Ассортимент и структура глазных лекарственных форм

Введение.

Среди широкого ассортимента лекарственных средств, используемых современной научной медициной, лекарственные формы для глаз занимают особое место, а их производство – предмет самостоятельного раздела фармацевтической технологии, что объясняется уникальными особенностями органа зрения человека, своеобразие строения и свойств, взаимодействием с лекарственными веществами различных тканей и жидкостей глаза.

Ранимость глазных тканей, огромное число заболеваний органа зрения – абсцессы века и глазницы, аниома, блефарит, глаукома, трахома, катаракта и ряд других заболеваний – обусловили необходимость создания и постоянного совершенствования препаратов, применяемых в офтальмологической практике.

Препараты, применяемые в  офтальмологии как средства лечения  болезней глаз, появились уже в далёкую эпоху первобытнообщинного строя. К этому же периоду многие авторы относят и возникновение офтальмологии [Иванов Е.И., 1900; Самойлов А.Я., 1949; Заблудовский П.Е., 1955; Магильницкий С.Г., 1962, и др.].

Создание высокоразвитой химико-фармацевтической промышленности, разработка и внедрение новых, более совершенных технологических процессов, введение в строй автоматических и поточно-механизированных линий и единиц высокопроизводительного оборудования позволяют постоянно расширять ассортимент глазных лекарств, видоизменять их структуру.

Ассортимент и  структура глазных лекарственных  форм.

Характеристика глазных  лекарственных средств и их классификация.

Согласно определению  Фармакопей ведущих стран мира глазные  лекарственные средства представляют собой стерильные жидкие, мягкие или  твердые препараты, предназначенные  для нанесения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или введения в конъюнктивальный мешок.

В практической офтальмологии  для лечения глазных заболеваний  применяют инстилляцию растворов, закладывание в конъюнктивальный мешок  мазей, глазных плёнок, таблеток, ламелей, инъекционное введение лекарственных веществ, а также с помощью контактных линз и электрофореза. Перечисленными путями введения офтальмологических лекарственных препаратов соответствует и многообразие лекарственных форм: твёрдых, жидких, мягких и газообразных.

К твёрдым глазным лекарственным  формам относятся:

1. Таблетки.
2. Ламели.
3. Карандаши.
4. Присыпки.
5. Глазные лекарственные плёнки.

К жидким глазным лекарственным  формам:

1. Истинные водные растворы.
2. Масляные растворы.
3. Растворы высокомолекулярных соединений.
4. Коллоидные растворы.
5. Эмульсии.
6. Суспензии.
7. Офтальмологические инъекции.
8. Субконъюнктивальные инъекции, вводимые в конъюнктивальный мешок, при которых лекарственное вещество диффундирует через склеру в глах\з.
9. Ретробульбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко.
10. Жидкости для обработки контактных линз – стерильные, смачивающие, увлажняющие и дезинфицирующие водные растворы для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных линз или контактных стёкол офтальмологических приборов, применяемых для исследования глаза.

Они применяются в виде глазных капель, примочек, промываний, растворов для инъекций и электрофореза.

К газообразным глазным лекарственным  формам относятся аэрозоли (глазные  спреи).

Мягкие глазные лекарственные  формы:

1. Гомогенные мази.
2. Гетерогенные мази.
3. Гели.

Вид лекарственной формы  в офтальмологической фармакотерапии определяется целым рядом факторов:

1. Состоянием патологического процесса.
2. Общими показателями состояния организма больного.
3. Наличием соответствующих травматических повреждений органа зрения.
4. Степенью проницаемости гематоофтальмологического барьера.
5. Физико-химическими свойствами лекарственных веществ.
6. Особенностями фармакологического действия лекарственных и вспомогательных веществ.

Значительная роль в процессах  активации или ингибирования  действия лекарственных веществ принадлежит таким физико-химическим факторам, как величина рН, осмотическое давление раствора, молекулярная масса веществ-носителей.

Требования ГФ XI издания к глазным лекарственным  формам. Их

обоснование и  реализация.

Требование к глазным  лекарственным средствам:

1. Должны быть максимально очищены от механических и микробных загрязнений.
2. Иметь точную концентрацию веществ.
3. Быть изотоническими.
4. Быть стабильными и стерильными.
5. В отдельных случаях иметь пролонгированное действие и буферные свойства

Принцип стерильности.

В норме слёзная жидкость содержит особое антибиотическое вещество – лизоцим, обладающее способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в слёзной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается недостаточно защищённым от воздействия микроорганизмов, поэтому применение нестерильных лекарств может иметь тяжёлые последствия.

Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственных  средств для глаз и растворов  для инъекции, представляющих собой  системы со значительным по сравнению с содержанием действующих веществ объёмом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для размножения микроорганизмов. Степень риска обсеменения лекарств зависит от многих факторов, таких, как наличие патогенной микрофлоры, характера продуктов разложения препарата вследствие воздействия на него развивающихся микроорганизмов, инициирующих самые разнообразные реакции. Микробная контаминация фармацевтических препаратов может иметь место на всех стадиях получения, хранения, транспортировки и применения.

Важное значение приобретают асептические условия приготовления лекарственных форм. С целью предотвращения микробной контаминации глазных лекарственных средств в промышленности используют разнообразные способы стерилизации и разнообразные приёмы, позволяющие получить лекарство в строго асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий потенциального обсеменения его микроорганизмами.

Особо возрастает роль асептики при изготовлении глазных лекарственных  средств, не подлежащие термической  обработке, - присыпок, содержащих термолабильные вещества, эмульсии и суспензии. При  нагревании в них резко усиливаются  процессы рекристаллизации, флоккуляции и коалесценции. Термолабильные вещества взвешивают в асептических условиях, растворяют в предварительно простерилизованном растворителе или в основе для мази в стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и стабилизаторы.

Лекарственные вещества, применяемые  в составе глазных капель, по степени устойчивости к стерилизации классифицируются на группы, растворы которых:

1. Выдерживаю стерилизацию при температуре 100°С в течении 30мин без добавления стабилизаторов.
2. Не выдерживают тепловой стерилизации.
3. Выдерживают стерилизацию при температуре 100°С в течение 15-30мин с добавлением стабилизаторов.

В 1-ю группу входят растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты  борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин – натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

2-я группа включает  бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др. Для стерилизации таких лазных капель может быть использовано фильтрование через микропористые стерильные фильтры.

Обеспечение стабильности.

Глазные капли, изготовленные  асептически, или капли стерильные, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в глазные капли, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0,05 – 0,2%).

Группой ленинградских офтальмологов  предложено в качестве консерванта  для глазных капель добавление смеси, состоящей из 0,2% левомицетина и 2% кислоты  борной.

Обеспечение химической стабильности.

Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование  значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся  вещества, антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются буферные растворители. Чаще всего в качестве буферного растворителя применяется борная кислота 1,9 – 2%. В качестве антиоксидантов: натрия сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б.

Принцип изотоничности.

При введении в раствор с большим осмотическим давлением в результате разности давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв клеточной оболочки. Эти явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями. Поэтому важной задачей является приготовление растворов, осмотическое давление которых соответствовало бы осмотическому давлению слёзной жидкости.

Один из способов расчёта  изотонической концентрации основан  на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно определить изотоническую  концентрацию раствора разбавленного  неэлектролита. зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой может быть выражена уравнением Клапейрона, из которого следует, что для приготовления изотонического раствора любого неэлектролита необходимо взять 0,29г/моль этого вещетва на 1л раствора. При расчёте изотонической концентрации электролитов в уравнении Клапейрона вводят поправочный коэффициент – изотонический, для растворов полностью диссоциируемых он равен приблизительно 0,143, для растворов слабо диссоциируемых электролитов – 0,2.

Как более универсальный  и точный метод расчёта изотонических  концентраций растворов применяют  метод, основанный на использовании  так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

Изотонические концентрации определяются также и другими  методами, например, криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствующих лекарственных веществ.

В настоящее время в  фармацевтическую практику всё шире внедряются методы приготовления глазных  капель на буферных растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с увеличением  химической стабильности, в ряде случаев  способтвует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных форм, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока.

Обеспечение отсутствия механических включений.

По аналогии с инъекционными  растворами глазные капли фильтруются  через стеклянные, бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией.

Поскольку при фильтровании происходят большие потери, а это  отражается на точности концентрации ЛВ в глазных каплях, особенно при  очень низких концентрациях ЛВ, прибегают  к использованию концентрированных  растворов.

Обеспечение пролонгированного  действия.

Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость  их частой инстилляции, а также представляет опасность для глаза. Например, максимум гипотензивного эффекта водного  раствора пилокарпина гидрохлорида у больных глаукомой наблюдается  только в течение 2 часов, поэтому  приходится производить до 6 раз  в свутки инстилляцию глазных капель. Частые инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции.

Сократить частоту истилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования является включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание ЛВ из конъюктивального  мешка. В качестве таких веществ раньше использовали масла (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое). Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидрофильные ВМС, такие, как МЦ (0,5% - 2%), Nа – соль КМЦ (0,5 – 2%) поливинол (1,5%), микробный ПС аубазидан (0,1 – 0,3%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими ЛВ и консервантами.

Усиление и пролонгирование действие объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу. Например, количество инстилляций 2% растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2% Nа КМЦ у больных было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора без добавления пролонгаторов.

