Значение генетики для медицины и здравоохранения. 2

Значение генетики для медицины и здравоохранения

Содержание:

Медицинская генетика

Задачи  медицинской генетики

Наследственная  патология

Методы  исследования

Тип и распространенность наследственной патологии у детей

Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую смертность

Вывод

Используемая  литература и сайты

 

Введение

МЕДИЦИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА - раздел общей генетики, изучающий наследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом.

Наследственными называют заболевания, обусловленные  изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин.

В детском возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 2000 наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в пренатальном периоде и на ранних этапах эмриогенеза. Кроме того, более 50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике акушеров, педиатров и врачей различной специальности.

ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

1. Изучение наследственных  болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения  и профилактики;

2.Изучение наследственнного  предрасположения и резистентности  к наследственным болезням;

3. Изучение патологической наследственности;

4. Исследование  теоретических медико-биологических  проблем (биосинтез видоспеци-фических  белков, синтез иммунных антител,  генетические механизмы канцерогенеза);

5. Изучение вопросов  генной инженерии, разрабатывающей  методы лечения наслед-ственных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ  ПАТОЛОГИЯ имеет следующие формы:

1.хромосомные  болезни (ХБ) или синдромы. Описано  более 100 нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;

2. моногенные  болезни (МБ). Их общее число  превышает 4 500 нозологических единиц;

3.мультифакториальные  болезни (многофакторные, полигенные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

4.большие и  малые врожденные аномалии развития. Большие традиционно называют  врожденными пороками развития (ВПР), малые - стигмами дизэмбриогенеза,  дисморфогенеза

МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

В клинической генетике для диагностики различных форм наследственной патологии применяются: клинико-генеалогический метод, специальные и дополнительные (лабораторные, инструментальные) методы исследования.

Среди специальных  методов диагностики выделяют цитогенетический, биохи-мический, молекулярно-генетический и иммунологический методы. Среди дополнительных методов значатся ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенография, магнитно-резонансная томография, электромиография, ЭКГ и др. Показания для применения этих методов различаются в зависимости от поставленных целей и задач, одни методы применяются чаще, другие реже.

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД 

Генеалогия - это  учение о родословных. Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных  связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов:

1) составление  родословной схемы; 2) собственно  генеалогический анализ.

П р о б  а н д - лицо, с которого начинают составление родословной.

Обычно родословная  составляется по одному или нескольким признакам заболевания. Может быть полной или ограниченной. Фигуры в  родословной располагаются по поколениям. Каждое поколение занимает отдельную  строку, обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо в порядке рождения. Все индивидуумы должны располагаться строго по поколениям в один ряд.

Поскольку большинство  наследственных заболеваний проявляется  в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего матери). После получения паспортных данных врач должен выяснить:

1) анамнез настоящего  заболевания, его начало, течение,  характер жалоб; 

2) тщательный  анамнез жизни ребенка, включая  здоровье и возраст родителей, течение беременности и акушерский анамнез матери:

- случаи абортов,  мертворождений, ранней детской  смерти,

- точные сведения  о кровном родстве супругов,

- возможность  внебрачного зачатия. 

Большую роль играет вскармливание на первом году жизни, темпы физического и психо-моторного развития ребенка.

3) сведения о  сибсах пробанда (порядковый номер  рождения, возраст, состояние здоровья);

4) данные о  родственниках пробанда I и II степеней  родства. 

После составления  родословной (обычно достаточно трех-пяти поколений) переходят к генеалогическому анализу.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным  методам медицинской генетики. Он широко применяется при решении  теоретических и прикладных проблем:

1) для установления наследственного характера признака; 2) при определении типа наследования и пенетрантности гена; 3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом; 4) при изучении интенсивности мутационного процесса; 5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов; 6) при медико-генетическом консультировании.

Типы моногенного  наследования, выявляемые с помощью  генеалогического метода:

1. Аутосомное  наследование: ген, отвечающий за  исследуемый признак локализуется  на аутосоме:

а) аутосомно-доминантный  тип наследования:

- заболевание  наблюдается в каждом поколении,  т.е. прослеживается в родословной  по вертикали (кроме случаев  новой мутации). Мутантный ген,  связанный с аутосомой, проявляет  свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии. 

- риск рождения больного ребенка, при одном больном родителе, составляет 50%.

- здоровые индивиды  имеют здоровых потомков.

- у больного  индивида болен один из родителей,  кроме случаев новой мутации. 

- оба пола поражаются  с одинаковой частотой 

Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др.

