Оценка канцерогенных рисков

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ  И НАУКИ РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ  БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

«КЕМЕРОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  УНИВЕРСИТЕТ»

Оценка канцерогенного риска

Реферат студентки 3 курса

БФ ОЗО специальности

 «Экология и природопользование»

Куркова Маргарита Павловна  

                                                   Кемерово

                                                       2012

ОЦЕНКА КАНЦЕРОГЕННОГО РИСКА

В то время  как принципы и методы оценки химических веществ, не являющихся канцерогенами, сравнительно одинаковы в различных  странах, обращает на себя внимание тот  факт, что подходы к оценке риска  канцерогенных химических веществ  существенно различаются. Существуют не только значительные различия между  странами, но даже в одной стране различные регулирующие агентства, комитеты и ученые используют или  пропагандируют различные подходы  в области оценки риска. Оценка риска  веществ, не являющихся канцерогенными, достаточно последовательна и имеет  давние традиции частично из-за давней истории и более глубокого  понимания природы токсических  эффектов по сравнению с канцерогенами, а также более высокий уровень  консенсуса и доверия как со стороны ученых, так и широкой общественности относительно используемых методов и получаемых результатов. 
Для химических веществ, не являющихся канцерогенами, факторы безопасности были введены с целью устранения некоторой неясности токсикологических данных (полученных преимущественно путем опыта на животных) и возможности их применения к крупным гетерогенным сообществам человека. При этом, рекомендуемые или регулируемые пределы безопасного воздействия на человека, как правило, составляют часть (подход, основанный на факторе безопасности или неясности) уровня воздействия на животных, что может быть ясно документировано как отсутствие наблюдаемого негативного эффекта или наименьший наблюдаемый негативный эффект. Предполагалось, что до тех пор, пока воздействие на человека не превышает рекомендуемый предел, опасные свойства химических веществ не проявляются. Для многих химических веществ подобная практика в несколько усовершенствованном виде используется до настоящего времени при оценке токсикологического риска. 
В конце 60-х и начале 70-х годов регулирующие органы различных стран - начиная с США - столкнулись с проблемой, значение которой возрастало с каждым днем, применительно к которой подход, основанный на факторе безопасности, рассматривался многими учеными как неподходящий и даже опасный. Речь шла о химических веществах, которые в определенных условиях увеличивали риск рака у человека и животных. Эти вещества получили рабочее название канцерогенов. До сих пор ведутся споры по поводу определения канцерогена и существуют различные мнения о методах определения и классификации канцерогенов, а также процесса возникновения рака под воздействием химических веществ. 
Однако корни дискуссии уходят еще глубже, когда в 40-х годах ученые обнаружили, что химические канцерогены вызывают поражение биологического механизма, в корне отличавшееся от поражений, вызванных различными видами токсичности. Используя принципы биологии рака, вызванного радиацией, ученые выдвинули гипотезу "отсутствие порога", которая применима к радиационным и канцерогенным химическим веществам. Согласно этой гипотезе любое воздействие канцерогена, достигшего критической биологической мишени, особенно генетический материал, и взаимодействующего с ним, может вызывать вероятность (риск) развития рака.

Параллельно научной дискуссии о пороговых  уровнях росла озабоченность  общественности по поводу негативной роли химических канцерогенов, а также  необходимости защищать население  от набора заболеваний, обобщенно называемых раком. Рак, обладающий зловещим характером и длительным латентным периодом наряду с данными о росте заболеваемости раком среди населения, рассматривался широкой публикой и политическими  деятелями как серьезная проблема, требующая оптимальной защиты. Регулирующие органы столкнулись с проблемой, когда большие группы населения, иногда община в целом, подвергаются или могут подвергаться относительно низким уровням воздействия химических веществ (содержащихся в товарах широкого потребления, лекарственных средствах, на производстве, а также в воздухе, воде, пище и почве), которые классифицированы как канцерогены для человека или лабораторных животных в условиях относительно интенсивных воздействий.

