Понятие о миорелаксантах

Министерство  образования и науки РФ

Государственная классическая академия имени Маймонида 

Факультет социальной медицины

Кафедра физиологии

Заведующий  кафедрой: к.б.н. Гутник Б.И.

Старший преподаватель: Васильева Е.А. 
 

Реферат

на тему: « Понятие о миорелаксантах » 
 
 
 
 

      Выполнил  студент группы 102:

                                                                                           Загаштоков Анзор 
 
 
 
 
 
 
 

«Москва 2010»

План

1. Понятие миорелаксанты.
2. История.
3. Основные структурные и функциональные составляющие нейромышечной функции.

Структурно-функциональная характеристика синапсов. Механизм синаптической передачи.

4. Классификация миорелаксантов.
5. Механизм действия.
6. Применение.
7. Используемая литература.

Миорелаксанты (лат. myorelaxantia; myo - мышцы + relaxans, relaxantis - ослабляющий, от relaxo — ослаблять, распускать) - лекарственные средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания.

Как правило, это достигается за счет снижения или полного прекращения передачи сигнала через синапсы нервов, идущих к скелетной мускулатуре тем самым предотвращая рефлекторную активность всей произвольной мускулатуры. Это свойство имеет большое значение в хирургии, реаниматологии и анестезиологии. 

История миорелаксантов 

   По праву одним из первых миорелаксантов можно считать экстракт «кураре», из растений родов Strychnos Toxifera, Chondrodendron и др. (Южная Америка).

    Первые сведения о кураре проникли в Европу более 400 лет назад, после возвращения экспедиции Колумба из Америки.

   В 1617 году английский путешественник и писатель Уолтер Райли отправился путешествовать в оринокские джунгли, находящиеся в северной части Амазонки, сопровождаемый переводчиком и местными индейцами. Райли был крайне заинтересован тем фактом, что подстреленные ими животные умирали от малейших ранений, наносимых стрелами туземцев. Когда он попросил объяснить, в чем же загадка, те ответили, что наконечники пропитаны жидкостью, называемой туземцами "кураре", что в дословном переводе означало "жидкость, которая быстро убивает птиц". Уолтер решил проверить       действие яда на себе, сделав небольшой надрез и капнув всего две капли. Их хватило, чтобы он потерял сознание и после долго приходил в себя.

    В 1935 г. Кинг (King) выделил из кураре его основной естественный алкалоид - тубокурарин. Впервые мышечный релаксант тубокурарин (интокострин) был использован в клинике 23 января 1942 г. в Монреальском Гомеопатическом госпитале доктором Гарольдом Гриффитом (Harold Griffith) и его помощником Энидом Джонсоном (Enid Jonson) при операции аппендэктомия под циклопропановым наркозом 20-летнему водопроводчику. Это стало вехой в развитии анестезиологии. Использование мышечных релаксантов значительно облегчало интубацию трахеи и позволяло проводить наркоз на поверхностном и более безопасном уровне.

Гарольд Гриффит (1894-1985).

Президент канадской  ассоциации анестезиологов (с 1943).

Ввел в анестезиологическую  практику мышечные релаксанты (кураре). 
 
 

  Кроме экстракта кураре «основоположником» миорелаксантов является ботулинический токсин, хотя он не получил такую популярность как первый. 
 

   Ботулинический токсин вырабатывается грамм-положительными анаэробными спорообразующими микроорганизмами Clostridium botulinum. Впервые выделен в 1895 году бельгийским микробиологом Эмилем Пьером ван Эрменгемом из заражённого мяса. Отравления ботулотоксином после употребления в пищу испорченной колбасы описаны в 1700 годах в Германии. Botulus по латински означает «черная колбаса», заболевание получило название «ботулизм».

   Применение ботулотоксина в медицине началось с 80-х годов прошлого века в Калифорнии, когда Аллен Скотт использовал его в лечении косоглазия.

В 1989 году Ботокс (первый препарат ботулотоксина) был зарегистрирован в США.