Особенности промышленного  производства глазных капель.

Глазные капли — лекарственная  форма в виде водных, масляных растворов  или тончайших суспензий лекарственных  веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначительном количестве. Для пролонгирования действия этих веществ в состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт.

Глазные капли — наиболее простая форма введения лекарственных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболеваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель несложны и их легко осуществляют сами больные.

Глазные капли  пролонгированного действия

Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов на терапевтическом уровне длительное время.

Требования, предъявляемые  к препаратам пролонгированного  действия, заключаются в том, что  оптимальный уровень лекарственного вещества в них должен обеспечиваться в течение определенного времени, его концентрация не должна подвергаться значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарственой формы, а приемы, используемые для получения эффекта пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать отрицательного воздействия на организм.

Чаще всего в качестве растворителя для приготовления  глазных капель используют воду. Однако водные растворы имеют недостаток —  непродолжительное терапевтическое  действие.

С целью увеличения продолжительности  действия лекарственных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным подсолнечным маслом, однако широкого распространения названные растворители по разным причинам не получили.

В последние годы для замены воды были предложены биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения, использование которых для депонирования лекарственных веществ снимает вредные последствия, связанные с длительным воздействием полимерных изделий на организм. В то же время исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных средах – необходимый этап на пути совершенствования старых и создания новых материалов, обладающих способностью к разрушению под воздействием факторов внешней среды.

Хороший растворитель для  получения глазных капель пролонгированного действия — раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжительности периода терапевтического действия, увеличению биологической доступности препаратов, а также позволяет получать устойчивые в течение 18 мес. растворы ряда местных анестетиков (дикаин, новокаин и др.) после стерилизации автоклавированием в течение 8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и производных мети л целлюлозы.

Суспензии и эмульсии

Глазные суспензии — тончайшие взвеси порошков лекарственных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исходного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденсационным способом, когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дисперсности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности.

В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препараты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказывают такой же эффект, что и глазные капли.

Применяемые в медицинской  практике суспензии для глаз готовят в заводских условиях, перед применением их достаточно развести водой.

Эмульсии для использования  в глазной практике готовят с  применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Водная фаза эмульсии имеет рН 4,5—7,0, наиболее благоприятным считается значение рН 6,0,

По механизму действия эмульгаторы подразделяются на поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии в основном за счет резкого уменьшения поверхностного натяжения на границе  раздела фаз; гелеобразователи, стабилизирующие эмульсии путем образования прочных адсорбционных пленок на межфазной границе; эмульгаторы смешанного действия, чаще всего применяемые в глазной практике.

В настоящее время в  виде суспензий для офтальмологии  применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвращения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающихся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить ПЭГ-400 и 0,1—0,15% раствор натрия хлорида.

Эмульсии для использования  в глазной практике готовят с  применением стерильных неводных растворителей, в которых эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так, например, для лечения глаукомы предложены глазные эмульсии пилокарпина, содержащие 0,25 — 8,0% водные растворы пилокарпина гидрохлорида (бората или нитрата), 10—80% раствор индифферентного масла и эмульгатора. 

Технология изготовления тюбик-капельницы.

Производство  тюбик-капельниц

Вполне обоснованно считается, что только в условиях фармацевтического  предприятия могут быть созданы  условия, позволяющие обеспечить весь комплекс необходимых требований, предъявляемых  к глазным лекарствам на современном  этапе Научно-технической революции. В настоящее время преобладающее большинство глазных капель отпускается в тюбик-капельницах.

Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый контейнер  емкостью 1,5±0,15 мл для упаковки, транспортирования, стерильного хранения и инстилляции водных растворов лекарств для глаз (рис. 20.1). Она состоит из корпуса, свариваемого в асептических условиях после заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.

Способ применения тюбик-капельницы очень прост: при проворачивании защитного колпачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового сосуда-корпуса, после чего колпачок снимают и слегка нажимают на эластичные стенки корпуса с целью выдавливания и введения капли раствора в глаз. 

Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления. 

Полиэтилены высокого и низкого  давления характеризуются оптимальным  сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической индифферентностью в отношении лекарственных веществ самого разнообразного химического строения.

Полиэтилен, особенно высокого давления, получаемый при давлении до 1500 атм и температуре до 180°С с использованием кислорода в качестве инициатора процесса полимеризации, отвечает многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценные качества полиэтилена высокого давления — надежное экранирование содержимого упаковки от возможной инвазии микроорганизмов, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.

Технологический процесс  приготовления раствора:

• растворение ингредиентов;
• подготовка помещений для фильтрации и розлива;
• подготовка аппаратов для приема раствора;
• подготовка фильтров и стерильная фильтрация.

Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го

класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5% раствором фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.

