Побочные эфекты нейролептиков и транквилизаторов

МИНИСТЕРСТВО  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО  РАЗВИТИЯ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО  ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ 

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

РЕФЕРАТ

по дисциплине

"Клиническая фармакология" 

ТЕМА: «Побочное  действие нейролептиков и транквилизаторов» 
 
 
 
 
 
 
 

Выполнил: ст-т 7-ой группы 5 курса фармацевтического ф-та очной формы обучения Солдатенков Н. Н. 

Проверила: ассистент Левашова О.В. 
 
 
 
 
 
 
 
 

КУРСК – 2009

Содержание.

Введение.

    Проблема  побочных эффектов лекарственных средств  была актуальной на протяжении всей истории  развития психофармакологии. В последние годы методология системного подхода, уже проникшая в психиатрию под видом известной всем осевой диагностики (МКБ-10, DSM-IV), так называемой биопсихосоциальной модели заболевания и концепции барьера психической адаптации, довольно быстро находит свое обоснование и в области психофармакотерапии, которая, по мнению многих исследователей, строится на приоритете безопасности использования психотропных препаратов. Учет риска развития побочных явлений и осложнений выступает в качестве одного из основных критериев назначения эффективного психофармакологического лечения. Нынешнее положение указывает на необходимость при использовании психотропных средств различения и обязательного сопоставления их клинической эффективности (так называемая польза лечения) и нежелательного, побочного действия или переносимости (так называемый риск лечения).

    Такой подход, связанный со смещением акцента  от клинической эффективности лечения  на его безопасность и являющийся по существу генеральной линией развития современной психофармакологии, прежде всего соответствует принципам и задачам терапии пограничных психических расстройств. С учетом его большую актуальность приобрели такие “неклинические” понятия, как “качество жизни”  психически больных в период лекарственного воздействия, индекс так называемой поведенческой токсичности, показывающий степень нарушения психомоторного и когнитивного функционирования под влиянием психотропных препаратов, а также ряд других понятий. Все сказанное необходимо учитывать при внедрении в практику формулярной системы использования лекарственных средств, в том числе и психотропных. 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. Побочное действие  нейролептиков.

1.1. Неврологические  побочные эффекты.

    Неврологические побочные эффекты возникают при  применении высокоактивных нейролептиков (пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов). Клозапин, кветиапин, оланзапин, тиоридазин и низкие дозы рисперидона вызывают их существенно реже.

    Неврологические расстройства, развивающиеся под  действием нейролептиков, разделяются на шесть синдромов. Четыре из них (острая дистония, акатизия, паркинсонизм и редко встречающийся злокачественный нейролептический синдром) обычно развиваются в начале лечения, а два других (поздние нейролептические гиперкинезы, или поздняя дискинезия, и редко встречающийся периоральный тремор) - лишь на поздних его этапах. 
Краткая характеристика этих синдромов и подходы к их лечению представлены в таблице 1.

Таблица 1

    Острая  дистония обычно развивается в первые дни лечения, чаще при приеме высокоактивных нейролептиков, и проявляется непроизвольными  сокращениями лицевых мышц, спастической кривошеей и окулогирными кризами. Внешне эти проявления могут напоминать истерические реакции вплоть до псевдоприпадков, однако, в отличие от последних, быстро проходят после парентерального введения антипаркинсонических М-холиноблокаторов. Прием последних внутрь может использоваться для профилактики острой дистонии, особенно у молодых мужчин, принимающих высокоактивные нейролептики. Хотя острая дистония легко поддается лечению, она субъективно крайне мучительна для больного. При этом расстройстве было описано несколько случаев внезапной смерти, возможно, связанных с асфиксией при переходе дистонии на глоточные, гортанные и другие мышцы.

    Акатизия  — это гнетущее чувство дискомфорта, часто локализуемое в ногах и  сопровождающееся непреодолимой потребностью совершать различные нецеленаправленные движения. Больные встают, беспрерывно  ходят по комнате и абсолютно не способны усидеть на месте. Нередко акатизия ошибочно расценивается как психотическое возбуждение; дифференциальный диагноз в таких случаях чрезвычайно важен: при психотическом возбуждении дозу нейролептика надо повышать, а при акатизии, напротив, снижать либо заменять препарат (акатизия обычно плохо поддается лечению антипаркинсоническими средствами). Иногда помогают транквилизаторы или умеренные дозы пропранолола. Это распространенное состояние часто не распознается и вынуждает больного отказаться от лечения.