 
Канцерогенез - процесс, состоящий из нескольких стадий 
Ряд доказательств подкрепляют вывод о том, что химический канцерогенез - это процесс, состоящий из нескольких стадий, в основе которого лежит поражение генов и эпигенетические изменения. Эта теория широко разделяется международным научным сообществом (Barrett 1993). Хотя процесс химического канцерогенеза часто разделяют на три стадии - инициацию, стимулирование и прогресс - количество важных генетических изменений неизвестно. 
Инициация включает индукцию необратимых изменений клетки, и в контексте генотоксического канцерогенеза всегда приравнивается к мутационному событию. Гипотеза о мутагенезе как механизме канцерогенеза была впервые выдвинута Theodor Boveri в 1914 г., причем многие из его предположений и предсказаний получили недавнее подтверждение. Вследствие необратимого характера и саморепликации мутагенные эффекты могут быть вызваны небольшим количеством канцерогена, модифицирующего ДНК, при этом наличие порога не предполагается. Стимуляция - это процесс, в ходе которого инициированная клетка размножается (путем клонирования) в ходе нескольких делений, образуя формы (нео) пластических поражений. Ведутся споры о том, подвергается ли клетка дополнительным генетическим изменениям в ходе этой стимуляции. 
Наконец, в стадии развития достигается эффект "иммортализации" и полностью злокачественные опухоли могут развиваться, воздействуя на ангиогенез, избегая реакции контрольных систем организма. Это характеризуется инвазивным ростом, часто сопровождаемым распространением метастазов опухоли. Развитие сопровождается дополнительными генетическими изменениями вследствие нестабильности размножающихся клеток и селекции. 
Таким образом, существуют три общих механизма, при помощи которых вещество может влиять на различные стадии процесса канцерогенеза. Химическое вещество может вызывать важное изменение генов, способствовать или облегчать экспансию клонов инициированной клетки либо стимулировать развитие злокачественных образований путем соматических и/или генетических изменений. 
 
Процесс оценки риска 
Риск можно определить как прогнозируемая или фактическая частота негативного эффекта на людей или окружающую среду в результате конкретного воздействия или опасности. Оценка риска - это метод систематической организации научной информации и связанных с этим неясностей с целью описания и количественного определения риска для здоровья, связанных с опасными веществами, процессами, действиями или событиями. Для этого необходима оценка, соответствующая информация и выбор моделей для обобщения этой информации. Кроме того, необходимо учитывать наличие неясностей и признавать возможность альтернативной интерпретации имеющихся данных. Существующая терминология, используемая при оценке риска, была предложена в 1984 г. Национальной академией наук США. Качественная оценка риска трансформировалась в характеристику/определение, а количественная оценка риска была разделена на следующие компоненты: зависимость доза-ответ, оценка воздействия и характеристика риска. 
Ниже приводится краткое описание этих компонентов с учетом современных знаний о процессах (химического) канцерогенеза. Как будет показано, главной неясностью в оценке риска канцерогенов является зависимость доза-ответ при низких уровнях дозы, характерная для воздействия факторов окружающей среды.

Определение опасности

Данный  процесс предназначен для определения  соединений, потенциально вызывающих рак у человека - другими словами, он позволяет определить присущие им генотоксические свойства. Сочетание информации из различных источников, а также данных о различных свойствах является основой для классификации канцерогенных соединений. В целом, следующая информация может быть использована: 
 
· эпидемиологические данные (например, винилхлорид, мышьяк, асбест) 
· данные о канцерогенности для животных 
· генотоксическое действие/образование аддуктов ДНК 
· механизмы действия 
· фармакокинетическое действие 
· зависимость структура-активность. 
 
Классификация химических веществ, основанная на предположении об адекватных доказательствах канцерогенности у животных и человека, при наличии эпидемиологических данных, играет ключевую роль в определении опасности. Наибольшее распространение получили схемы классификации канцерогенов, разработанные Международным агентством по изучению рака - МАИР (1987), Европейским союзом - ЕС (1991) и Агентством США по охране окружающей среды - ЕРА (1986). Обзор критериев классификации приведен в Таблице 33.17.

-------------------------------------------------------------------------------- 
 
Таблица 33.17 Сравнение процедур экстраполяции низких доз

 
--------------------------------------------------------------------------------

 
Важной  проблемой классификации канцерогенов, имеющей иногда далеко идущие последствия  для регулирования, является различие генотоксичных и негенотоксичных  механизмов действия. Агентство США  по охране окружающей среды (ЕРА) исходит  из предположения об отсутствии пороговых  значений (или, как минимум, отсутствует  возможность их продемонстрировать) для всех веществ, обладающих канцерогенной  активностью в опытах на животных, поэтому любое воздействие связано с определенным риском. 
 
