Токсикокинетика

Федеральное агентство  по здравоохранению и социальному  развитию

ГОУ ВПО "Саратовский  государственный медицинский университет  им. В.И. Разумовского"

 

 

Кафедра фармацевтической химии

 

 

 

                                                                  Заведующий кафедрой: доцент, д.х.н.               

                                                                  Голиков А.Г.

                                                                  Преподаватель: ассистент, к.х.н.      

                                                                  Поплевина Н.В.

 

 

                                                             

 

 

      

Реферат на тему:

 

«Токсикокинетика»

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                    Выполнил: студентка 4 курса 6 группы 

                                                                             фармацевтического факультета

                                                                     заочной формы обучения

  Поповой Е.М                                                                         

 

 

 

 

 

 

 

Саратов

 

План:

 

1.Введение в токсикокинетику.

 

2. Токсикокинетика

 

1. Растворение и конвекция.

 

2. Диффузия в физиологической среде.

 

3. Осмос.

 

4. Фильтрация.

 

5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры.

 

3. Список Литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение в  токсикокинетику.

 

Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации (рисунок 1).

 

 

Рисунок 1. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком.

 

С позиций токсикокинетики  организм представляет собой сложную  гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное  содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами.

   В ходе поступления,  распределения, выведения вещества  осуществляются процессы его  перемешивания (конвекция), растворения  в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации  через биологические барьеры.

   Конкретные характеристики  токсикокинетики определяются как  свойствами самого вещества, так  и структурно-функциональными особенностями  организма.

   Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры, являются:

- коэффициент распределения в  системе масло/вода - определяет  способность накапливаться в  соответствующей среде: жиро-растворимиые - в липидах; водо-растворимые  - в воде;

- размер молекулы - влияет на  способность диффундировать в  среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;

- константа диссоциации - определяет  относительную часть молекул  токсиканта, диссоциировавших в  условиях внутренней среды организма,  т.е. соотношение молекул, находящихся  в ионизированной и неионизированной  форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры;

- химические свойства - определяют  сродство токсиканта к химическим  и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

   Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.

Свойства компартментов:

- соотношение воды и жира  в клетках, тканях и органах.  Биологические структуры могут  содержать либо мало (мышечная  ткань), либо много жира (биологические  мембраны, жировая ткань, мозг);

- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

Свойства биологических барьеров: толщина; наличие и размеры пор; наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

По существующим представлениям сила действия вещества на организм является функцией его концентрации в месте  взаимодействия со структурой-мишенью, что в свою очередь определяется не только дозой, но и токсикокинетическими параметрами ксенобиотика. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос, каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

Помимо теоретических, данные токсикокинетики позволяют грамотно решать и практические задачи. Например, на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах оценивать риск действия вещества на производстве, выявлять случаи острых, подострых, хронических интоксикаций, проводить судебно-медицинские исследования, коррегировать терапевтические мероприятия, разрабатывать противоядия и совершенствовать методы форсированной детоксикации организма и т.д.

Точность и достоверность результатов  токсикокинетических исследований увеличиваются по мере совершенствования методов аналитической химии. Количественная токсикокинетика широко использует математический аппарат. Построение математических моделей, описывающих течение во времени процессов резорбции, распределения, элиминации веществ, вводимых в определенных дозах, позволяет получать характеристики, которые и используются на практике. В интересах практики даже самые сложные токсикокинетические процессы исследователи пытаются облечь в доступную форму относительно простых констант.

1. Растворение и конвекция.

Растворение - процесс накопления вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Количественно процесс характеризуется растворимостью, т.е. максимальным количеством вещества, способным накапливаться в данном объеме растворителя при определенной температуре и давлении. Основными растворителями организма являются вода и липиды (жировая ткань, липиды биологических мембран и т.д.). Растворимость определяется физическим и химическим сродством молекул растворителя и растворяемого вещества. Как правило хорошо растворяются друг в друге подобные по физико-химическим свойствам вещества - полярные молекулы в полярных растворителях (воде), неполярные молекулы в неполярных растворителях (липидах).

Конвекция. Без явления конвекции жизнь организма была бы невозможна, так как только благодаря ей осуществляется быстрый обмен веществами между внешней и внутренней средами. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме также путем механического перемешивания, т.е. конвекции. Они в считанное время распространяются по всему организму, проникая как в хорошо, так и плохо кровоснабжаемые органы.

