Требования к помещениям при производстве стерильных ЛФ

 «Требования к помещениям при производстве стерильных ЛФ.»

Асептика в технологии лекарств – это комплекс мероприятий и условий, максимально предохраняющих лекарства от попадания в них микрофлоры. Строгое соблюдение санитарного режима в аптеке и правил асептики при изготовлении указанных выше категорий лекарственных препаратов позволяет достичь высокого уровня микробной чистоты изготовленных лекарств, их стерильности и апирогенности. Важнейшей составной частью комплекса мероприятий, направленных на исключение загрязнения микрофлорой изготовляемых лекарственных препаратов, является санитарный режим, инструкция по которому утверждена приказом Минздрава РФ No 309 от 21.10. 97г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». Она устанавливает требования к помещениям и оборудованию, санитарные требования к уборке помещений, уходу за аптечным оборудованием, требования к личной гигиене сотрудников аптек, санитарные требования к получению, транспортировке и хранению воды очищенной и воды для инъекций, санитарные требования при изготовлении нестерильных лекарственных форм и при изготовлении лекарств в асептических условиях.

Санитарные требования к помещениям и оборудованию аптек

Помещения аптек следует оборудовать, отделывать и содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Перед входами в аптеку должны быть приспособления для очистки обуви от грязи. Очистка самих приспособлений должна проводиться по мере необходимости, но не реже 1 раза в день.

Рабочие места персонала аптеки в зале обслуживания населения должны быть оснащены устройствами, предохраняющими работников от прямой капельной инфекции. Оконные фрамуги или форточки, используемые для проветривания помещений, защищаются съемными металлическими или пластмассовыми сетками с размерами ячейки не более 2 x 2 мм. В летний период, при необходимости, окна и витрины, расположенные на солнечной стороне, должны быть обеспечены солнцезащитными устройствами, которые располагаются между рамами или с внешней стороны окон.

 Материалы, используемые при  строительстве аптек, должны обеспечивать  непроницаемость для грызунов, защиту  помещений от проникновения животных  и насекомых. Не допускается использование  гипсокартонных полых перегородок. Все строительные материалы должны  иметь гигиенические сертификаты.

 Поверхности стен и потолков  производственных помещений должны  быть гладкими, без нарушения  целостности покрытия, допускающими  влажную уборку с применением  дезсредств. Места примыкания стен к потолку и полу не должны иметь углублений, выступов и карнизов. Материалы покрытия помещений должны быть антистатическими и иметь гигиенические сертификаты (водостойкие краски, эмали или кафельные глазурованные плитки светлых тонов). Полы покрываются неглазурованными керамическими плитками, линолеумом или релином с обязательной сваркой швов.

 Помещения аптек должны иметь  как естественное, так и искусственное  освещение.

Общее искусственное освещение должно быть предусмотрено во всех помещениях, кроме того, для отдельных рабочих мест устанавливается местное освещение. Искусственное освещение осуществляется люминесцентными лампами и лампами накаливания.

Системы отопления и вентиляции должны выполняться по действующим СНиПам. В помещениях хранения должен проводиться контроль за параметрами микроклимата (температура, влажность, воздухообмен).

Технологическое оборудование, используемое в аптеках, должно быть зарегистрировано в Минздраве России, разрешено к применению в установленном порядке и иметь сертификат соответствия. Установка оборудования должна производиться на достаточном расстоянии от стен, чтобы иметь доступ для очистки, дезинфекции и ремонта (как правило, путем замены составных частей). Оборудование не должно загораживать естественный источник света или загромождать проходы. Не допускается размещение в конкретных производственных помещениях машин, аппаратов и др., не имеющих отношения к технологическому процессу данного производственного помещения.

 В производственных помещениях  не допускается вешать занавески, расстилать ковры, разводить цветы, вывешивать стенгазеты, плакаты  и т.п. Для этого могут быть  использованы коридоры, комнаты  отдыха персонала аптек, кабинеты. Информационные стенды и таблицы, необходимые для работы в производственных помещениях, должны изготовляться из материалов, допускающих влажную уборку и дезинфекцию. Декоративное оформление непроизводственных помещений, в том числе озеленение, допускается при условии обеспечения за ними необходимого ухода (очистка от пыли, мытье и т.д.) по мере необходимости, но не реже 1 раза в неделю.

В моечной комнате должны быть выделены и промаркированы раковины (ванны) для мытья посуды, предназначенной для приготовления: инъекционных растворов и глазных капель, внутренних лекарственных форм, наружных лекарственных форм. ЗАПРЕЩАЕТСЯ пользоваться этими раковинами для мытья рук. Для мытья рук персонала в шлюзах асептического блока и заготовочной, ассистентской, моечной, туалете должны быть установлены раковины (рукомойники), которые целесообразно оборудовать педальными кранами или кранами с локтевыми приводами. Рядом устанавливают емкости с дезрастворами, воздушные электросушилки. ЗАПРЕЩАЕТСЯ пользоваться раковинами в производственных помещениях лицам, не занятым изготовлением и фасовкой лекарственных средств.