Этот подход стал широко известен как предположение об отсутствии пороговых значений для генотоксичных (поражающих ДНК) соединений. Европейский союз и многие входящие в него страны, включая Великобританию, Нидерланды и Данию, разграничивают канцерогены, являющиеся генотоксичными, и канцерогены, которые, как полагают, вызывают опухоли с помощью негенотоксичных механизмов. Для количественного анализа зависимости доза-ответ у генотоксичных канцерогенов используются процедуры, не предусматривающие порогов, несмотря на возможное отличие процедур от тех, которые использует ЕРА. Предполагается, что порог существует у негенотоксичных веществ. В этом случае оценка риска, как правило, основана на подходе с использованием фактора безопасности, аналогично подходу для анализа веществ, не являющихся канцерогенами. 
 
Важно помнить, что эти различные схемы были разработаны для проведения оценки риска в различных условиях и для разных целей. Схема, разработанная МАИР, не предназначена для регулирующих целей, хотя и использовалась для разработки руководств по регулированию веществ. Схема, разработанная EPA, была задумана как отправная точка для количественной оценки риска, а схема ЕС в настоящее время используется для выбора символа (классификации) опасности и обозначения риска на маркировке химического вещества. Эта проблема подробно обсуждается в недавно изданном обзоре (Moolenaar 1994), где описаны процедуры, используемые 8 правительственными организациями и 2 независимыми организациями, Международным агентством по изучению рака (МАИР) и Комиссией правительственных промышленных гигиенистов США (ACGIH). 
 
Различные системы классификации, в целом, не учитывают многочисленные отрицательные доказательства, которые могут иметь место. В последние годы также существенно углубились знания механизмов действия канцерогенов. Накоплены доказательства того, что некоторые механизмы канцерогенности являются видоспецифическими и не играют большой роли для человека. Для иллюстрации этого важного явления можно привести несколько примеров. Во-первых, в недавних исследованиях канцерогенности частиц дизельного топлива было продемонстрировано, что у крыс образуются опухоли в легких при тяжелой нагрузке легких частицами. Вместе с тем, рак легких не встречается у шахтеров с очень большой нагрузкой частиц на легкие. Во-вторых, предполагается незначительная роль опухоли почек у крыс-самцов на основании того, что ключевым элементом онкогенной реакции является аккумуляция в почках -2 микроглобулина - белка, отсутствующего у человека (Borghoff, Short and Swenberg 1990). В этой связи также следует упомянуть нарушения функции щитовидной железы и размножение пероксиома либо митогенез в печени мышей.

Знание  этих явлений позволяет более  широко интерпретировать результаты анализа  канцерогенности. Исследования, направленные на углубленное понимание механизмов действия канцерогенности, могут в  будущем привести к изменению  классификации и включению в  нее новой категории веществ, не являющихся канцерогенами для  человека. 
 
Оценка воздействия

 
Оценка воздействия часто рассматривается  как составная часть оценки риска, для которой характерен меньший  процент неясности благодаря  возможности наблюдать за воздействием в некоторых случаях, а также  существования относительно хорошо доказанных моделей воздействия. Это  верно лишь отчасти, так как в большинстве случаев оценка воздействия не проводится таким образом, чтобы максимально учесть имеющуюся информацию. По этой причине многое предстоит сделать для более точной оценки распределения воздействия. Это относится как к животным, так и к оценке воздействия внутри организма. В случае канцерогенов, использование доз воздействия на органы-мишени вместо уровней внешнего воздействия при моделировании зависимости доза-ответ позволит более точно прогнозировать риск, хотя это и связано с различными предположениями об отсутствующих величинах. Модели, основанные на физиологической фармакокинетике (PBPK) для определения количества реактивных метаболитов, достигающих ткани-мишени, потенциально важны для оценки доз, поступивших в эти ткани. 