б) аутосомно-рецессивный  тип наследования:

- при браке двух гетерозиготных  носителей одного и того же  мутантного рецессивного гена  в среднем 50% детей фенотипически  могут быть здоровы, но являются  носителями мутантного рецессивного гена;

- 25% детей получат мутантный  рецессивный ген от обоих родителей  и будут поражены наследственным  рецессивным заболеванием (гомозиготы);

- 25% будут здоровы фенотипически  и генотипически; 

- оба пола поражаются  одинаково;

- в родословной при  таком наследовании заболевание  может прослеживаться по горизонтали,  повторяться через одно или  несколько поколений; 

- у больного родителя  рождаются здоровые дети;

- в случае кровно-родственных  браков между родителями пробанда  наблюдается увеличения числа больных в родословной.

Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия etc.

2. Наследование, сцепленное  с полом (гоносомное) - когда мутантный  ген расположен в одной из  половых хромосом - Х- или У-хромосоме: 

а) Х-сцепленный доминантный тип:

- у больного пробанда  обязательно болен один из  родителей; 

- у больного отца все  дочери больны, а сыновья здоровы; 

- у больной матери равно  вероятно рождение больной дочери  и больного сына;

- у здоровых родителей  все дети будут здоровы;

- больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.

Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина-Лоури, Гольца и др.

б) Х-сцепленный рецессивный  тип:

- заболевание  наблюдается у мужчин-родственников  пробанда по материнской линии; 

- сыновья никогда  не наследуют заболевание отца; все его дочери здоровы и  являются гетерозиготными носителями  патологического гена;

- если женщина  является гетерозиготным носителем  патологического гена, то половина  ее сыновей больны, а все дочери  здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготые носители патологического гена.

Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия  А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др.

в) У-сцепленный тип:

- в У-хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины.

- признак передается  всем мальчикам. 

- признак проявляется только у лиц мужского пола.

- патологические  мутации, затрагивающие формирование  семенников или сперматогенез,  наследоваться не могут, такие  индивиды стерильны. 

г) Митохондриальный тип:

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (в каждой яйцеклетке - 25 000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому). Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.

- болезнь передается  только от матери, больные отцы  не передают болезни детям.

ПОПУЛЯЦИОННО - СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД 

Метод находит  широкое применение в клинической  генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости не отделим от изучения наследственной патологии как в странах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах.

Сущность метода заключается в изучении (с помощью  методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в различных  популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций.

Согласно закону Харди-Вайнберга (1980) - в популяции  сохраняется постоянное соотношение  чатоты генотипов из поколения в  поколение, если никакие факторы  не нарушают это равновесие.

Формула Харди-Вайнберга (соотношение генотипов АА, Аа, аа): (Р+g)2 =Р2+2Hg+g2

Р - частота, с  которой встречается доминантный  ген "А";

g- частота, с  которой встречается рецессивный  аллель "а".

Сумма Р+g всегда равна 1.

Статистический  анализ распространенности отдельных  генов и контролируемых ими признаков в популяционных группах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Среди людей невозможно найти генетически одинаковых лиц (за исключением монозиготных близнецов, для которых предполагается 100% общих генов), хотя общность генов хорошо прослеживается у близких и дальних родственников.

МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ

Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков) на ладонях и стопах. Метод  наиболее информативен при хромосомных  синдромах, когда выявляются дистальный осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I, IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 40-60% случаев).

В настоящее  время метод применяется в основном в судебной медицине.

 

 

 

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Эти методы помогают обнаружить целый ряд заболеваний  с нарушениями обмена веществ (энзимопатии). Исследованию подлежат кровь, моча, ликвор, пунктаты костного мозга, амниотическая  жидкость, сперма, пот, волосы, ногти, кал и др.

На первом этапе  обследования (экспресс-диагностика) применяются  методы массового биохимического скрининга: пробы Феллинга (на фенилкетонурию), Альтгаузена (гликогенозы), Бенедикта (галактоземия, фруктоземия), проба  на гипераминоацидурию, микробиологический тест Гатри (ФКУ и др. аминоацидопатии). Разработаны простые качественные биохимические тесты для эксперсс-диагностики гипотиреоза, муковисцидоза, для выявления нарушений обмена билирубина, болезни Тея-Сакса, гепатолентикулярной дегенерации, АГС. Эти пробы достаточно просты и используют легко доступный биологический материал (кровь, моча).

На втором этапе (уточняющая диагностика) применяют  молекулярно-цитогенетические, молекулярно-биологические  методы, более сложные методы аналитической биохимии:

- исследование  метаболического пути (количественное  определение метаболитов, их кинетики  и накопления);

- прямое измерение  концентрации (иммунохимические методы), активности (энзимо-диагностика), физико-химических  и кинетических параметров мутантных белков;

- исследование  мутантных белков с помощью  нагрузочных проб мечеными субстратами  и гибридизации соматических  клеток;

- исследование  структуры мутантного гена методами  рестрикционного анализа. 