Санитарные требования к помещениям и оборудованию асептического блока

Помещения асептического блока должны размещаться в изолированном отсеке и исключать перекрещивание "чистых" и "грязных" потоков. Асептический блок должен иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами. Перед входом в асептический блок должны лежать резиновые коврики или коврики из пористого материала, смоченные дезинфицирующими средствами.

В шлюзе должны быть предусмотрены: скамья для переобувания с ячейками для спецобуви, шкаф для халата и биксов с комплектами стерильной одежды; раковина (кран с локтевым приводом), воздушная электросушилка и зеркало; гигиенический набор для обработки рук; инструкции о порядке переодевания и обработке рук, правила поведения в асептическом блоке.

В ассистентской-асептической не допускается подводка воды и канализации. Трубопроводы для воды очищенной следует прокладывать таким образом, чтобы можно было легко проводить уборку.

 Для защиты стен от повреждений  при транспортировке материалов  или продукции (тележки и др.) необходимо  предусмотреть специальные уголки  или другие приспособления.

 Для исключения поступления  воздуха из коридоров и производственных  помещений в асептический блок  в последнем необходимо предусмотреть  приточно-вытяжную вентиляцию, при  которой движение воздушных потоков  должно быть направлено из  асептического блока в прилегающие  к нему помещения, с преобладанием  притока воздуха над вытяжкой.

Рекомендуется   с   помощью   специального   оборудования создание   горизонтальных   или  вертикальных  ламинарных  потоков чистого воздуха во всем помещении или в отдельных локальных  зонах для  защиты  наиболее  ответственных участков или операций (чистые камеры).  Чистые камеры или столы  с  ламинарным  потоком  воздуха должны   иметь   рабочие   поверхности   и   колпак   из  гладкого прочного  материала.   Скорость  ламинарного  потока - в  пределах 0,3 - 0,6 мс   при  регулярном  контроле  стерильности воздуха  не реже 1 раза в месяц.

 Для дезинфекции воздуха  и различных поверхностей в  асептических помещениях устанавливают  бактерицидные лампы (стационарные  и передвижные облучатели) с открытыми  или экранированными лампами. Количество  и мощность бактерицидных ламп  должны подбираться из расчета  не менее 2 - 2,5 Вт мощности неэкранированного  излучателя на 1 куб. м объема помещения. При экранированных бактерицидных  лампах 1 Вт на 1 куб. м. Настенные  бактерицидные облучатели ОБН-150 устанавливают из расчета 1 облучатель  на 30 куб. м помещения; потолочные  ОБП-300 - из расчета 1 на 60 куб. м; передвижной  ОБП-450 с открытыми лампами используют  для быстрого обеззараживания  воздуха в помещениях объемом  до 100 куб. м. Оптимальный эффект наблюдается  на расстоянии 5 м от облучаемого  объекта.

Санитарное содержание помещений, оборудования, инвентаря

Перед началом работы необходимо провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением дезсредств. ЗАПРЕЩАЕТСЯ сухая уборка помещений.

Генеральная уборка производственных помещений должна проводиться не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными тряпками 1 раз в месяц. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц.

Оборудование производственных помещений и торговых залов подвергают ежедневной уборке, шкафы для хранения лекарственных средств в помещениях хранения (материальные комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю. Уборочный инвентарь должен быть промаркирован и использован строго по назначению. Хранение его осуществляют в специально выделенном месте (комната, шкафы) раздельно. Ветошь, предназначенная для уборки производственного оборудования, после дезинфекции и сушки хранят в чистой, промаркированной, плотно закрытой таре (банка, кастрюля и др.). Уборочный инвентарь для асептического блока хранят отдельно.

 Уборку помещений асептического  блока (полов и оборудования) проводят  не реже одного раза в смену  в конце работы с использованием дезинфицирующих средств. Один раз в неделю проводят генеральную уборку, по возможности с освобождением от оборудования. Необходимо строго соблюдать последовательность стадий при уборке асептического блока. Начинать следует с асептической. Вначале моют стены и двери от потолка к полу. Движения должны быть плавными, обязательно сверху вниз. Затем моют и дезинфицируют стационарное оборудование и, в последнюю очередь, полы. Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, предварительно обрабатывают дезинфицирующим раствором. Для уборки и дезинфекции поверхностей рекомендуются поролоновые губки, салфетки с заделанными краями из неволокнистых материалов. Для протирки полов можно использовать тряпки с заделанными краями из суровых тканей. Приготовление дезрастворов должно осуществляться специально обученным персоналом в соответствии с действующими инструкциями. Для дезинфекции поверхностей допускается использование дезсредств из числа разрешенных Минздравом России.

 Отходы производства и мусор  должны собираться в специальные  контейнеры с приводной крышкой  с удалением из помещения не  реже 1 раза в смену. Раковины для  мытья рук, санитарные узлы и  контейнеры для мусора моют, чистят  и дезинфицируют ежедневно.

