Вода для фармацевтических целей

Вода для фармацевтических целей относится к ключевым элементам, обеспечивающим безопасность изготавливаемых лекарственных средств. Без применения воды самого разного качества не обходится практически ни одно фармацевтическое предприятие или аптека. Она может использоваться как сырье, вспомогательный материал, а так же как энергоноситель на разных стадиях технологического процесса и для различных целей.

Водоподготовка - это обработка воды, поступающей из природного водоисточника, для приведения её качества в соответствие с требованиями технологических потребителей. Может производиться на сооружениях или установках водоподготовки для нужд коммунального хозяйства, теплогенерирующих предприятий, транспорта, промышленных предприятиях.

На фармацевтических производствах качество воды имеет четкие требования, которые строго контролируются. На фармацевтическом рынке РФ разработаны нормы ФС 42-2619-97 "Вода очищенная" и ФС 42-2620-97 "Вода для инъекций".

 

Система GMP

 

Международный стандарт GMP (good manufactured practice) включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать npeдприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа - от материала, из которого сделан пол в цеху, и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции.

GMP - это прежде всего вопрос безопасности выпускаемых лекарственных препаратов. GMP - это составная часть государственной системы обращения ЛС.

Сквозь правила GMP проходят вопросы предотвращения загрязнений, соблюдения обязательств, заявленных при регистрации ЛС (соблюдение состава, технологии, стратегии контроля, управление изменениями и т.п.). К тому же, если принципы GMP интерпретировать корректно, они способны значительно повысить эффективность производства лекарственных препаратов.

 

Табл. Двенадцать принципов GMP.

Первый принцип	Постоянное совершенствование системы качества
Второй принцип	Гигиена, вовлечение персонала и понимание ключевых компетенций
Третий принцип	Надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы
Четвертый принцип	Системность и простота документации
Пятый принцип	Управляемые производственные процессы
Шестой принцип	Надежность и достоверность контроля качества
Седьмой принцип	Взаимодействие с партнерами
Восьмой принцип	Реакция на жалобы и эффективный отзыв продукции
Девятый принцип	Постоянная самооценка деятельности
Десятый принцип	Валидация процессов
Одиннадцатый принцип	Роль уполномоченного лица
Двенадцатый принцип	Принятие решений на основе фактов с учетом потенциальных рисков по качеству

 

 

 

Вода для инъекций

 

Вода для инъекций - это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде предъявляется требования в отношении стерильности и/или апирогенности. Вода очищенная (ВО) используется для:

· изготовления инъекционных лекарственных средств;

· изготовление инфузионных ЛП;

· мытья посуды (финишное ополаскивание);

ВИ должна отвечать требованиям по ионной и органической химической, а также микробиологической чистоте.

Таблица. Показатели качества для воды для инъекций, очищенной воды, воды высокоочищенной по различным нормативным документам.

 

 

Поскольку воду для фармацевтических целей получают из воды питьевой, источником которой является природная вода, важным моментом следует считать освобождение ее от присутствующих примесей.

Природная вода может содержать различные примеси:

· механические частицы (нерастворимые неорганические или органические примеси);

· растворенные вещества (неорганические соли, ионы кальция, магния, натрия, хлора, ионы серной и угольной кислот и др.);

· растворенные химически неактивные газы (кислород, азот);

· растворенные химически активные газы (диоксид углерода, аммиак);

· микроорганизмы (видимые, плесень, водоросли, вирусы, цисты);

· бактериальные эндотоксины (липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов);

· органические вещества (природные органические вещества (гуминовая кислота и др.) и загрязняющие органические вещества (промышленные сбросы, удобрения, пестициды и др.));

· коллоиды (железа (Fe2O3 yH2O), кремния (SiO2 yH2O), алюминия (Al2O3 yH2O), образующие комплексные соединения с органическими веществами);

· остаточные дезинфицирующие вещества (гипохлорит-ион, хлорамины и др.)

Используемая вода должна соответствовать требованиям на питьевую воду, регламентируемым СанПиН 2. 1. 4. 1074. 01 "Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества". В зависимости от качества исходной воды, ее химического состава, возможных примесей в технологической схеме получения воды для инъекций большое значение имеет предварительная подготовка воды, которая может включать несколько стадий, таких как фильтрация, умягчение, ионный обмен, обратный осмос и др.