    Нейролептический  паркинсонизм часто неотличим от болезни Паркинсона. Его распространенность различна в разных возрастных группах. Синдром обычно развивается постепенно, на протяжении нескольких дней или  недель и проявляется, в частности, заторможенностью произвольных движений (гипокинезией), резким обеднением мимики, снижением объема движений (особенно в руках), повышением мышечного тонуса и тремором в покое, чаще в кистях. Может наблюдаться типичный тремор типа «катания пилюль», хотя при нейролептическом паркинсонизме он встречается реже, чем при болезни Паркинсона. Паркинсонизм с присущими ему бедностью мимики и двигательной заторможенностью может быть ошибочно принят за депрессию. Лечится это состояние либо антипаркинсоническими М-холиноблокаторами, либо амантадином; стимуляторы дофаминовых рецепторов и леводофа не используются, поскольку могут привести к усилению возбуждения и углублению психоза. Иногда психозы развиваются при болезни Паркинсона; они могут быть как проявлением самого заболевания, так и реакцией на лечение дофаминергическими препаратами. В таких случаях рекомендуют клозапин и, возможно, кветиапин, так как при их приеме меньше вероятность усугубления неврологических симптомов.

    Злокачественный нейролептический синдром — редкое состояние, напоминающее крайне тяжелый вариант паркинсонизма. Оно проявляется изменчивыми по интенсивности грубым тремором и кататоническими симптомами, вегетативной нестабильностью (колебаниями пульса и АД, гипертермией), нарушением сознания, подъемом уровня КФК в крови и иногда миоглобинемией. В самых тяжелых случаях этот синдром может сохраняться более недели после отмены нейролептика. Поскольку смертность при злокачественном нейролептическом синдроме велика (более 10%), он требует экстренного медицинского вмешательства. Синдром может развиться при приеме разных нейролептиков, но чаще всего - при использовании больших доз высокоактивных препаратов, особенно при парентеральном введении. Лечение состоит прежде всего в немедленной отмене нейролептика и симптоматических мероприятиях. Специфическое лечение обычно неэффективно; иногда помогают дантролен и стимулятор дофаминовых рецепторов бромокриптин. Дантролен эффективен при злокачественной гипертермии, иногда развивающейся под действием некоторых средств для общей анестезии. Однако, несмотря на внешнее сходство с этим состоянием, злокачественный нейролептический синдром, по-видимому, не связан с нарушением транспорта кальция в скелетных мышцах.

    Периоральный  тремор — редкое двигательное расстройство, иногда развивающееся на фоне длительного лечения нейролептиками. Его называют также синдромом кролика в связи с тем, что тремор напоминает движения губ кролика. Иногда он рассматривается как один из поздних нейролептических гиперкинезов, однако под последними чаще понимают двигательные расстройства другого типа - хореоатетоз и дистонию. По своим характеристикам периоральный тремор более сходен с паркинсонизмом, представляя собой тремор с частотой 5—7 Гц, проходящий после отмены нейролептика или назначения М-холиноблокаторов.

    Поздние нейролептические гиперкинезы (поздняя  дискинезия) — неврологический синдром (или синдромы), развивающийся при  длительном приеме нейролептиков. Чаще он наблюдается у пожилых; его  риск при аффективных расстройствах, видимо, выше, чем при шизофрении. Средняя распространенность этого состояния среди молодых больных с хроническими психическими расстройствами составляет 15-25%, заболеваемость — 3-5% в год; частота спонтанных ремиссий, даже при продолжающемся приеме нейролептиков, лишь немного ниже. Клозапин вызывает это состояние гораздо реже; данных о новых атипичных нейролептиках пока недостаточно. Поздние нейролептические гиперкинезы - это стереотипные, повторяющиеся, безболезненные, непроизвольные, быстрые хореиформные (напоминающие тики) движения туловища, конечностей и мимической мускулатуры, особенно рта (гримасы), языка и век (моргание и зажмуривание). Отмечаются также более медленные, червеобразные движения (атетоз) и торсионно - деформирующие гиперкинезы с замиранием в вычурных позах; последние чаше встречаются у молодых мужчин и могут приводить к выраженной инвалидизации. Кроме того, выделяется группа, по-видимому, взаимосвязанных расстройств, проявляющихся преимущественно дистонией и акатизией. Все вышеописанные расстройства имеют волнообразное течение; они усиливаются при волнении и исчезают во сне (что характерно и для многих других экстрапирамидных расстройств).