Большие перспективы  открываются с применением жидкостной и газовой хроматографии, позволяющей определить аминокислотный состав исследуемого субстрата в течение нескольких минут.

Показания для биохимического исследования:

1) умственная отсталость, психические нарушения; 

2) нарушение физического развития - аномальный рост и строение волос или ногтей; неправильный рост с искривлением костей туловища и конечностей, чрезмерное отло-жение жира, гипотрофия или кахексия, тугоподвижность или разболтанность суставов;

3) плохое зрение или  полная слепота, тугоухость или глухота;

4) судороги, мышечная гипотония,  гипер- и гипопигментация, фото-чувствительность, желтуха; 

5) непереносимость отдельных  пищевых продуктов и лекарственных  препаратов, нарушение пищеварения,  частая рвота, диарея, жидкий стул, гепато- и спленомегалия;

6) почечно-каменная болезнь,  холестаз;

7) гемолитические анемии  и др.состояния.

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ  МЕТОД.

Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и  число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение.

Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови, фибробластов кожи, клеток других тканей.

С помощью метода определяется наличие Х и У полового хроматина, определяющего истинную половую  принадлежность. Половой хроматин (тельце Барра) - в виде компактной глыбки в  ядрах соматических клеток имеется  только у женщин. Он определяется в  эпителиальных клетках ротовой полости, вагинальном эпителии и клетках волосяной луковицы.

Показания для цитогенетического  обследования больного:

1) множественные пороки  развития (с вовлечением трех  и более систем); наиболее постоянные  нарушения - пороки рзвития головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы;

2) умственная отсталость  в сочетании с нарушениями  физического развития, дисплазиями,  гипогенитализмом;

3) стойкое первичное бесплодие  у мужчин и у женщин при  исключении гинекологической и урологической патологии;

4) привычное невынашивание  беременности, особенно на ранних  стадиях; 

5) нарушение полового  развития (гипогонадизм, половые инверсии);

6) небольшая масса ребенка,  рожденного при доношенной беременности.

Применение цитогенетического метода в клинической генетике обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет:

- установить происхождение  структурно перестроенных хромосом  и их точную классификацию; 

- выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом;

- накапливать сведения  об изменениях хромосом в опухолевых  клетках, у больных с наследственными  заболеваниями крови и т.д.

МЕТОД ВЫЯВЛЕНИЯ  ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА

Для человека, чье гетерозиготное состояние по тому или иному заболеванию установлено, чрезмерно важно не встретиться в браке с носителем подобного рецессивного гена, т.к. риск рождения у них больного ребенка составляет 25% как при первой, так и последующих беременностях.

Предположения о гетерозиготности женщины:

1) если у женщины  поражен отец наследственнной  болезнью;

2) если женщиина  родила двух или нескольких  пораженных сыновей; 

3) если у женщины  поражен брат (или братья), и, кроме  того, она имеет пораженного сына  или внука (от дочери);

4) если женщина  имеет двух дочерей, причем  у каждой из них родился  пораженный сын (или сыновья).

Пути исследования:

1. Клиническое  изучение микросимптомов заболевания  с выявлением аномалий развития.

2. Использование  нагрузочных тестов (прием фенилаланина выявляет повышение его содержания в крови - предположение о гетерозиготности по фенилкетонурии).

3. Микроскопическое  исследование клеток крови и  тканей.

4. Биологическое  определение активности того  или иного фермента, пострадавшего в результате мутации гена.

МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Это большая  и разнообразная группа методов  исследования молекулярной структуры  ДНК, основные дифференциально-диагностические  тесты, необходимость разработки которых обусловлена генетической природой наследственных заболеваний, их выраженным клиническим полиморфизмом, а также существованием генокопий и фенокопий.

Особое место  в этой группе занимают методы ДНК-диагностики (зондовой). Они позволяют диагностировать  заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта - патологического гена. Ее точность в установлении причины наследственного дефекта абсолютна.

Среди основных методов ДНК-диагностики выделяются:

- дозовый блот-гибридизационный  анализ;

- анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ);

- полимеразная  цепная реакция (ПЦР);

- анализ полиморфизма  микросателлитных последовательностей. 

Благодаря этим методам у врачей появились уникальные возможности эффективного применения в различных областях медицины самых совершенных технологий.

В настоящее  время в ДНК-диагностике выделяют 4 подхода. Они применяются в зависимости  от того: известен или не известен ген  данного заболевания (1), клонирован или нет этот ген или ДНК-копия  его тРНК или кодирующей ДНК (2), известна или нет природа мутации, вызывающей заболевание (3), насколько широко распространена данная мутация в различных случаях данного заболевания в данной популяции, данном географическом регионе (4).