 

2. Диффузия в физиологической среде.

Диффузия - процесс перемещения массы вещества в пространстве в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемый вследствие хаотического движения молекул.

1. Диффузия веществ в воде описывается уравнением Фика:

Y = -Д_p   C/  l S   t,

Процесс диффузии веществ  в биологических средах, таких  как плазма крови, ликвор, внутри- и  межклеточная жидкость имеет некоторые  особенности. Компонентами биологических  жидкостей, влияющими на процесс  диффузии ксенобиотиков, являются как  низкомолекулярные (K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl^-, HCO₃^-, H₂PO₄^-, мочевина, аминокислоты и т.д.), так и высокомолекулярные вещества. К числу последних, например, в плазме крови относятся белки (альбумины, глобулины, фибриноген), липопротеины и т.д. Свободная диффузия ксенобиотиков значительно ограничивается упомянутыми веществами. Особенно сильно влияет на процессы распределения химическое взаимодействие токсикантов с компонентами биологических жидкостей (в основном белками - размер образующихся комплексов в 200 - 700 раз превосходят размеры свободных токсикантов) - связавшиеся вещества практически утрачивают способность проникать через биологические барьеры не только путем диффузии, но и фильтрации.

2. Диффузия веществ через липидные мембраны.

Исследования с использованием искусственных липидных мембран, сформированных из фосфатидилхолина (лецитина) свидетельствуют, что такие мембраны непроницаемы для заряженных ионов даже небольшого диаметра, например Na⁺, Cl^-, но проницаемы для незаряженных жирорастворимых молекул (хлороформ, дихлорэтан, бутанол и т.д.). Причиной полного отсутствия проницаемости для ионов является высокое значение энергии, необходимой для переноса заряженной молекулы из водной среды в неполярную гидрофобную среду мембраны.

Многочисленные исследования проницаемости биологических барьеров для химических веществ (модель - эритроциты, эпителиальные слои и т.д.) показывают, что они ведут себя как липидные мембраны. Такие свойства обеспечивают разделение биологических сред, отграничение организма от окружающей среды. Высокая изолирующая способность липидных мембран имеет большое значение для нормального функционирования клеток и тканей. Так, для переноса ионов через возбудимые мембраны нейронов, миоцитов клетки должны располагать специфическими каналами, состояние которых регулируется с помощью электрических или химических механизмов.

3. Диффузия через поры.

Проникновение через  биологические барьеры веществ, растворимых преимущественно в  воде, осуществляется путем диффузии через водные каналы (поры), а потому определяется размерами молекулы и практически не зависит от коэффициента распределения в системе масло/вода. Молекулы малого размера свободно проходят через поры.

Таблица 3. Значения рН различных жидкостей организма человека:

 

Орган или жидкость	значение рН
Кровь  Слюна  Желудочный сок  Панкреатический сок  Двенадцатиперстная кишка  Тонкая кишка  Молоко  Моча  Пот  Ликвор  Мышечная ткань  Связки  Почки  Протоплазма клеток	7,36  5,4 - 6,7  1,3 - 1,8  8,3  7,0 - 7,8  6,2 - 7,3  6,4 - 6,7  4,8 - 7,4  4,0 - 8,0  7,5  6,7 - 6,8  7,2  6,6 - 6,9  6,4 - 7,0

 

Можно представить, что  с увеличением размеров молекул  их взаимодействие со стенками белковых каналов все в большей степени препятствует свободной диффузии. Так, радиус пор мембран эпителия желудочно-кишечного тракта составляет 0,3 - 0,8 нм. Химические вещества, поступающие в организм per os, и имеющие молекулярную массу менее 400 Д, могут проходить через эпителий кишечника, но лишь при условии, что молекулы имеют цилиндрическую форму. Для молекул шарообразной формы, граница проницаемости через эпителий желудочно-кишечного тракта - 150 - 200 Д.

В целом диффузия водо-растворимых  веществ через барьеры также описывается уравнением Фика, однако, в качестве диффузионной поверхности следует учитывать только эффективную интегральную площадь пор.

Различия в значениях  рН по обе стороны биологической  мембраны существенно влияют на процессы резорбции, являются причиной неравномерного распределения веществ в организме. Значения рН плазмы крови и различных тканей не одинаковы (таблица 3).