    Иногда  состояние больных можно облегчить, назначив высокоактивный нейролептик  или средство, истощающее запасы дофамина (резерпин, тетрабеназин). Однако такое лечение проводится лишь в самых тяжелых случаях, особенно сопровождающихся резистентной психотической симптоматикой. В некоторых случаях, особенно при наличии в клинической картине дистопий, помогает замена типичного нейролептика на клозапин. После отмены нейролептиков гиперкинезы иногда продолжаются неопределенно долго; чаще, однако, они постепенно (в течение нескольких месяцев) ослабевают и могут проходить полностью, особенно у молодых. Антипаркинсонические срества при поздних нейролептических гиперкинезах обычно малоэффективны и даже могут вызывать их усиление, что справедливо и в отношении других форм хореоатетоза, например болезни Гентингтона. В целом лечение поздних нейролептических гиперкинезов пока недостаточно разработано.

    Предотвращение  неврологических побочных эффектов нейролептиков — важная задача, для успешного решения которой  необходимо следовать определенным правилам. Прежде всего, не рекомендуется  в профилактических целях назначать  антипаркинсонические средства всем больным, принимающим нейролептики. Такой подход лишь усложняет лечение, повышает его стоимость и увеличивает, а не уменьшает вероятность развития побочных эффектов. Назначение антипаркинсонических средств оправдано лишь при уже развившихся экстрапирамидных расстройствах и только при тех их формах, которые хорошо поддаются подобному лечению. Следует помнить, что острая дистония обычно наблюдается лишь в начале лечения нейролептиками, в то время как паркинсонизм и акатизия могут существовать длительно и, соответственно, требовать продолжительной коррекции. Разумное, сдержанное использование нейролептиков у больных хроническими и рецидивирующими психозами, несомненно, снижает риск поздних нейролептических гиперкинезов. Очевидно, что самый лучший метод профилактики неврологических побочных эффектов нейролептиков - это снижение дозы препаратов, однако такой подход не всегда приемлем при резистентных психозах. Поэтому при длительном лечении рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу нейролептика и отменять препарат при наличии достаточных клинических оснований или при его неэффективности. Клозапин, кветиапин и другие новые нейролептики, редко вызывающие экстрапирамидные побочные эффекты, предпочтительны для ряда больных, особенно при сочетании хронического психоза с поздними нейролептическими гиперкинезами. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    1.2. Прочие побочные  явления.

    Желтуха. Первые случаи желтухи на фоне нейролептиков  были описаны вскоре после внедрения  в клиническую практику хлорпромазина. Обычно она возникает на 2-4-й неделе лечения, протекает легко и редко сопровождается зудом. Поскольку желтуха сопровождается эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией печени, а ее возникновение не зависит от дозы, предполагается, что она обусловлена аллергической реакцией. При повторных назначениях хлорпромазина может развиться десенсибилизация, поэтому желтуха возобновляется не всегда. Если психическое состояние больного с вызванной нейролептиками желтухой требует продолжения лечения, желательно использовать небольшие дозы высокоактивного нейролептика из другой химической группы.

    Гематологические  побочные эффекты. Легкий лейкоцитоз, лейкопения и эозинофилия могут  наблюдаться при приеме различных  нейролептиков, особенно клозапина  и, реже, фенотиазинов с низкой активностью. Служит ли лейкопения на фоне приема фенотиазинов предвестником агранулоцитоза, в каждом конкретном случае сказать трудно. Это тяжелое, но редкое осложнение развивается не более чем у 1 из 10 000 больных, принимающих хлорпромазин или другой нейролептике низкой активностью (за исключением клозапина). Обычно оно возникает в течение первых 8-12 недель лечения. 
Угнетение кроветворения или, реже, агранулоцитоз отмечаются преимущественно при лечении клозапином. Развитие этого осложнения не зависит от дозы, а его распространенность при приеме клозапина в течение нескольких месяцев составляет около 1%. Поэтому клозапин можно использовать только при тщательном наблюдении. Поскольку агранулоцитоз может развиться внезапно, появление лихорадки, общего недомогания или признаков инфекции дыхательных путей у больного, принимающего нейролептики, служит абсолютным показанием для экстренного общего анализа крови. Риск агранулоцитоза при лечении клозапином может быть значительно снижен, хотя и не устранен, путем частого определения лейкоцитарной формулы.

    Метаболические  нарушения. Прибавка в весе и осложнения ожирения часто наблюдаются при  длительном лечении большинством нейролептиков  и нормотимиков. Из новых нейролептиков  прибавку в весе чаще всего вызывают клозапин и оланзапин и реже — рисперидон и кветиапин. С ожирением связано развитие или утяжеление инсулинонезависимого сахарного диабета, артериальной гипертонии и гиперлипопротеидемии. Отдаленные последствия этих осложнений еще до конца не оценены. У некоторых больных с патологическим ожирением может отмечаться обструкция верхних дыхательных путей, особенно во сне.