Выбор технологической схемы получения воды очищенной обусловлен:

· качеством исходной воды;

· выбором конечной стадии получения воды;

· требованиями, предъявляемыми к воде фармакопейными статьями;

· требованиями, предъявляемыми определенными стадиями (например, дистилляцией, обратным осмосом) к качеству подаваемой (исходной) воды;

· стадиями предварительной очистки, направленными на удаление примесей, содержание которых нормируется нормативной документацией или производителем фармацевтической продукции.

 

Предварительная подготовка и получение воды очищенной

 

Предварительная подготовка - это совокупность операций, направленных на получение воды такого качества, которое требуется для конечной стадии получения воды очищенной.

Получение - финишная стадия, обеспечивающая получение воды, соответствующей нормативным требованиям.

 

 

Питьевая вода подвергается предварительной обработке, типичными стадиями которой являются:

• грубая очистка от механических включений фильтрацией;
• фильтрация через угольный фильтр;
• умягчение воды;
• деионизация или обратный осмос.

Автоматические фильтры механической очистки воды

Назначение.

• Удаление основной массы взвесей, механических загрязнений (песок, ржавчина);
• Снижение коллоидного индекса воды.

Описание работы.

Исходная вода пропускается через фильтрующие слои, задерживающие механические частицы. По мере загрязнения фильтрующей загрузки фильтра производится ее промывка обратным током воды. Промывка производится в автоматическом режиме управляющим клапаном, оснащенным электронным контроллером.

Основные применяемые фильтрующие материалы

• Кварцевый песок и гравий различных фракций;
• Антрацит различных марок;
• Фильтроагрегат (FAG).

Преимущества.

• Автоматическая промывка обратным током воды без участия персонала;
• Возможность комбинирования засыпок фильтрующих сред для достижения максимального эффекта фильтрации.

 

Автоматические угольные фильтры.

Назначение.

• Удаление остаточного свободного хлора из исходной водопроводной воды;
• Улучшение органолептических свойств воды (привкус, запах, цветность);
• Снижение содержания органических соединений.

Описание работы.

Исходная вода пропускается через сорбционную загрузку, поглощающую органические вещества и удаляющую свободный хлор.  По мере загрязнения загрузки фильтра механическими частицами, присутствующими в воде, производится ее взрыхление и промывка обратным током воды. Промывка производится в автоматическом режиме управляющим клапаном, оснащенным электронным контроллером.

Применяемый фильтрующий материал .

• Высокопрочный, стойкий к истиранию кокосовый активированный уголь различных марок;
• Гравий в качестве поддерживающего слоя.

Преимущества.

• Автоматическая промывка обратным током воды без участия персонала;
• Высокая эффективность удаления свободного хлора и растворенных органических веществ.

Комплектация.

• Колонна из пищевого полиэтилена высокого давления, укрепленная снаружи полимерной смолой со стекловолоконным армированием;
• Автоматический клапан управления с электромеханическим контроллером промывок по установленному времени или по прохождению заданного расхода фильтруемой воды;
• Комплект фильтрующих сред;
• Монтажный комплект (фитинги, манометры, пробоотборники, крепежные изделия).

 

Умягчение воды.

Процессы извлечения из воды солей Ca2+ и Mg2+ в водоподготовке называют умягчением воды.

Автоматические фильтры умягчения воды

Назначение

• Снижение показателя жесткости воды.

Описание работы

Вода пропускается через засыпку катионообменной смолы в натриевой форме, которая захватывает из воды ионы кальция и магния (ионы жесткости), отдавая взамен ионы натрия. По исчерпании емкости смолы производится ее регенерация - обработка раствором хлорида натрия (поваренная соль). Регенерация производится в автоматическом режиме управляющим клапаном, оснащенным электронным контроллером.  

Преимущества

• Использование высокоэффективной монодисперсной катионообменной смолы Ультраин К

Монодисперсная ионообменная смола Ультраион К по сравнению со стандартной полидисперсной смолой обладает более высокой механической прочностью и осмотической стабильностью. Следствием монодисперсного гранулометрического состава является более низкое значение гидравлического сопротивления, более высокая устойчивость к отравлению органикой и другими потенциально вредными соединениями, содержащимися в обрабатываемой воде.

• Автоматическая регенерация фильтра без участия обслуживающего персонала.

Комплектация.