 

4. Межклеточный транспорт химических веществ.

Через специальные каналы, так называемые коннексоны, возможен обмен между контактирующими друг с другом клетками веществами с молекулярной массой до 1000 дальтон (ионами, аминокислотами, сахарами, нуклеотидами). Коннексоны представляют собой белковые образования, состоящие из 6 субъединиц в каждой из контактирующих мембран. Диаметр поры коннексона в зависимости от концентрации Ca²⁺ в окружающей среде изменяется в интервале от 0 до 2 нм. Через коннексоны возможно проникновение в клетку и токсических веществ. В настоящее время коннексоны обнаружены во всех тканях организма млекопитающих и человека за исключением мышечной и нервной.

5. Диффузия растворенных газов.

Благодаря малым размерам молекул, газы в биологических средах диффундируют с относительно высокой  скоростью. Они хорошо проникают  из окружающей среды в кровь, а  затем из крови в ткани. Это справедливо не только для веществ, участвующих в процессе дыхания (кислород, диоксид углерода), но и для подавляющего большинства газообразных токсикантов.

Количество газа (объем), растворяющегося в единице объема жидкости при стандартных условиях и значении его парциального давления 1 атм, характеризуется коэффициентом поглощения (абсорбции) Бунзена (  ). С повышением температуры  понижается. Понижение значения коэффициента Бунзена отмечается также при повышении ионной силы раствора (все биологические жидкости в сравнении с водой).

Поскольку величина коэффициента диффузии для различных газов  практически одинакова, их накопление в тканях, определяется парциальным  давлением и растворимостью в  биологических жидкостях. В таблице 4 представлены значения коэффициентов   для некоторых газов. Обращает на себя внимание высокая растворимость аммиака и низкая таких газов, как кислород, азот и т.д. В целом прослеживается следующая закономерность - чем лучше растворяется газ в воде, тем большая его часть, при ингаляции, связывается верхними дыхательными путями, легочной тканью, и тем меньшая проникает во внутренние среды организма. В этой связи аммиак, при ингаляции, будет оказывать преимущественно местное действие на верхние отделы дыхательных путей, сероводород - не только местное раздражающее, но и резорбтивное действие, оксид углерода - только системное действие.

 

3. Осмос.

Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону его более высокой концентрации.

Биологические жидкости представляют собой многокомпонентные  растворы, в которых осмотическое давление всех растворенных частиц пропорционально их общей концентрации. При интоксикациях осмотическое давление внутри и вне клеток за счет попадания во внутреннюю среду молекул токсикантов практически не изменяется. Тем не менее это явление имеет определенное токсикологическое значение.

Клетки организма ведут себя, как осмометр, снабженный полупроницаемой мембраной. Если они взаимодействуют с гипоосматической средой, внутрь клеток поступает вода. В результате увеличивается их объем. При значительном увеличении объема клеточная мембрана разрушается, клеточное содержимое выходит в среду. Это явления называется цитолизом (для эритроцитов - гемолизом). Вещества, нарушающие эластичность биологических мембран (мышьяковистый водород, сурьмянистый водород и др.), снижают резистентность клеток к колебаниям осмотического давления среды и вызывает гемолиз. Реакция антиген-антитело может приводить к существенному изменению проницаемости клеточных мембран, а это в свою очередь также становится причиной лизиса клеток. В гиперосмотической среде клетки отдают воду, и объем их уменьшается (в крови появляются "звездчатые" эритроциты).

В целом явление осмоса оказывает несущественное влияние  на токсикокинетические характеристики ксенобиотиков. Однако при назначении осмотических диуретиков удается существенно  повысить интенсивность процесса отделения мочи путем увеличения осмотического давления жидкости внутри почечных канальцев, и затруднения тем самым реабсорбции воды. В этих условиях ускоряется процесс элиминации выделяемых через почки некоторых ксенобиотиков и продуктов их метаболизма.

 

4. Фильтрация.

Под фильтрацией понимают процесс просачивания жидкости с  растворенными в ней молекулами веществ под действием механической силы (гидростатическое, осмотическое давление) через пористые мембраны, задерживающие крупнодисперсные частицы. Размер фильтруемых частиц определяется размерами пор мембраны. Поскольку диаметр пор биологических мембран мал, в организме путем фильтрации разделяются не только грубодисперсные "частицы" (клетки крови), но и растворенные в биологических жидкостях молекулы (ультрафильтрация).