    Дерматологические побочные эффекты. Эти эффекты нередко  отмечаются при приеме фенотиазинов. Так, крапивница и дерматит развиваются  примерно у 5% больных, принимающих хлорпромазин. Выделяют несколько типов дерматологических побочных эффектов нейролептиков. Крапивница, пятнисто-папулезная, геморрагическая сыпь, а также отеки обусловлены аллергической реакцией и обычно развиваются между 1-й и 8-й неделями лечения. После отмены препарата сыпь проходит и не всегда возобновляется при его повторном назначении. Аллергический контактный дерматит наблюдается у медицинского персонала, непосредственно работающего с хлорпромазином, и иногда сочетается с перекрестной чувствительностью к другим фенотиазинам. Может развиваться фотосенсибилизация, порой приводящая к тяжелым солнечным ожогам. Еще один дерматологический побочный эффект — голубовато-серое окрашивание кожи, наблюдающееся при длительном приеме фенотиазинов с низкой активностью в больших дозах, - при современном лечении встречается редко.

    Офтальмологические  побочные эффекты. При длительном приеме хлорпромазина нередко развивается  поверхностная кератопатия; кроме  того, в роговице и хрусталике могут  отмечаться очаги помутнения. Обычно эти очаги самопроизвольно, хотя и медленно, исчезают после отмены препарата. Иногда, особенно на фоне приема высоких (свыше 1000 мг/сут) доз тиоридазина, отмечается пигментная дегенерация сетчатки. В связи с этим не рекомендуется назначать тиоридазин в дозе более 800 мг/сут. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2.Побочное  действие транквилизаторов.

    Как известно, транквилизаторы в отличие  от нейролептиков и антидепрессантов не дают выраженных побочных эффектов и хорошо переносятся больными. Во многом именно поэтому сразу после введения в клиническую практику хлордиазепоксида (элениума) в 1959 г. число вновь синтезированных транквилизаторов росло лавинообразно, и в настоящее время они получили наиболее массовое распространение среди всех лекарственных средств, поскольку широко используются не только в психиатрии, но и в соматической медицине, а также здоровыми людьми для снятия негативной составляющей эмоционального стресса. По некоторым данным, от 10 до 15 % всего населения в разных странах раз в год получают рецепты с прописью того или иного транквилизатора. Следует добавить, что интенсивность поиска новых препаратов этого класса в современной психофармакологии продолжает оставаться на весьма высоком уровне, и к настоящему времени группа наиболее популярных из них - бензодиазепиновых транквилизаторов - включает более 50 наименований.

    К основным побочным эффектам транквилизаторов относятся:

1.Явления  гиперседации - субъективно отмечаемые, дозозависимые дневная сонливость, снижение уровня бодрствования,  нарушение концентрации внимания, забывчивость и другие.

2.Миорелаксация  - общая слабость, слабость в различных  группах мышц.

3.“Поведенческая  токсичность” - объективно отмечаемые  при нейропсихологическом тестировании  и проявляющиеся даже при минимальных  дозировках легкие нарушения когнитивных функций и психомоторных навыков.

4. “Парадоксальные”  реакции - усиление ажитации и  агрессивности, нарушения сна  (обычно проходят спонтанно или  при снижении дозы).

5. Психическая  и физическая зависимость - возникает  при длительном применении (6-12 мес непрерывного приема) и проявляется феноменами, схожими с невротической тревогой.

    Наиболее  частым побочным эффектом, наблюдающимся  во время использования транквилизаторов (прежде всего бензодиазепинов), являются вялость и сонливость - примерно у 10 % пациентов. Данные симптомы могут присутствовать в течение всего следующего дня после приема препарата накануне вечером (так называемая остаточная дневная сонливость). Менее чем 1% пациентов отмечают головокружения и менее 2% - атаксию, во многом обусловленные степенью миорелаксирующего действия транквилизаторов. Следует отметить, что наши предварительные данные свидетельствуют о гораздо большей частоте возникновения данных нежелательных явлений, особенно у лиц пожилого возраста.

    Более серьезные побочные реакции могут проявляться при сочетанном использовании бензодиазепиновых транквилизаторов и алкоголя: выраженная сонливость, психомоторная заторможенность и даже угнетение дыхания.