 
                                     Характеристика риска 
 
Современные подходы

 
Решающую роль в характеристике риска играют уровень дозы или  воздействие, вызывающие эффект в опытах на животных и вероятная доза, вызывающая аналогичный эффект у человека. К  ним относится оценка зависимости  доза-ответ в диапазоне от низкой до высокой дозы и межвидовая экстраполяция. Экстраполяция представляет трудность логического порядка, а именно: данные экстраполируются на несколько порядков ниже экспериментальных уровней воздействия с помощью эмпирических моделей, не отражающих лежащие в основе механизмы канцерогенности. Это нарушает основной принцип эмпирической модели - не экстраполировать за пределами наблюдаемых данных. Таким образом, эмпирическая экстраполяция приводит к большой неясности со статистической и биологической точек зрения. На сегодняшний день ни одна математическая модель не считается наиболее подходящей для экстраполяции низкой дозы при канцерогенезе. Математические модели, использовавшиеся для описания зависимости между введенной извне дозы, времени и частоты опухолей базировались на предположениях о механизмах толерантности и распределения, иногда на обоих предположениях. Резюме наиболее часто цитируемых моделей (Kramer et al. 1995) приведено в Таблице 33.18.

-------------------------------------------------------------------------------- 
 
Таблица 33.18 Часто цитируемые модели характеристики канцерогенного риска

* Модели зависимости время-опухоль. 
 
--------------------------------------------------------------------------------

 
В модели зависимости доза-ответ  обычно используются данные о частоте  опухолей, соответствующие ограниченному  числу экспериментальных доз. Это  вызвано стандартной методической основой используемых биотестов. Вместо определения всей кривой зависимости  доза-ответ, исследование канцерогенности, как правило, ограничивается тремя (или двумя) относительно высокими дозами с использованием максимально переносимой  дозы (MTD) в качестве наивысшей дозы. Эти высокие дозы используются для  преодоления характерной низкой чувствительности статистических данных (10-15% по сравнению с фоновыми данными) в этих биотестах в связи с  тем, что (по практическим и другим соображениям) используется относительно небольшое  число животных. Поскольку отсутствуют  данные в диапазоне низкой дозы (т. е. не могут быть определены опытным  путем), необходима экстраполяция вне  диапазона наблюдения. Практически  для всех наборов данных большинство  вышеперечисленных моделей совпадают  с диапазоном наблюдаемой дозы из-за ограниченного числа доз и  животных. Вместе с тем, в области  низкой дозы эти модели отклоняются  на несколько порядков, что чревато  многими неясностями относительно риска при низких уровнях воздействия. 
 
Поскольку фактический вид кривой зависимости доза-ответ в диапазоне низкой дозы невозможно создать опытным путем, понимание механизмов канцерогенности играет решающую роль для устранения этого аспекта у различных моделей. Комплексные обзоры дискуссий различных аспектов моделей математической экстраполяции приведены в работах Kramer et al. (1995) and Park and Hawkins (1993).

Другие  подходы

 
Кроме существующей практики математического  моделирования в последнее время  был предложен ряд альтернативных подходов. 
 
Модели биологической мотивации 
В настоящее время перспективными считаются модели, основанные на биологических аспектах, такие как Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK), однако на современном этапе они не пригодны для штатного использования и требуют гораздо больше конкретной информации, чем та, которую удается получить путем биотестов. Крупномасштабные исследования (4 000 крыс), в частности, N-нитрозоалкиламинов, дают представление о размере исследований, необходимых для сбора таких данных, хотя по-прежнему нельзя провести экстраполяцию на низкие дозы. До тех пор, пока эти модели не будут усовершенствованы, они могут быть использованы только для конкретных случаев. 
 
Подход, основанный на факторе оценки  
Использование математических моделей для экстраполяции ниже диапазона опытной дозы фактически эквивалентно подходу, основанному на факторе безопасности, для которого характерен существенный и плохо определенный фактор неясности. Самой простой альтернативой будет применение фактора оценки для очевидного "уровня отсутствия эффекта" или "наименьшего тестируемого уровня". Уровень, используемый для этого фактора оценки, необходимо определить на основе конкретных случаев с учетом характера химического вещества и популяции, подвергающейся воздействию. 
 
Реперная доза (BMD) 
Данный подход основан на математической модели с использованием экспериментальных данных в наблюдаемом диапазоне с целью оценки или интерполяции дозы, соответствующей установленному уровню эффекта, например, увеличение на 1, 5 или 10% частоты опухолей ( , , ). Поскольку 10% увеличение является наименьшим изменением, которое можно определить при помощи стандартного биотеста, является наиболее приемлемым для оценки данных о раке. Использованием метода BMD, то есть в диапазоне наблюдаемых границ опыта, позволяет избежать проблем, связанных с экстраполяцией. Оценка BMD или нижней границы доверия отражает дозы, при которых произошли изменения частоты образования опухолей, но не чувствительны к использованию конкретной математической модели. Реперная доза может быть использована при оценке риска в качестве меры эффективности опухоли, а в сочетании с факторами оценки - для определения допустимых уровней воздействия на человека. 
 