Скорость фильтрации или объем жидкости, проходящий через  пористую мембрану за единицу времени  зависит от: Различия гидростатического давления по обе стороны мембраны, т.е. градиента давления; Вязкости жидкости, которая в свою очередь, зависит от температуры;Проницаемости мембраны, которая определяется размерами пор, их числом, структурой, особенностями взаимодействия стенки мембраны с жидкостью; Площади фильтрующей поверхности.

На скорость фильтрации ксенобиотиков в органах, кроме того, влияют дополнительные факторы:

1. Детерминированные свойствами организма: давление крови, количество функционирующих фильтрующих образований (капилляров, почечных клубочков и т.д.);

2. Обусловленные свойствами веществ: размеры и форма молекул, особенности взаимодействия с порами.

Фильтрация осуществляется главным образом в капиллярном  отделе кровеносного русла: капилляры  проницаемы для низкомолекулярных  веществ. На принципе фильтрации основана работа гломерулярного аппарата почек, в котором происходит образование первичной мочи. Путем фильтрации из организма выделяется подавляющее большинство ксенобиотиков.

5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры.

Хорошая проницаемость  ряда биологических барьеров для  нерастворимых в липидах веществ объясняется наличием транспортных систем (транслоказ, транспортных белков и т.д.), которые осуществляют их специфический перенос через мембраны.

Эволюционно специфический  транспорт возник из физиологических  процессов переноса через мембраны относительно простых, жизненно необходимых клетке молекул, например глюкозы, аминокислот и т.д. Для транспорта токсикантов этот механизм не является ведущим. Тем не менее, путем специфического транспорта в клетку могут поступать токсичные вещества - аналоги естественных метаболитов (например, пуриновых и пиримидиновых оснований, сахаров, аминокислот и т.д.). Специфический транспорт веществ через мембраны напоминает ферментативную реакцию. К числу объединяющих эти явления свойств относятся, в частности, общие закономерности реализации процессов, кинетические характеристики, существенно отличающиеся от кинетики простой диффузии (таблица 5).

1. Активный транспорт.

Активный транспорт - это процесс переноса химических веществ через биологическую мембрану против градиента его концентрации. Процесс всегда сопряжен с расходованием энергии и протекает in vivo в одном направлении. Различают первичный и вторичный активный транспорт.

Первичный активный транспорт - это процесс, при котором энергия  макроэргов (АТФ) непосредственно расходуется на перемещение молекулы или иона через мембрану. В молекулах эукариотов известны, по крайней мере, четыре типа таких процессов, известные, как ионные насосы: Na⁺/K⁺ АТФ-аза; Са²⁺ АТФ-аза; Н⁺/К⁺ АТФ-аза; Н⁺АТФ-аза.

Вторичный активный транспорт состоит из двух структурно разделенных транспортных механизмов: первичной активно-транспортной системы, например транспорта Na⁺, нуждающейся в АТФ, и сопряженного процесса каталитической диффузии другого вещества в противоположном направлении, например транспорт сахаров или аминокислот.

2. Каталитическая (облегченная) диффузия.

Отличие этого процесса от активного транспорта состоит  в том, что перенос вещества через  мембрану осуществляется по градиенту  концентрации. После уравнивания  концентрации вещества по обе стороны мембраны процесс транспорта прекращается. В отличие от простой диффузии, облегченная осуществляется с большей скоростью, для нее характерна насыщаемость и структурная специфичность. Этот процесс также связан с расходованием энергии. Процесс поступления глюкозы в эритроциты происходит по этому механизму.

3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул.

Процесс транспорта веществ  через мембраны путем образования  везикул, содержащих эти вещества, называется цитозом. На основе данных гистологических исследований выделяют несколько видов цитоза : эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз, интрацитоз.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы.

 

1.Токсикологическая химия. М.Д.  Швайкова Изд. Медицина, Москва 1975.

2. Токсикологическая химия.Метаболизм и анализ токсикантов. Изд. Проф. Н.И.Калетина. Изд. Группа ГЭОТАР-медиа.

З. Токсикологическая химия. Т.В. Плетнева Изд. Группа ГЭОТАР-медиа,2005