинам. В плановом порядке прооперированна 21 женщина. У беременных с ВНАД  и ХАГ число плановых кесаревых сечений было выше за счет нестабильного течения артериальной гипертензии и составляло в  I группе – 6(10%); II- 7(14%); III-2(4%), p<0,05.

У 160 беременных женщин родилось 160 живых доношенных детей. Анализ состояния новорожденных по шкале Апгар не выявил  достоверных статистических различий между группами (p>0,05). Средняя масса детей при рождении в I группе была достоверно ниже и составила -3185 (2900-3330) гр, а во II группе-3353 (3100-3555) гр и III группе – 3470 (3140-3670) гр.

В ходе исследования было выявлено увеличение количества новорожденных с ЗВУР (1 и 2 степени) в группе женщин с ВНАД  у 17(28,4%) по сравнению с группой ХАГ и группой женщин без гипертензионного синдрома- соответственно 6 (12%) и 9 (18%),p<0,05.

Учитывая большое количество осложнений беременности у женщин с ВНАД для выяснения причин проведено исследование функции эндотелия и сердечно-сосудистой системы.

Для оценки функции сердечно-сосудистой системы всем беременным было проведено суточное мониторирование артериального давления. Анализ суточного мониторирования артериального давления показал, что среднеинтегральные значения систолического и диастолического артериального давления к концу беременности во всех группах увеличивались. При этом достоверное увеличение отмечено только у женщин с высоким нормальным и нормальным артериальным давлением. (Табл.1).

Таблица 1

Среднеинтегральные значения артериального давления у обследуемых женщин во время беременности

Примечание:  Результаты представлены в виде значений M- среднее значение совокупности и m – ошибки средней; t1-3- динамика показателей по триместрам отраженная в виде парного t-критерий Стьюдента; *-достоверные различия показателей между I –II группами, **-достоверные различия показателей между II-III группами, ***-достоверные различия показателей между I-III группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; P- статистические различия между группами. Статистические значимые различия считали при P<0,05

При анализе суточного профиля у женщин с ВНАД было выявлено, что количество женщин, имеющих нормальное снижение артериального давления (dipper), уменьшалось к концу беременности. При этом число женщин с  недостаточным снижением артериального давления (non-dipper) увеличивалось. Количество беременных с эпизодами ночного повышения артериального давления (night-peaker) на протяжении всей беременности в данной группе не изменялось.

Осложнения, возникающие в организме беременной женщины под действием повышенного артериального давления, зависят не только от степени повышения артериального давления, но и от вариабельности АД в течение суток и от площади повышенного артериального давления (Бартош Л.Ф., Дорогова И. В., 2007).

У женщин с ВНАД и ХАГ индексы вариабельности и времени, а так же площадь гипертонической нагрузки были повышены на протяжении всей беременности по сравнению с женщинами с нормальными значениями артериального давления (Табл.2).  

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей СМАД, отражающих гипертоническую нагрузку

Примечание:  Результаты представлены в виде значений M- среднее значение совокупности и m – ошибки средней; t1-3- динамика показателей по триместрам отраженная в виде парного t-критерий Стьюдента; *-достоверные различия показателей между I –II группами, **-достоверные различия показателей между II-III группами, ***-достоверные различия показателей между I-III группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; P- статистические различия между группами. Статистические значимые различия считали при P<0,05

Повышение гипертонических индексов является начальным проявлением патологии эндотелия. Эпизодическое повышение артериального давления в ночное время неблагоприятно влияет на стенку сосудов, так как эндотелий находится под влиянием парасимпатической вегетативной нервной системы в ночные часы и не может должным образом компенсировать повышение АД. Это может приводить к механическому повреждению эндотелия, тем самым усугубляя эндотелиальную дисфункцию.

При прогрессировании артериальной гипертензии происходит адаптационные изменения в работе сердечно-сосудистой системы.  Маркерами этих изменений является гипертрофия левых отделов сердца и изменения сосудов на глазном дне.

Для определения наличия гипертрофии левых отделов сердца было проведено ЭКГ и УЗИ сердца. У беременных с высоким нормальным артериальным давлением отсутствовали признаки гипертрофии левых отделов сердца. Видимо, длительность  воздействия повышенного артериального давления не столь значима для формирования маркеров артериальной гипертензии.

При исследовании функции эндотелия было выявлено, что у женщин с ВНАД концентрация нитрит-аниона, нитрат-аниона и суммарное содержание стабильных метаболитов оксида азота были достоверно выше в первом триместре беременности по сравнению с группами женщин с ХАГ и с нормальным артериальным давлением (p<0,05). При этом отмечено, что у женщин с ВНАД концентрация нитрит- аниона почти в 2 раза превышала концентрацию этого же метаболита по сравнению с беременным с нормальными значениями АД  (Табл.3). Уровень метаболитов NO у женщин с ВНАД снижался во втором триместре и достигал максимального снижения в третьем триместре (p<0,05). При этом концентрация нитрит-аниона и уровень стабильных метаболитов оксида азота в третьем триместре по-прежнему оставались достоверно выше в I группе по сравнению с женщинами II и III групп (p<0,05).