В настоящее  время ботулотоксин как местный миорелаксант длительного действия находит применение в следующих областях:

• косметология - сглаживание мимических морщин
• неврология - ликвидация мышечных спазмов при ДЦП, травмах, параличах
• офтальмология - лечение косоглазия
• проктология и гастроэнтерология

Ботулотоксин типа А впервые успешно применен в урологии в 1998 году, когда его ввели впоперечно-полосатый сфинктер уретры у больных с детрузорно-сфинктерной диссинергией  вследствие повреждения позвоночника.  
 

Основные  структурные и  функциональные составляющие нейромышечной функции.

Структурно-функциональная характеристика синапсов. Механизм синаптической передачи. 

Синапс - структурная единица, включающая окончание аксонадвигательного нейрона и часть мембраны мышечного волокна, т. е. нейромышечное соединение (НМС), обеспечивающая проведение возбуждения с сохранением его информативной значимости. С помощью синапса осуществляется нейромышечная функция (НМФ) организма и взаимодействие разнородных и/или разнофункциональных тканей организма.

Аксоны  двигательных (моторных) нейронов, управляющих скелетными мышцами, выходят из вентральных рогов спинного мозга; сигнал из тела нейрона передается вниз по длинному аксону, который имеет диаметр около 10-20 мкм. Миелиновая оболочка, окружающая аксон, увеличивает скорость передачи импульса в синапс. Аксон делится на множество терминальных ветвей, иннервирующих большое количество мышечных клеток, у каждой из которых один синапс.

Терминали достигают мышечные волокна, теряя при этом миелиновую оболочку, и образовывают паутину терминальных ветвей, покрытых клетками Шванна, напротив поверхности мышцы. Нерв и мышечные клетки, иннервируемые им, составляют мотор-

ную единицу (рис. 1) Количество мышечных клеток в моторной единице может варьировать от нескольких до сотен и тысяч в зависимости от функции мышцы. 

Самое большое  количество моторных единиц отмечается в больших и сильных мышцах, выполняющих грубые движения, наименьшее - в мышцах, производящих тонкие движения (например, мышцы глаз, кисти).  

Нервно-мышечный синапс имеет общие для всех синапсов структурные элементы: пресинаптическое окончание, постсинаптическую мембрану и связывающую их синаптическую щель (рис. 2). Вместе с тем структура нервно-мышечного синапса имеет и отличия от других синапсов, связанные с иннервацией длинных клеток (миоцитов) и необходимостью из одного синапса при передаче одного импульса практически одновременно активировать все сократительные единицы (саркомеры) миоцита.

   1. Пресинаптическое окончание образуется расширениями по ходу разветвления аксона, иннервирующего мышечное волокно. В нервно-мышечном синапсе пресинаптическое окончание имеет большую длину (около 1—2 мм). Главным ультраструктурным фрагментом пресинаптического окончания являются синаптические пузырьки (везикулы) диаметром около 40 нм. Они образуются в комплексе Гольджи, с помощью быстрого аксонного транспорта доставляются в пресинаптическое окончание и там заполняются медиатором и АТФ. В пресинаптическом окончании содержится несколько тысяч везикул, в каждой из которых имеется от 1 до 10 тыс. молекул химического вещества, участвующего в передаче влияния через синапс и в связи с этим названного медиатором (посредником). В нервно-мышечном синапсе везикулы преимущественно расположены вблизи периодических утолщений пресинаптической мембраны, называемых активными зонами. 

Рис 2  Нервно-мышечный синапс скелетной мышцы. 1 — ветвь аксона; 2 — пресинаптическое окончание аксона; 3 — митохондрия; 4 — синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин; 5 — синаптическая щель; 6 — молекулы медиатора в синаптической щели; 7 — постсинаптическая мембрана мышечного волокна с рецепторами. 