• Колонна из пищевого полиэтилена высокого давления, укрепленная снаружи полимерной смолой со стекловолоконным армированием;
• Автоматический клапан управления с электромеханическим контроллером регенераций по установленному времени или по прохождению заданного расхода обрабатываемой воды;
• Комплект монодисперсной ионообменной смолы пищевого класса Ультраион К;
• Бак-солерастворитель в сборе (колодец, платформа, солезаборный клапан, соединительные трубки, переливной фитинг);
• Таблетированная поваренная соль (регенерирующий реагент);
• Монтажный комплект (фитинги, манометры, пробоотборники, крепежные изделия).

 

 

Согласно ФС 42-2619-97 воду очищенную можно получить дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом, комбинацией этих методов, или другим способом.

Табл. Способы получения воды для фармацевтических целей по различным НД

 

 

Установки раздельного ионного обмена утрачивают свою популярность ввиду сложности и небезопасности их регенерации. Смешанные ионообменники, не требующие регенерации, существенно увеличивают эксплутационные расходы.

В последнее время большое развитие получили системы обратного осмоса, как энергетически выгодный и относительно безопасный метод. Конструкция установок обратного осмоса должна обеспечивать минимизацию застойных зон и предотвращать возможность адсорбции биопленки на мембранах.

Для гарантированного качества воды очищенной применяются двухступенчатые системы обратного осмоса. Однако с каждым годом на мировом рынке растут требования к технологическому оборудованию в плане безопасности, автоматизации, обеспечению гарантии качества.

Конструктивно установка обратного осмоса состоит из мембран, установленных в корпусах, и насоса высокого давления, обеспечивающего условия для разделения пермеата и концентрата в мембранном блоке. Для обеспечения оптимального режима эксплуатации и автоматизации процессов установки обратного осмоса должны быть укомплектованы контроллером, комплектом автоматических клапанов и контрольно-измерительных приборов .

 

Обратный осмос.

Обратный осмос относится к методам разделения через мембрану также, как и ультрафильтрация, диализ, электродиализ и испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании перегородок (мембран), обладающих селективной проницаемостью, благодаря чему возможно получение воды без фазовых и химических превращений.

Обратный осмос (гипрефильтрация) - это процесс перехода растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений. Этот метод был впервые предложен впервые Ч.Е. Рейдом для обессоливания воды.

Для получения воды методом обратного осмоса, нужно создавая избыточное давление, превышающее осмотическое, "заставить" молекулы диффундировать через полупроницаемую мембрану в направлении, противоположном прямому осмосу, т.е. со стороны высокоминерализованной воды в отсек чистой воды, увеличивая ее объем.

Обратный осмос обеспечивает самый тонкий уровень фильтрации.

Обратноосмотическая мембрана действует, как барьер для всех растворимых солей, неорганических молекул, органических молекул с молекулярной массой более 100, а также для микроорганизмов и пирогенных веществ. В среднем содержание растворенных веществ после стадии обратного осмоса снижается до 1-9%, органических веществ - до 5%, коллоидные частицы, микроорганизмы, пирогены отсутствуют. Вода, получаемая обратным осмосом, содержит минимальное количество общего органического углерода.

Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить простоту и независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты и значительно невысокие затраты на сервис и технический уход.

При осуществлении осмотического процесса определенную проблему представляет выбор мембран. Он должен быть основан на требованиях, предъявляемых к водоподготовке, рабочим условиям и характеристикам, условиям санации, безопасности, источнику подаваемой в систему воды.

Для разделения применяют мембраны двух типов:

Пористые - с размером пор 10-4 - 10-3 мкм (1 - 10 А). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков ангстрем. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли.

      Непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворятеся на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения не могут проникнуть через такую мембрану.

Химическая очистка мембран состоит в обеспечении рециркуляции кислотного раствора, щелочного раствора при необходимости и дезинфицирующего раствора.

 

Обратный осмос обычно используется в системах получения воды для фармацевтических целей в следующих случаях:

· перед установками ионного обмена для снижения расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации;

· для получения воды очищенной, и как подготовительный шаг перед дистилляцией для получения воды для инъекций;

· как конечный этап для получения воды для инъекций (двухступенчатый осмос).