Таблица 3

Изменение содержания метаболитов оксида азота в плазме крови у обследуемых женщин по триместрам.

Примечание:  Результаты представлены в виде значений M- среднее значение совокупности и m – ошибки средней; t1-3- динамика показателей по триместрам отраженная в виде парного t-критерий Стьюдента; *-достоверные различия показателей между I-II, I-III и II-III группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; P- статистические различия между группами. Статистические значимые различия считали при P<0,05

Нарушение метаболизма оксида азота играет ведущую роль в дисфункции эндотелия и является неотъемлемой частью патогенеза осложнений при гипертензивных состояниях. Механическое воздействие повышенного артериального давления на стенку сосудов, приводит к экспрессии индуцибельной NO-синтетазы с гиперпродукцией оксида азота. Избыток оксида азота подавляет эндотелиальную NO-синтетазу и повреждает эндотелиальные клетки, угнетая в них митохондриальное дыхание и синтез ДНК. В результате  продукция оксида азота снижается и тем самым усугубляет эндотелиальную дисфункцию. Повреждения эндотелия при беременности могут приводить к нарушению первичной и вторичной инвазии цитотрофобласта, которое реализуется в возникновении гестоза и плацентарной недостаточности.

Учитывая найденные изменения в синтезе метаболитов оксида азота было проведено исследования уровня микроальбуминурии. В настоящее время микроальбуминурия рассматривается как важный самостоятельный признак, связанный с повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и отражающий поражение эндотелия.

Уровень микроальбуминурии в группе женщин с ВНАД в первом и во втором триместрах беременности достоверно отличался от групп женщин с ХАГ и нормальным значением АД. При этом уровень микроальбуминурии занимал промежуточное значение (p<0,05). К концу третьего триместра беременности уровень МАУ достоверно увеличивался в группе женщин с ВНАД (p<0,05) и не отличался от уровня экскреции альбуминов у женщин с ХАГ (Табл.4).

Таблица 4

Изменение уровня микроальбуминурии у обследуемых женщин по триместрам беременности

Примечание:  Результаты представлены в виде значений M- среднее значение совокупности и m – ошибки средней; t1-3- динамика показателей по триместрам отраженная в виде парного t-критерий Стьюдента; *-достоверные различия показателей между I –II группами, **-достоверные различия показателей между II-III группами, ***-достоверные различия показателей между I-III группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; P- статистические различия между группами. Статистические значимые различия считали при P<0,05

В первом и во втором триместрах беременности  уровень МАУ у женщин с ХАГ был достоверно выше  по сравнению с женщинами с высоким  нормальным и нормальным артериальным давлением (p<0,05). На протяжении всей беременности уровень микроальбуминурии достоверно увеличивался и достигал максимальных значений к концу беременности (p<0,05). При этом максимальное значение микроальбуминурии в данной группе превышало нормальное значение в 2 раза (Табл.4).

Таким образом, у женщин с высоким нормальным артериальным давлением повышенный уровень микроальбуминурии и снижение количества метаболитов оксида азота к концу беременности  свидетельствуют о прогрессировании эндотелиальной дисфункции на фоне беременности.

Ввиду выявленного нарушения синтеза метаболитов оксида азота и повышения экскреции альбумина с мочой у женщин с ВНАД, для оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в работе проведена проба с реактивной гиперемией. При анализе полученных данных было выявлено, что исходный диаметр плечевой артерий всех женщин был одинаковый в первой и второй половинах беременности (Табл.5).

На протяжении всей беременности у женщин с ВНАД, степень дилатации плечевой артерии, вызванная потоком крови, уменьшалась (p<0,05). При этом степень дилатации плечевой артерии у женщин с ВНАД достоверно не отличалась в первом и в третьем триместрах.

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (К) к концу беременности у женщин с ВНАД снижалась, как и у женщин с нормальным значением АД (p<0,05).

У беременных с ХАГ уровень дилатации  в первой и во второй половине беременности оставался одинаковым и достоверно был ниже по сравнению с группами женщин с высоким нормальным и нормальным значением АД (p<0,05).

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (К) у женщин с ХАГ к концу беременности уменьшалась по сравнению с группой женщин с нормальным значением артериального давления (p<0,05).

Таблица 5

Сравнительная характеристика функциональной способности эндотелия на плечевой артерии, у обследуемых женщин.