Регулирование порога 
Krewski et al. (1990) пересмотрел концепцию "регулирования порогов" для химических канцерогенов. На основании данных, полученных из базы данных о потенциале канцерогенов (CPDB), созданных на базе 585 опытов, доза, соответствующая риска была приблизительно логарифмически-нормально распределена в среднем диапазоне от 70 до 80 нг/кг/д. Воздействие доз, превышающих данный диапазон, считается недопустимым. Оценка дозы проводилась с помощью линейной экстраполяции от (доза, вызывающая токсичность у 50% опытных животных) и находилась в факторе от 5 до 10 от числа, полученного с помощью линейной поэтапной модели. К сожалению, величины находятся в зависимости от MTD, что также ставит под сомнение достоверность измерений. Вместе с тем будет часто находиться в диапазоне или близко к диапазону экспериментальных данных.

Прежде чем рассматривать  возможность практического применения подхода с использованием порога регулирования, необходимо более тщательно  проработать биологические, аналитические  и математические вопросы и иметь  более обширную базу данных. Дальнейшие исследования потенциала различных  канцерогенов могут прояснить ситуацию в данной области. 
 
             Перспективные задачи оценки риска канцерогенности

 
Оглядываясь назад на прошлые ожидания относительно регулирования канцерогенов (поступающих из окружающей среды), а именно существенного снижения заболеваемости раком, можно сделать  вывод, что достигнутые на сегодняшний  день результаты неутешительны. За прошедшие  годы стало очевидно, что количество рассмотренных случаев рака, причиной которых были регулируемые канцерогены, оказалось до обидного малым. Относительно больших ожиданий, легших в основу законодательной деятельности в 70-х годах, можно сказать, что ожидаемого снижения смертности от рака не удалось достичь с точки зрения изучаемых эффектов канцерогенов в окружающей среде, несмотря на сверхконсервативные процедуры количественной оценки. Для процедур, разработанных Агентством по охране окружающей среды США (EPA), характерно, что экстраполяции низкой дозы делаются по той же схеме для каждого химического вещества, независимо от механизма образования опухоли, установленного опытным путем. Тем не менее, следует отметить, что подобный подход в корне отличается от подходов, используемых государственными организациями. Как отмечалось выше, правительства ряда стран-членов ЕС - Дания, Франция, ФРГ, Италия, Нидерланды, Швеция, Швейцария и Великобритания - различают генотоксичные и негенотоксичные канцерогены, причем подходы к оценке риска отличаются для разных категорий. В целом, негенотоксичные канцерогены рассматриваются как токсичные вещества с пороговой величиной. Уровень эффекта не определяется, а границы безопасности устанавливаются с учетом фактора неясности. Решение о том, считать конкретное химическое вещество генотоксичным, принимается в ходе научных споров и базируется на мнении экспертов. 
 
Принципиальный вопрос: Какова причина рака у человека, и какую роль играют канцерогены, поступающие из окружающей среды? Наследственные аспекты рака человека играют более важную роль, чем ранее предполагалось. Ключом к значительному прогрессу в оценке риска канцерогенов является более глубокое понимание причин и механизмов рака. Раковые исследования вступают в новую волнующую эру. Молекулярные исследования могут радикально изменить наши взгляды на влияние канцерогенов из окружающей среды и подходы к контролю и профилактике рака как для населения в целом, так и для работников предприятий. Оценка риска канцерогенов должна базироваться на концепциях механизмов действия, которые, по сути дела, лишь формулируются. Одним из важных аспектов является механизм наследственного рака и участие в этом процессе канцерогенов. Эти знания должны быть включены в систематическую и последовательную методологию, которая уже используется сегодня для оценки риска канцерогенов.

Авторы:

Новиков С.М.,  Авалиани С.Л., Андрианова М.М., Пономарёва О.В. – Основные элементы риска для здоровья/Консультационный центр по оценке риска. 1999

Губернский Ю.Д., Новиков  С.М., Мацюк А.В. – Оценка канцерогенного риска для здоровья населения  городских микросред.

Авалиани С.Л., Андрианова М.М., Печенникова Е.В., Пономарёва О.В. – Окружающая среда. Оценка риска  для здоровья(мировой опыт).