Контроль систем обратного осмоса осуществляется измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы. Метод недостаточно эффективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обычно оценку качества получаемой воды для инъекций проводят по апирогенности, проверяя ее на кроликах (ГФ) .

 

Двухступенчатый осмос.

Для получения воды для инъекций в последнее время применяют двухступенчатую систему обратного осмоса. Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Пермеат подается на вторую ступень обратного осмоса и еще раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем питающая обратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему.

Установки двухступенчатого обратного осмоса включают в себя:

-насос многоступенчатый центробежный из нержавеющей стали;

-корпуса давления для мембранных элементов из нержавеющей стали или

стеклопластика;

-мембранные рулонные элементы;

-контур химической мойки мембранных элементов;

-шкаф управления с электросиловой аппаратурой и контроллером;

-дисплей отображения параметров температуры, электропроводности, расхода исходной и очищенной воды;

-трубопроводы и запорную арматуру из нержавеющей стали и пищевого пластика;

-приборы и аппаратуру контроля и управления;

-ультрафиолетовый стерилизатор;

-рама из нержавеющей стали.

 

Установки обратного осмоса комплектуются блоком предподготовки, в который при необходимости могут входить автоматические фильтры засыпного типа для обезжелезивания, умягчения и удаления органических примесей.

При использовании обратного осмоса, как предварительной ступени очистки воды, возможно использование одноступенчатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком содержании хлоридов в воде данная установка не сможет обеспечить качество получаемой воды, регламентированное Фармакопеей.

У этого метода есть свои недостатки:

1. Обратный осмос не способен полностью удалять все примеси из воды и обладает низкой способностью к удалению растворенных органических веществ с очень малым молекулярным весом.

2. По сравнению с системами ионного обмена обратный осмос не позволяет значительно снизить удельную электропроводность, в частности из-за высокого содержания углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат в тех же количествах, что и в исходной воде. Во избежание этого, рекомендуется использовать анионообменные смолы перед обратноосмотическим модулем, либо декарбонизатор после модуля обратного осмоса.

3. Материал мембран является достаточно хрупким, возможно нарушение его целостности, и, вследствие этого, нарушение работы всей обратноосмотической установки. Поэтому чрезвычайно важен правильный выбор соответствующего материала мембран. При использовании мембран, не выдерживающих воздействие свободного хлора, возможным решением является предварительная установка угольного фильтра или дозирование соединений, содержащих натрия сульфит.

4. Обратноосмотические мембраны неустойчивы к воздействию высоких температур. Поэтому необходимо обеспечить охлаждение воды, если она поступает на установку нагретой.

5. Мембраны могут накапливать грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном потоке, т.е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти принудительный поток воды (автопромывка), который уносит отделенный материал, в связи с чем, наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат.

6. Некоторые вещества, такие как сульфаты бария, стронция, кальция карбонат, диоксид кремния, механические и коллоидные частицы могут забивать поры мембран. Блокирование мембран можно предотвратить использованием стадий предварительной очистки.

7. Примеси железа также могут стать причиной ухудшения работы системы обратного осмоса. При высоком содержании железа в питьевой воде, необходимо проводить осаждение железа с последующей фильтрацией.

         8. Получаемая этим методом вода холодная (большинство систем используют воду с температурой от 5 до 28 оС), что увеличивает возможность микробной контаминации.

Из выше сказанного следует, что для эффективной работы обратноосмотических установок необходимо учитывать качество исходной воды и осуществлять грамотный выбор методов ее предварительной обработки и конфигурацию системы в целом.

 

Хранение и распределение воды для инъекций.

Основной задачей при проектировании системы хранения и распределения воды для инъекций является обеспечение постоянного движения воды в трубопроводе, отсутствии застойных зон, которые способствуют росту микроорганизмов и образованию биопленок на поверхностях. Современные системы хранения и распределения подразумевают под собой рециркуляционную систему с однонаправленным движением потока и возможностью полного удаления воды из трубопровода.

Критическими параметрами при хранении и распределении воды очищенной являются:

· температура;

· движение воды и ее скорость;

· давление;

· материалы трубопроводов и емкости для хранения.

Распределение и хранение воды для инъекций согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов - выше 80оС или ниже 15оС. Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы УФ-установками для контроля уровня микроорганизмов в воде.