    Другие, заметно более редкие побочные эффекты  транквилизаторов связаны с мягким когнитивным дефицитом (“поведенческая токсичность”), тем не менее нередко приводящим к снижению работоспособности и вызывающим жалобы со стороны больных. Кратковременные периоды антероградной амнезии обычно возникают при использовании короткодействующих бензодиазепинов-гипнотиков на пике их концентрации в крови. Наши же данные говорят о легких обратимых нарушениях запоминания и воспроизведения, субъективно отмечаемых больными, длительно принимающими диазепам (валиум) и феназепам в средних терапевтических дозировках. При этом относительно новые препараты этой группы - ксанакс (алпразолам) и шпитомин (буспирон) - практически не вызывали каких-либо значимых симптомов “поведенческой токсичности”.

    “Парадоксальные” реакции, такие как усиление ажитации и агрессивности, пока не находят окончательного подтверждения их связи с приемом тех или иных транквилизаторов. Однако есть сведения о том, что триазолам, например, достаточно часто способствует манифестации выраженного агрессивного поведения до такой степени, что компания, производящая данный препарат, рекомендовала ограничить его прием 10-дневным курсом и использовать лишь в качестве снотворного средства. В единичных случаях парадоксальные реакции в виде ощущения беспокойства и нарушений сна были отмечены нами у пациентов при приеме шпитомина (буспирон).

    Не  следует забывать, что транквилизаторы  свободно проникают через плацентарный барьер и могут угнетать дыхательную  деятельность ребенка, а также нарушать правильное развитие плода. В связи  с этим их не рекомендуется применять в период беременности и лактации. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании среди побочных эффектов бензодиазепинов, принимаемых беременными и кормящими женщинами, называет: гипотермию, гипотонию и угнетение дыхания у плода, а также физическую зависимость и синдром отмены у новорожденных.

    Возникновение синдрома отмены, свидетельствующего о формировании зависимости, прямо  коррелирует с продолжительностью лечения транквилизаторами. Причем некоторые исследования подтверждают его вероятность у части больных даже в отношении курсового применения малых доз бензодиазепинов. К наиболее часто встречающимся признакам синдрома отмены транквилизаторов относятся: желудочно-кишечные расстройства, повышенное потоотделение, тремор, сонливость, головокружения, головные боли, непереносимость резкого звука и запаха, шум в ушах, деперсонализационные ощущения, а также раздражительность, беспокойство, бессонница. У ряда больных проявления синдрома отмены транквилизаторов могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5-1 года . Тяжесть и длительность расстройств при этом часто недооцениваются медицинским персоналом, ошибочно принимающим симптомы абстиненции за невротические феномены.

    В ходе наблюдений мы также выявили  случаи формирования своеобразной нетоксикоманической (непатологической или психологической) формы зависимости при лечении, когда любая попытка или предложение снизить дозу препарата вызывала быстрое увеличение уровня тревожности и ипохондрической настроенности, а представление о возможной психотравмирующей ситуации в будущем обусловливала дополнительный прием лекарственного средства.

    Говоря  о роли побочных эффектов транквилизаторов при терапии пограничных психических  расстройств, следует указать на связанные с этим сравнительно нередкие отказы больных, особенно занимающихся активной профессиональной деятельностью, от продолжения лечения теми или иными препаратами этой группы. Кроме того, необходимо также отметить возникновение так называемых вторичных невротических и непатологических или психологических реакций (в форме кратковременных тревожных и тревожно-ипохондрических состояний), хотя бы на время ухудшавших общее психическое состояние пациентов и требовавших психотерапевтической коррекции. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Литература.

1. Александровский  Ю.А. Пограничные психические  расстройства. М., Медицина, 1993; 
2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. - Т. 1: Пер с англ. М., Медицина, 1991; 
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996; 
4. Яничак Ф.Дж., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд мл. Ф.Дж. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев, 1999; 
5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система). Вып. 1. - М., 2000;

6. Каркищенко  Н.Н. Фармакологические основы  терапии: Руководство и справочник  для врачей и студентов.– М.: IMP-Медицина, 1996

7. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология.– М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999

8. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия “Медицина”.– М.: Знание, 1977.

9. Современная  медицинская энциклопедия. / Под  ред. Р. Беркоу, М. Бирса, Р  Боджина, Э.Флетчера. Пер. с англ. под общей ред. Г.Б. Федосеева.–  СПб.: Норинт, 2001

10. Харкевич Д.А.  Фармакология: Учебник 6-е изд., перераб. и доп.– М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.