Виды ДНК-диагностики: подтверждающая, пресимптоматическая, носительства, пренатальная. Принципиально различают прямую и косвенную диагностикумоногенных наследственных болезней. Прямые методы возможны лишь при условии, что ген заболевания клонирован, известна его экзон-интронная организация или нуклеотидная последовательностьполноразмерной комплементарной ДНК. При прямой диагностике предметом анализа являются мутации гена. Главным преимуществом прямых методов диагностики является почти 100% эффективность. Прямые методы основаны на технологии ПЦР.

Однако в большинстве случаев наследственных заболеваний ген не клонирован или заболевание является генетически гетерогенным, т.е. обусловлено повреждением в разных генах, либо молекулярная организация гена не позволяет использовать прямые гены. Эти трудности могут быть преодолены с помощью косвенных методов ДНК-диагностики, основанных на использовании сцепленных с геном полиморфных маркеров. В этом случае определяется гаплотип хромосомы, несущей мутантный ген в семьях высокого риска, т.е. у родителей больного и его ближайших родственников. Такой подход возможен практически для всех моногенных заболеваний с известной локализацией гена. Основной недостаток косвенных методов диагностики - обязательное предварительное изучение генотипа (гаплотипа) хотя бы одного пораженного родственника. В случае отсутствия пораженных родственников, «доступных» для обследования, проведение диагностики (за редким исключением) становится невозможным.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (МГК)

Медико-генетическое консультирование (МГК) - это специализированная помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией. Согласно современным представлениям МГК - это коммуникативный процесс, в результате которого активно заинтересованные пациенты (либо их родственники) с наследственными заболеваниями получают сведения о характере данного заболевания, а также способах его предупреждения и лечения.

Основные задачи МГК:

- Установление  точного диагноза наследственного  заболевания. 

- Определение  типа наследования заболевания в данной семье.

- Составление  прогноза рождения ребенка с  наследственной болезнью.

- Расчет риска  повторения болезни в семье. 

- Определение  наиболее эффективного способа  профилактики.

- Помощь семье  в принятии правильного решения. 

- Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения.

Показания для  МГК:

1) установленная  или подозреваемая наследственная  болезнь в семье - рождение  ребенка с врожденным пороком  развития; задержка физического  развития или умственная отсталость  у ребенка; аномалии полового развития;

2) повторные  спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе  просеивающих программ;

3) кровнородственные  браки; 

4) воздействие  известных или возможных тератогенов  в первые 3 месяца беременности;

5) неблагополучное  протекание беременности.

В принципе, каждая супружеская пара должна проити медико-генетическое консуль-тирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно).

Условно процесс МГК можно разделить на несколько этапов:

1. Верификация  клинического диагноза наследственного  (или предположительно наследственного)  заболевания: на данном этапе  крайне важна роль клинициста, в том числе, врача-педиатра, и  особенно в случаях, когда,  в силу обстоятельств, недоступен осмотр генетика.

2. Установление  характера наследования заболевания  в консультируемой семье: проводится  в рамках клинико-генеалогического  метода. О типе наследования нельзя  однозначно судить при малочисленности  семьи, что актуальнов наше время.

3. Оценка генетического  риска повторения заболевания  (генетический прогноз): принципиально  выделяют два способа оценки  генетического риска - теоретический  (для моногенных заболеваний)  и эмпирический (мультифакториальные  и хромосомные болезни).

4. Определение  наиболее эффективных способов  профилактики: зависит от конкретной  ситуации. Необходимо учитывать  возраст консультируемых, состав  семьи (наличие либо отсутствие  здоровых детей), тяжесть заболеваания, возможность пренатальной диагностики, религиозные установки семьи и т.д.

5. Объяснение  обратившимся смысла собранной  и проанализированной медико-генетической  информации: проводится в максимально  доступной и недирективной форме;  критерием эффективности МГК  на данном этапе является понимаемость со стороны консультируемоо той информации, которую дает врач.

МГК как форма  профилактики наследственных и врожденных заболеваний связано с другими  видами медико-гентической помощи населению: пренатальной диагностикой, скринирующими  программами, преконцепционной профилактикой

 

 

Пренатальная  диагностика 

Для проведения детального повторного УЗИ как уточняющей диагностической процедуры можно  выделить следующие показания:

1. Выявление  отклонений (маркеров патологии)  или пороков развития плода  в ходе просеивающего УЗИ:

- ЦНС - анэнцефалия, spina bifida, голопрозэнцефалия, энцефалоцеле;

- Конечности - редукционные  пороки (амниоперетяжки), фоко- и брахимелия, олиго- и полидактилия, тяжелый  несовершенный остеогенез;

- ССС - пороки  сердца и крупных сосудов;