Системы распределения могут быть:

а) холодными тупиковыми - в случае незначительного времени между производством и потреблением воды очищенной (не более 1 часа) и небольшом количестве точек ее потребления (не более двух);

б) горячими закольцованными - при необходимости потребления воды очищенной при высоких температурах или при большой протяженности системы распределения (более 50 м).

в) холодными закольцованными - во всех остальных случаях.

Движение воды в трубопроводе должно быть турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с, при этом ни одна часть трубопровода не должна находиться в горизонтальном положении, а точки отбора воды должны быть оборудованы мембранными вентилями.

При правильном проектировании системы распределения критическим является правильный выбор оборудования для достижения необходимого давления воды в сети и в точках разбора. При этом необходимо учитывать потери давления при трении воды о стенки трубопровода, потери в местах соединений, поворотов, подъемов распределительной петли и др. Необходимо учитывать среднесуточное, среднечасовое и пиковое потребление воды. При увеличении пиковых расходов воды необходимо организовывать семафорную систему разбора.

При хранении воды происходит повторное ее загрязнение ионами, органическими примесями, микроорганизмами и др. Хранясь в резервуаре, вода постепенно загрязняется веществами, выделяемыми самим резервуаром, на стенках емкости образуется бактериальная пленка, в воде растворяется углекислый газ и другие вещества из воздуха. Для этого используются резервуары, сконструированные из материала с минимальным экстрагированием ионов. В конструкции резервуара также необходимо предусмотреть возможность снижения роста бактерий.

В соответствии с требованиями ГФ и GMP воду очищенную хранят в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений с исключительно гладкой поверхностью (менее 0,8 Ra) и защитой надежным фильтром от бактерий, пыли. Емкость хранения должна быть оптимально подобрана, чтобы обеспечить оборот воды по системе рециркуляции от 1 до 5 раз в час. Вода из емкости при необходимости должна полностью сливаться. Поэтому во избежание застойных зон емкость должна устанавливаться вертикально, и высота должна составлять 2 диаметра.

 

Санация системы распространения воды для инъекций

Санация системы проводится с целью поддержания условий, обеспечивающих сохранение свойств воды в системе в пределах требований действующих нормативных документов. Санацию систем можно проводить как тепловым, так и химическим способом. Для поддержания стерильных условий в системе можно также использовать ультрафиолетовое облучение, с длиной волны 254 нм. Метод санации выбирается после окончания валидационных процедур.

Тепловой способ санации системы подразумевает постоянную циркуляцию воды при высоких температурах или периодическое использование пара. Тепловые методы предотвращают развитие биопленки, но они неэффективны, если требуется убрать уже возникшую биопленку.

В процессе тепловой стерилизации следует обеспечивать однородность температуры по всей системе.

К химическим методам относится применение окисляющих агентов, например, галогенные соединения, перекись водорода, озон и др. Галогенные соединения являются эффективными дезинфицирующими средствами, но они достаточно трудно выводятся из системы и недостаточно эффективны в случае уже возникшей биопленки. Соединения типа перекиси водорода, озона, окисляют бактерии, что приводит к их ликвидации. В процессе химической санации следует обеспечить однородность распределения используемого вещества по системе. После санации необходимо проконтролировать удаление используемого вещества из системы.

 Облучение ультрафиолетом сдерживает развитие биопленок в системе. Тем не менее, ультрафиолет обладает только частичной эффективностью против микроорганизмов планктонного происхождения. Сам по себе ультрафиолет не уничтожает уже существующую биопленку. Однако, в сочетании с тепловой или химической технологией санации, он становится очень эффективным и может продлить интервал между различными процедурами санации системы. Частота санации задается пользователем после валидации и может варьироваться в зависимости от результатов мониторинга системы.

Вода в фармацевтическом производстве является одним из ключевых элементов системы обеспечения качества конечной продукции и используется на разных стадиях технологического процесса и для разных целей. Вода для инъекций в настоящее время широко используется в фармпроизводстве, обойтись без инъекционных препаратов мы не можем, поэтому вопросы получения воды для инъекций и обеспечения ее качества в процессе хранения достаточно актуальны в настоящее время. Метод двухступенчатого обратного осмоса высокоэффективен, установка достаточно компактная и не занимает больших производственных площадей, а получаемая вода обладает высоким качеством. Недостатками является меньшая производительность по сравнению с методом дистилляции, наличие вспомогательных операций и дороговизна оборудования.