В неактивном синапсе  везикулы с помощью белка синапсина связаны с белками

цитоскелета, что обеспечивает их иммобилизацию и резервирование. Важными

структурами пресинаптического окончания являются митохондрии, осуществляющие энергетическое обеспечение процесса синаптической передачи, цистерны гладкой эндоплазматической сети, содержащие депонированный Са2+, а также микротрубочки и микрофиламенты, участвующие во внутриклеточном передвижении везикул. Часть мембраны пресинаптического окончания, ограничивающая синаптическую щель, называется пресинаптической мембраной. Через нее осуществляется выделение (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель.

   2. Синаптическая щель в нервно-мышечном синапсе имеет ширину в среднем 50 нм.

Она содержит межклеточную жидкость и мукополисахаридное плотное  вещество в виде

полосок, мостиков, которое обеспечивает связь между пре- и постсинаптической мембранами и может содержать ферменты. Это вещество хорошо выражено в щели нервно-мышечного синапса, где оно формирует базальную мембрану и содержит фермент ацетилхолинэстеразу.

   3. Постсинаптическая мембрана — утолщенная часть клеточной мембраны иннервируемой клетки, содержащая белковые рецепторы, имеющие ионные каналы и способные связать молекулы медиатора. Ее особенностью в нервно-мышечном синапсе является наличие множества мелких складок, которые образуют слепые карманы, открывающиеся в синаптическую щель. Благодаря им резко увеличиваются площадь постсинаптической мембраны и количество ее рецепторов, которое в одном синапсе достигает 10—20 млн. Постсинаптическую мембрану нервно-мышечного синапса называют также концевой пластинкой . 

Передача  в синапсе имеет  два главных этапа

1. Преобразование электрического сигнала в химический (электросекреторное сопряжение).

  Потенциал действия (ПД), поступивший в пресинаптическое окончание, вызывает деполяризацию его мембраны, открывающую потенциалзависимые Са-каналы.

Ионы кальция  входят, согласно концентрационному  и электрическому градиентам, внутрь клетки, что ведет к увеличению его содержания в цитозоле в 10—100 раз. Ионы кальция активируют фосфорилирование синаптосина, что ослабляет связь везикулы с цитоскелетом, и везикула перемещается вдоль микротрубочек на позицию у активной

зоны. При контакте везикулы с пресинаптической мембраной происходит ферментативное

«плавление» ее стенки, а также активация белка  синаптопорина, формирующего канал, через который медиатор выходит в синаптическую щель посредством первично-активного транспорта — экзоцитоза. В нервно-мышечном синапсе медиатором является ацетилхолин, который образуется в пресинаптическом окончании из ацетилкоэнзима А и холина под действием фермента холинацетилтрансферазы. Выделение молекул медиатора из пресинаптического окончания пропорционально количеству поступившего туда Са в степени n=4. Следовательно, химическое звено пресинаптического окончания работает как усилитель.

Один из возможных  механизмов усиления связан с тем, что  поступивший в пресинаптическое окончание активирует рианодиновые рецепторы в цистернах эндоплазматической сети, имеющие в своем составе Са-каналы, что приводит к дополнительному выделению Са в цитозоль из цистерн. Выделение ацетилхолина в синаптическую щель осуществляется квантами, каждый из которых в нервно-мышечном синапсе содержит от нескольких тысяч до 10 тыс. молекул. На один ПД из пресинаптического окончания нервно-мышечного синапса выделяется

200—300 квантов  медиатора. В промежутках между  ПД из пресинаптического окончания происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиатора в синаптическую щель в течение 1 с. Молекулы медиатора, поступившие в синаптическую щель, диффундируют к постсинаптической мембране и вступают во взаимодействие с ее рецепторами. В нервно-

мышечном синапсе ацетилхолин действует на Н-холинорецепторы, которые способны активизироваться и под влиянием никотина, вследствие чего они и получили свое название. Н-холинорецептор состоит из субъединиц , β, γ, δ и имеет в своем составе

