Современные теории старения

Министерство  сельского хозяйства  Российской Федерации. 

Департамент кадровой политики и  образования. 

Санкт - Петербургский Государственный  Институт Ветеринарной медицины. 
 
 
 
 
 

Кафедра Патологической Физиологии. 
 
 
 
 
 
 
 

Реферат на тему:

«Современные  теории старения».  
 
 
 

Выполнила:

Студентка III курса 9 группы

Петрова Екатерина Александровна. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Санкт - Петербург

2011 год. 

Содержание. 
 

1. Введение.
2. Современные теории старения

- Эволюционная  теория и видо-специфичное старение.

- Свободнорадикальная теория.

- Митохондриальная  теория.

- Теория гликозилирования  белков.

- Теломеры.

- Элевационная  теория Дильмана.

      - Иммунологическая теория.

   - Апоптоз  и старение.

3.   Заключение.

4.   Литература. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение. 

    Старение — в биологии процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей, в частности способности к размножению и регенерации.     Вследствие старения организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды, уменьшает и теряет свою способность бороться с хищниками и противостоять болезням и травмам.

    Продолжительность  жизни очень сильно разнится  между видами животных. Несколько факторов имеют свое влияние на неё. В большинстве случаев продолжительность жизни зависит от плодовитости животного: чем больше потомства оно даёт, тем меньше живёт. Кроме того, продолжительность жизни зависит от размера животного, размера его мозга и метаболической активности. Например, как правило, меньшие по размеру животные имеют меньшую, а большие по размеру — большую продолжительность жизни.

   Все млекопитающие являются многоплодными организмами, у которых старение протекает медленно и охватывает практически все системы организма. Общие изменения включают снижение основной массы тела (живых клеток и костей) при возрастании общей массы за счёт возрастания количества жировых отложений и содержания воды. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Современные теории старения. 

   Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп - теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан. 
 

Эволюционная  теория и видо-специфичное  старение.

    Эта теория зародилась, когда Рассел Уоллес, знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически - программируемом старении.     Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар, если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении. 
   Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но в природе большинство животных гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны - уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом, происходит селекция против старых особей. 
   Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные, когда облетит планету. Аналогия образная, под спутником подразумевается репродуктивный период.  Одной из целей репродукции является разрушение особи. 
 
   Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал - мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов. 
   Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровие. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников. 
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями. 
Коротко - живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит, удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше свободных радикалов, чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий. Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы. 
   Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз в Университете Калифорнии. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других.

   К сожалению, такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин - невозможно в полной мере проследить столько поколений людей. 
 
   Если говорить о самой теории, то она мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и других.

Свободнорадикальная теория.

   Эта теория была выдвинута Денхамом Харманом в 1956 году. Сторонники этой теории считают, что накопление повреждений в результате оксидативного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению. 
   В настоящее время свободные радикалы - одна из самых популярных тем для обсуждения, не только в научной общественности, но и в СМИ. Одна из теорий старения связана с оксидативным стрессом. Так что же это такое свободные радикалы и оксидативный стресс? 
   Ядро атома окружено электронными орбиталями, каждая из которых содержит максимум по 2 электрона с разными спиновыми квантовыми числами. Атом водорода имеет одну внешнюю орбиталь, атомы азота, углерода и кислорода имеют по 4 внешние орбитали, захватывающие 8 электронов. Атомы более стабильны, когда орбитали заполнены электронами. Свободные радикалы - это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие неспаренные электроны на внешней орбитали, которые не задействованы в образовании химической связи. Атомы или небольшие молекулы, являющиеся свободными радикалами, более нестабильны, чем большие, так как последние могут захватывать электрон для образования резонансной структуры (т.е. стабильную структуру). 
   Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы, в частности, супероксид - анион (superoxide (.O2−)), оксид азота (nitric oxide (.NO)) и гидроксильный радикал (hydroxyl radical (.OH)). Оксид азота относительно неактивный радикал, который живет всего несколько секунд, быстро реагируя с кислородом.  Но если он взаимодействует с супероксид - анионом, то образуестя пероксинитрит (peroxynitrite (ONOO−)), который разлагается с образованием гидроксильного радикала. Пероксинитрит, как и гидроксильный радикал, реагируют непосредственно с белками и другими макромолекулами с образованием альдегидов и кетонов, поперечных сшивок и продуктов перекисного окисления липидов. Только 1-4% однонитевых разрывов ДНК провоцируется пероксинитритом и гидроксильным радикалом. Кроме того, перекись водорода (hydrogen peroxide (H2O2)) и гипохлорит (hypochlorite (OCl-)) сами по себе не являются свободными радикалами, но эти кислород - содержащие молекулы могут облегчать образование свободных радикалов. Все эти кислород - содержащие молекулы объединены термином активные формы кислорода (АФК, ROS). АФК действуют на основания в составе нуклеиновых кислот, аминокислот боковых цепей белков и двойные связи в ненасыщенных жирных кислотах. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. 
   Свободнорадикальная теория имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Интернет и другие источники переполнены информацией о свободных радикалах. В знаменитой биомедицинской базе данных PubMed хранится 164567(!) статей о свободных радикалах. Исследованиями этой проблемы занимаются во многих научных центрах по всему миру. Объем информации настолько велик, что обозреть все не представляется возможным.

   Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хоус и Энтони Линнен, который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Хоус в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов". Исследователи отдают должное роли этой теории в истории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.  
   В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов: 

1) Почему если теория верна, антиоксиданты неэффективны? 
 
2) Как можно защитить клетку и организм в целом от оксидативного стресса? 
 
3) Как активизировать внутренние резервы? 
 
4) Как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?  

Митохондриальная  теория. 

   Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории.    Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины, лекарства. Большое значение при повреждении митохондриальной ДНК имеют близость к электрон-транспортной цепи и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждений. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом. Повреждение митохондриальной ДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК. 
   Многие исследования показали возраст-зависимый характер накопления повреждений митохондриальной ДНК в скелетных мышцах, сердечной мышце, мозге и печени. Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин. Уровень 8-оксогуанина в митохондриальной ДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная 
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны. 
   Мутации митохондриальной ДНК играют огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и в возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение митохондриальной ДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.  
   Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (апоптозом и некрозом). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации митохондриальной ДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики. 
   Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе. Было показано, что мутации в некоторых сайтах на митохондриальной ДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза.  
   Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса - это основа свободнорадикальной теории старения Хармана. Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке - окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение митохондриальной ДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению митохондриальной ДНК - замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Теория  гликозилирования белков.

   Белки могут повреждаться свободными радикалами и через гликозилирование. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к аминогруппам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).  
 
  

    Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование кетоамина - обратимые реакции, окисление кетоамина с образованием конечных продуктов гликозилирования - необратимая. 
   Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании конечных продуктов гликозилирования в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование конечных продуктов гликозилирования с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете, катаракты и болезни Альцгеймера.  
   Образование конечных продуктов гликозилирования - универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.  
   Белки имеют разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию КПГ.  
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена - глюкосепан. 
   Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять, почему склеротические процессы усиливаются с возрастом. 
Коллаген - самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его структуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.  
   Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара. 
   В Университете Варвика проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института - Найла Раббани и Пол Торнелли опубликовали статью "Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс".

   Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом (совокупности белков (протеинов) организма) в течение жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения. 
   Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков. Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теория согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование. 
Многое в этой теории остается непонятным: 
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)? 
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции? 
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование? 
4) Как регулируется гликозилирование?

Теломеры.

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению.  
В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег. 
 
 
Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер: 
Схема двух конформаций теломеры. а - "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б - линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры. 
Основные белки, связывающиеся с теломерой: 
 

Приведены только основные белки, которые участвуют  в организации теломеры: Ku-гетеродимер, состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl. 
   У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей: 
 
а - Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1. б - Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы. 
   Хотя эта теория не самая популярная в научной среде, но многое в ней было доказано после того, как она была сформулирована. В этой теории есть и некоторые «несостыковки». Здесь можно процитировать интервью Алексея Матвеевича Оловникова: 
" Да, все мои предсказания экспериментально подтвердились. Первое – что концы ДНК – буферная зона, и после каждого деления они укорачиваются. Второе предсказание – природа должна была изобрести компенсаторный механизм в виде особой ДНК-полимеразы, чтобы сохранять концы хромосом в половых клетках, иначе – конец живому. Этот механизм должен так же работать в бессмертных раковых клетках. Позже выяснилось, что этот компенсаторный механизм есть и в стволовых клетках. Эта компенсаторная ДНК-полимераза получила в литературе наименование теломеразы. Еще одно предсказание – в бактериях кольцевая ДНК придумана природой для того, чтобы не было концевой недорепликации. И, наконец, я предсказал, что должна быть корреляция между размерами хромосомных концов или теломер и числом проделанных клетками делений. И считал, что это и есть причина старения. 
   Все предсказания подтвердились в экспериментах. В том числе и корреляция между степенью укорочения теломер и числом клеточных удвоений. Но некоторые исследования показали, что клетки даже старого человека сохраняют способность к удвоению. Брали клетки двадцатилетнего и девяностолетнего, и оказывалось, что разброс в их способности к делению не так уж и велик. Клетки просто не успевают исчерпать свой лимит удвоений до того, как организм постареет и даже отойдет в мир иной. Оказалось, кроме того, что лабораторные мыши с довольно длинными теломерами и дикие с короткими теломерами живут одинаковый срок. И я понял, что не укорочение теломер является движущей силой старения". 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Элевационная  теория Дильмана. 

   В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х годов с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза. 
Эндокринная регуляция: 
 
  
 

   Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом). В формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия  и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не 
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации 
генетической программы развития и поэтому старение возникает с 
закономерностью, свойственной генетической программе.

   По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. 
   Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с  
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической  иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека. 
   Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода. 
   Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана - нейроэндокринная теория. Одним из главных возраст - ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Иммунологическая  теория. 

   Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения. 
   Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие. 
   Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. 
   Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом 
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их 
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин. 
    Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда, как добавки цинка могут восстановить иммунные функции. 
   Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. 
   У человека, с помощью этого метода, не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т -предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей 
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций. 
   Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками.  
 
 
 

   Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается. 
   Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие 
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей активностью. 
   В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых 
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами 
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток. 
   По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и 
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, 
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и 
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.