Санитарный день в аптеках проводят 1 раз в месяц (одновременно, кроме тщательной уборки, можно проводить мелкий текущий ремонт).

Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).

Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);

- проводимые в асептических  условиях на одном или всех  этапах производства.

Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

A - локальная зона для проведения  операций, представляющих высокий  риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы  находятся в открытом состоянии  и выполняются соединения частей  оборудования в асептических  условиях. Как правило, в таких  зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий  в незамкнутой чистой зоне  однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с (рекомендуемое  значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;

B - зона, непосредственно окружающая  зону A и предназначенная для асептического  приготовления и наполнения;

C и D - чистые зоны для выполнения  менее ответственных стадий производства  стерильной продукции.

Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в зоне D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне A, находящейся в зоне B.

Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне C. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне A, находящейся в зоне B.

Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне A, находящейся в зоне B.

Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне A, находящейся в зоне B, либо выполняться в герметичных передаточных устройствах, перемещаемых в зоне B.

Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне A, находящейся в зоне B, в том случае, когда продукт находится в открытом виде и не подлежит последующей фильтрации.

Классификация чистых помещений и чистых зон

Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1. Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.

При аттестации зон A на класс чистоты объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 куб. м для каждой точки отбора проб.

Зоне A соответствует класс чистоты воздуха 4, 8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами >= 5,0 мкм.

Зоне B в оснащенном состоянии соответствует класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц.

Зоне C (оснащенное и эксплуатируемое состояние) соответствуют классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно.

Зоне D (оснащенное состояние) соответствует класс чистоты 8 ИСО.

Для целей классификации ГОСТ ИСО 14644-1 устанавливает методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных.

 При аттестации чистых помещений  на класс чистоты следует использовать  переносные (передвижные) счетчики  частиц с короткими пробоотборными трубками, поскольку в системах с удаленными точками отбора проб длина трубок велика и высока вероятность осаждения частиц с размерами >= 5,0 мкм на стенках трубок. При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники.

Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты приведены в ГОСТ Р ИСО 14644-2.

Текущий контроль чистых помещений и чистых зон

Следует проводить текущий контроль чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего контроля выбирают на основе анализа риска и результатов, полученных при аттестации или испытании чистых помещений и/или чистых зон.

Контроль концентрации частиц в зонах A должен проводиться в течение всего времени выполнения критических процессов, включая операции сборки оборудования, за исключением случаев, когда загрязнения могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы и радиоактивные вещества). В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до появления риска. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон A и объем проб должны быть такими, чтобы выявить все вмешательства и любые нарушения в работе. При превышении значений пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда можно регистрировать низкие уровни концентраций частиц с размерами >= 5,0 мкм вблизи точек наполнения в ходе процесса наполнения из-за образования частиц или капелек в ходе самого процесса.

Рекомендуется использовать такой контроль и для зон B, но периодичность контроля может быть увеличена. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон A и B. Периодичность контроля и объем проб в зонах B должны быть такими, чтобы обнаружить любое изменение уровней загрязнения и любое нарушение в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги.

Система контроля аэрозольных частиц может иметь разные исполнения:

- состоять из независимых счетчиков  частиц;

- образовывать сеть точек пробоотбора, которые последовательно подключаются к разветвителю, а через него - к счетчику частиц;

- являться комбинацией первых  двух.

При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании систем с удаленными точками отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц на стенки трубок. При выборе системы контроля следует также учитывать риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов. При использовании автоматизированной системы текущего контроля объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон.

 Текущий контроль концентрации  частиц с размерами >= 5,0 мкм в  зонах A и B имеет особое значение, поскольку он важен для раннего  выявления нарушений в работе. Счетчик частиц может давать ошибочные показания о наличии частиц >= 5,0 мкм из-за случайных факторов: электронных шумов, рассеянного света, ошибок совпадения и т.д. Однако если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пусконаладочных работ или эксплуатации.

Соответствие концентрации частиц в оснащенном состоянии заданным требованиям (см. таблицу) должно достигаться после короткого времени восстановления 15 - 20 мин. (рекомендуемое значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

При текущем контроле зон C и D в эксплуатируемом состоянии следует использовать метод анализа рисков. Требования и пределы предупреждения и тревоги зависят от особенностей операций, но следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления.

Требования к другим параметрам, например к температуре и влажности, зависят от продукта и характера выполняемых операций. Обеспечение требований к этим параметрам не должно влиять на выполнение требований к чистоте.

Ниже приведены примеры операций, выполняемых в различных зонах.

Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах:

В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции и выдаче разрешения на ее выпуск. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (испытаний) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

Рекомендуемые предельные значения допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.

В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить предельные значения для предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть в инструкциях или методиках порядок выполнения корректирующих действий в случае превышения этих предельных значений.

Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.

Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.