Na/K-канал. Скорость диффузии молекул медиатора позволяет им пройти расстояние синаптической щели в течение 0,1—0,2 мс. Длительность действия медиатора на рецепторы постсинаптической мембраны определенная по продолжительности открытия

в ней ионных каналов, равна около 1 мс. Это значительно  меньше периода полураспада

медиатора и  свидетельствует о его удалении из синаптической щели. Оно осуществляется

путем диффузии ацетилхолина из щели в окружающую жидкость и разрушения его под  действием ацетилхолинэстеразы. Этот фермент выделяется миоцитом и прикрепляется к мукополисахаридному веществу в синаптической щели. Одна молекула ацетилхолинэстеразы может гидролизовать до ацетата и холина 10 молекул ацетилхолина

в 1 мс, что обеспечивает его разрушение в синаптической щели в течение нескольких десятых долей миллисекунды. При этом большая часть (около 60 %) холина захватывается обратно пресинаптическим окончанием. 
 

2. Преобразование  химического сигнала  обратно в электрический.

  Этот этап осуществляется в постсинаптической мембране. Действие молекул медиатора на ее рецепторы ведет к открытию ионных каналов и перемещению ионов, имеющих высокий электрохимический градиент на протяжении канала. Присоединение двух молекул ацетилхолина к α-субъединицам Н-холинорецептора открывает канал. Открытое состояние сохраняется 1 мс, в течение которой через него проходит около 500 000 ионов. Канал на внутреннем суженном конце имеет диаметр 0,65 нм, хорошо проницаем для Na+ и К+, плохо проницаем для Са2+. Поскольку канал имеет слабую избирательность в отношении Na+ и К+, то ионные токи через канал зависят главным

образом от электродвижущей  силы (ЭДС) этих ионов. ЭДС иона равна  разности между мембранным потенциалом  покоя и равновесным потенциалом  данного иона (ЭДС = МПП — Е  иона) Отрицательная величина ЭДС  характеризует движение иона в клетку, положительная  из клетки. В связи  с этим входящий в клетку ток натрия (ЭДС = -140мВ) резко преобладает над  выходящим из клетки током калия (ЭДС = 14 мВ). Иными словами, ион Na+ движется в клетку согласно концентрационному и электрическому градиенту (клетка внутри имеет положительный заряд), а ион К+ выходит из клетки только согласно концентрационному градиенту, причем вопреки электрическому (снаружи клетка имеет положительный заряд). Поэтому суммарный ток ионов Na+ в клетку превосходит ток К+ из клетки, что и приводит к деполяризации постсинаптической мембраны (концевой пластинки). Эта деполяризация называется возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП), который в нервно-мышечном синапсе называют потенциалом концевой пластинки (ПКП) (рис. 3 А). Особенностью нервно-мышечного синапса фазного мышечного волокна является то, что при одиночной его активации формирующийся ПКП имеет большую амплитуду (30—40 мВ), которая превышает критический уровень деполяризации и вызывает генерацию ПД в миоците. Тоническое мышечное волокно имеет 7—10 синапсов, принадлежащих, как правило, нескольким мотонейронам. При этом ПКП не вызывает генерации ПД, а непосредственно

запускает мышечное сокращение. Как было отмечено, в  промежутках между передачей  нервного импульса происходит спонтанное выделение 1—2 квантов медиатора  в синаптическую щель. При этом в постсинаптической мембране формируется деполяризация амплитудой 0,12—0,24 мВ, возникающая в среднем 1 раз в 1 с. Такие потенциалы, изученные в нервно-мышечном синапсе, были названы миниатюрными потенциалами концевой пластинки. Они, вероятно, поддерживают высокую возбудимость синапсов в условиях функционального покоя нервных центров. Кроме экзоцитоза медиатора, существует постоянная неквантовая утечка молекул медиатора в синаптическую щель. Предполагают, что неквантовая секреция играет трофическую роль. 

Рис 3 Потенциал концевой лластинки (ПКП) (по Р.Шмидту, 1985, с изменениями). Стрелками показан момент нанесения стимула. 