Растворы лекарственных  веществ готовят в никелированных аппаратах из нержавеющей стали  в соответствии с прописью лекарственной  формы.

После проведения анализа  раствор передается на стерильную фильтрацию и далее поступает в стерилизованный  аппарат для последующего наполнения тюбик-капельниц.

Для получения готовой  продукции используется вибрационная установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат, внутри его поддерживается избыточное давление стерильного воздуха. В установке периодически движется непрерывная конвейерная цепь, по которой подаются отдельные детали тюбик- капельницы.

Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются дистиллированной водой и подвергаются газовой  стерилизации при 40—50 °С смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием Изделий в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в асептических условиях в установке для сборки происходит Навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором Лекарственного вещества и запайки термосвариванием. На печатной Машине одновременно с двух сторон на корпус наносится надпись с названием лекарственного препарата, указанием его концентрации и объема.

Тюбик-капельницы подвергаются визуальному контролю на отсутствие механических включений на белом и черном фоне. Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную выборочную проверку по всем показателям — 5% от каждой партии.

Упаковывают тюбик-капельницы в одноместные футляры, в картонные коробки или в полихлорвиниловую пленку.

Кроме этой упаковки для глазных капель рекомендуют стеклянные флаконы с пробкой-пипеткой из нестабилизированного полиэтилена низкой плотности.

Перед наполнением раствор  стерилизуют фильтрованием, а пробки-пипетки – газовой стерилизацией этиленоксидом с 10% углерода диоксида.

Производство растворов  лекарственных веществ в тюбик- капельницах

В настоящее время освоен промышленный выпуск глазных капель в тюбик-капельницах ряда прописей (табл. 20.1).

Рассмотрим особенности  технологии некоторых растворов  лекарственных веществ в тюбик-капельницах, предложенных к выпуску и выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Растворы

Сульфацил-натрий (20—30%; пара- аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов используется в офтальмологической практике в качестве высокоэффективного средства при стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях. Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и представляет серьезную техно-логическую проблему в случае необходимости широкомасштабного заводского производства препарата в виде глазных капель.

Повышая устойчивость препарата  при хранении в водные растворы сульфадил-натрия вводят специальные стабилизаторы и антиокислители. Однако такой путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска этого препарата, поскольку на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние оказывают различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и т. д.) интенсивность воздействия которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и ее материала.

В качестве растворителя для  приготовления 20% раствора сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали, где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы на герметически закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной  статьи проводили как сразу после  их выработки, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальный  способ, обеспечивающий стабильность 20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик- капельниц.

В целях более надежной стабилизации 30% раствора сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора соляной кислоты на 1 л раствора.

Раствор пилокарпина гидрохлорида (1,42%). Лечебные свойства алкалоида пилокарпина  основаны на его способности суживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при глаукоме и других заболеваниях. Эта специфическая активность пилокарпина предопределила широкое применение его в офтальмологической практике в виде глазных капёль различной концентрации.

Применение растворов  пилокарпина пациентами пожилого возраста в виде ежедневных инсталляций оказывает профилактический эффект и приводит к устранению симптомов, характерных для постоянного повышения ВГД, или останавливает развитие глаукоматозного процесса.

Трудно назвать иной препарат, так отчетливо улучшающий трофику  структуры глазного дна, как пилокарпина  гидрохлорид. Большая потребность  в данном препарате вызывает необходимость  его серийного выпуска. Однако заводское  производство глазных капель пилокарпина, как и других препаратов для лечения  глаз, требует радикального решения как проблемы упаковки, так и стабильности этого алкалоида.

Для приготовления стабильных растворов пилокарпина гидрохлорида Б. Л. Поляковым был предложен  комбинированный Стабилизатор и  консервант, состоящий из 0,2% левомицетина и 2% борной кислоты. Впоследствии работы Ю. И. Зеликсона Доказали целесообразность использования для стабилизации глазных капель 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 0,2% Левомицетина и 1,9% борной кислоты.

Принимая во внимание обстоятельство, что больные, применяющие растворы пилокарпина в форме глазных капель, пользуются ими, как правило, постоянно, решили отказаться от добавления в раствор пилокарпина левомидетина, полагая, что систематическое применение данного антибиотика может способствовать развитию у различных видов микробов устойчивости к препарату и вызвать у больных аллергические конъюнктивиты.

Предложен следующий способ приготовления раствора пилокарпина. Стерильный сосуд с рубашкой емкостью 20 л заполняют на 2/3 водой для инъекций и нагревают до температуры 38—40 °С, после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты и 200 г пилокарпина гидрохлорида. Затем раствор разбавляют водой до 20 л и фильтруют. Заполнение раствором тюбик-капельниц и их закапывание осуществляют в асептических условиях.