КУД — критический уровень деполяризации; ПД — потенциал действия; А — ПКП в нормальной мышце, переходящий в ПД; Б — ослабленный ПКП, записанный в курарезированной мышце. 
 

  Проводимость химических синапсов сильно изменяется под влиянием биологически

активных веществ, лекарств и ядов. Например, в нервно-мышечном синапсе токсин возбудителя ботулизма  подавляет синтез ацетилхолина в  пресинаптическом окончании, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели. Кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.) обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны, блокируя действие на нее ацетилхолина. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через синапс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин. 
 

Классификация миорелаксантов

Различают миорелаксанты периферического, центрального и прямого действия. Периферические миорелаксанты делятся по механизму действия на деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, с клинической точки зрения целесообразно подразделять по продолжительности действия: ультракороткого действия (действуют 5-7 мин), короткого действия (продолжительность действия менее 20 мин), средней продолжительности (менее 40 мин) и миорелаксанты длительного действия (более 40 мин). 
 

Механизм  действия 

   Механизм действия  деполяризующих миорелаксантов

Структура деполяризующих миорелаксантов сходна с молекулой ацетилхолина. При взаимодействии с Н-холинорецепторами препараты суксаметония вызывают потенциал действия мышечной клетки. Таким образом, подобно ацетилхолину деполяризующие миорелаксанты вызывают деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако ацетилхолинэстераза на препараты суксаметония не действует, вследствие чего их концентрация в синаптической щели возрастает. Это приводит к длительной деполяризации концевой пластины и к миорелаксации.Разрушение деполяризующих миорелаксантов происходит холинэстеразой плазмы. Иногда деполяризующие релаксанты могут вызвать вторую фазу блока – недеполяризующий блок. Тогда действие препаратов суксаметония приобретает непрогнозируемый эффект и длительность. 

При введении препаратов суксаметония полная нервно-мышечная блокада возникает в течение 30-40 секунд, что позволяет применять их для проведения интубации трахеи. Длительность нейро-мышечного блока – от 4 до 6 минут. Это время может увеличиться при количественной или качественной недостаточности плазменной холинэстеразы. Частота встречаемости недостаточности - 1:3000. 

Побочное  действие деполяризующих миорелаксантов

• на сердечно-сосудистую систему выражается в нарушениях ритма, колебаниях артериального давления и ЧСС. Причём препараты суксаметония чаще вызывают брадикардию.
• Другим побочным эффектом, присущим всем деполяризующим миорелаксантам, являются фасцикуляции, по присутствии которых судят о начале действия препарата. Если появление фасцикуляций нежелательно, то перед введением суксаметония нужно провести прекурарезацию. Так называется метод введения недеполяризующего миорелаксанта ( к примеру, 1 мг аркурона) за 5 минут до введения суксаметония для профилактики побочных действия последнего.
• Грозным побочным эффектом при применении препаратов суксаметония является гиперкалиемия. Если исходный уровень калия в норме, то этот побочный эффект не имеет клинического значения. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня калия в крови (ожогах, обширных травмах, миопатии, столбняке, острой кишечной непроходимости) применение деполяризующих миорелаксантов может представлять угрозу для жизни.
• Нередким побочным эффектом препаратов суксаметония являются мышечные боли в послеоперационном периоде.
• Повышение давления в полости желудка, вызываемое мышечными релаксантами из группы деполяризующих препаратов, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и лёгочной аспирации.
• Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление, что может ограничить его применение в офтальмологических операциях в отсутствии проведённой прекураризации.
• Ультракороткие миорелаксанты увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление, что также можно предотвратить прекураризацией.
• Деполяризующие миорелаксанты могут вызывать злокачественную гипертермию.
• Опасно введение суксаметония при миотонии – это может спровоцировать генерализованные сокращения (миоклонус).
• При использовании препаратов суксаметония следует иметь ввиду их высокий гистаминный эффект.