Аналитический метод иодометрии при анализе лекарственных средств

Введение 

Фармацевтический  анализ — это наука о химической характеристике и измерении биологически активных веществ на всех этапах производства: от контроля сырья до оценки качества полученного лекарственного вещества, изучения его стабильности, установления сроков годности и стандартизации готовой  лекарственной формы. Фармацевтический анализ имеет свои специфические  особенности, отличающие его от других видов анализа. Эти особенности  заключаются в том, что анализу  подвергают вещества различной химйческой природы: неорганические, элементорганические, радиоактивные, органические соединения от простых алифатических до сложных  природных биологически активных веществ. Чрезвычайно широк диапазон концентраций анализируемых веществ. Объектами  фармацевтического анализа являются не только индивидуальные лекарственные  вещества, но и смеси, содержащие различное  число компонентов. Количество лекарственных  средств с каждым годом увеличивается. Это вызывает необходимость разработки новых способов анализа.

Целью моей курсовой является рассмотреть  аналитический метод иодометрии при анализе лекарственных средств.

Задачи  курсовой  работы :

-  рассмотреть  аналитический метод йодометрии  при анализе лекарственных средств;

-  закрепление  и  дальнейшее  углубление  теоретических  знаний  по  фармацевтической  химии;

-  приобретение  навыков  по работе с литературой, навыков по  разработке новых методик  анализа  лекарственных  веществ  и  лекарственных  форм. 

Способы фармацевтического анализа нуждаются  в систематическом совершенствовании  в связи с непрерывным повышением требований к качеству лекарственных  средств, причем растут требования как  к степени чистоты лекарственных  веществ, так и к количественному  содержанию. Поэтому необходимо широкое  использование не только химических, но и более чувствительных физико-химических методов для оценки качества лекарств.

К фармацевтическому  анализу предъявляют высокие  требования. Он должен быть достаточно специфичен и чувствителен, точен  по отношению к нормативам, обусловленным  ГФ XI, ВФС, ФС и другой НТД, выполняться  в короткие промежутки времени с  использованием минимальных количеств  испытуемых лекарственных препаратов и реактивов.

Фармацевтический  анализ в зависимости от поставленных задач включает различные формы  контроля качества лекарств: фармакопейный  анализ, постадийный контроль производства лекарственных средств, анализ лекарственных  форм индивидуального изготовления, экспресс-анализ в условиях аптеки и биофармацевтический анализ.

Составной частью фармацевтического анализа  является фармакопейный анализ. Он представляет собой совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в Государственной фармакопее или  другой нормативно-технической документации (ВФС, ФС). На основании результатов, полученных при выполнении фармакопейного анализа, делается заключение о соответствии лекарственного средства требованиям  ГФ или другой нормативно-технической  документации. При отклонении от этих требований лекарство к применению не допускают.[2]

Заключение  о качестве лекарственного средства можно сделать только на основании  анализа пробы (выборки). Порядок  ее отбора указан либо в частной  статье, либо в общей статье ГФ XI (вып. 2). Отбор пробы производят только из неповрежденных укупоренных и  упакованных в соответствии с  требованиями НТД упаковочных единиц. При этом должны строго соблюдаться  требования к мерам предосторожности работы с ядовитыми и наркотическими лекарственными средствами, а также  к токсичности, огнеопасности, взрывоопасности, гигроскопичности и другим свойствам  лекарств. Для испытания на соответствие требованиям НТД проводят многоступенчатый отбор проб. Число ступеней определяется видом упаковки. На последней ступени (после контроля по внешнему виду) берут  пробу в количестве, необходимом  для четырех полных физико-химических анализов (если проба отбирается для  контролирующих организаций, то на шесть  таких анализов). [1]

Из расфасовки "ангро" берут точечные пробы, взятые в равных количествах из верхнего, среднего и нижнего слоев каждой упаковочной единицы. После установления однородности все эти пробы смешивают. Сыпучие и вязкие лекарственные  средства отбирают пробоотборником, изготовленным  из инертного материала. Жидкие лекарственные  средства перед отбором проб тщательно  перемешивают. Если это делать затруднительно, то отбирают точечные пробы из разных слоев. Отбор выборок готовых  лекарственных средств осуществляют в соответствии с требованиями частных  статей или инструкций по контролю, утвержденных МЗ РФ.

Выполнение  фармакопейного анализа позволяет  установить подлинность лекарственного средства, его чистоту, определить количественное содержание фармакологически активного  вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Несмотря на то, что каждый из этих этапов имеет  свою конкретную цель, их нельзя сматривать изолированно. Они взаимосвязаны  и взаимно дополняют друг друга.

Глава1. Химические методы анализа

1.1. Особенности химических методов анализа 

Эти методы используются для установления подлинности  лекарственных веществ, испытаний  их на чистоту и количественного  определения.

Для целей  идентификации используют реакции, которые сопровождаются внешним  эффектом, например изменением окраски  раствора, выделением газообразных продуктов, выпадением или растворением осадков. Установление подлинности неорганических лекарственных веществ заключается  в обнаружении с помощью химических реакций катионов и анионов, входящих в состав молекул. Химические реакции, применяемые для идентификации  органических лекарственных веществ, основаны на использовании функционального  анализа.

Чистота лекарственных веществ устанавливается  помощью чувствительных и специфичных  реакций, пригодных для определения  допустимых пределов содержания примесей.[3]

Химические  методы оказались самыми надежными  и эффективными, они дают возможность  выполнить анализ быстро и с высокой  достоверностью. В случае сомнения в результатах анализа последнее  слово остается за химическими методами.

Количественные  методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ.[5] 
 
 
 

1.2. Общая характеристика метода окислительно-восстановительного титрования

Окислительно-восстановительное  титрование (редоксиметрия или оксидиметрия) основано на использовании реакций окисления-восстановления. Окислители титруют восстановителями, а восстановители – окислителями.

При применении окислительно-восстановительных реакций  в титриметрическом анализе следует  помнить об особенностях их протекания, осложняющих проведение окислительно-восстановительного титрования.

Одной из таких особенностей является обратимость  окислительно-восстановительных реакций. Поэтому в некоторых случаях  необходимо создавать условия, при  которых обратимость реакции  будет минимальной. Это удается  регулированием рН раствора, как, например, в случае определения мышьяка (3+) иодометрическим методом:

AsO^-₂ + I₂ + 2H₂O HAsO^2-₄ + 2I^- + 3H⁺

Данная  реакция обратима. Чтобы сдвинуть равновесие реакции вправо, титрование арсенитов проводят при рН 8 в  присутствии NaHCO₃.

В редоксиметрии  следует учитывать скорость протекания окислительно-восстановительных реакций. Как известно, медленно протекающие  реакции непригодны для титрования, т. к. оно в этом случае затянулось бы и не могло бы быть выполнено  достаточно точно.

Скорость  реакций окисления-восстановления часто невелика. Поэтому для окислительно-восстановительных  процессов важное значение имеет  ускорение реакций. Оно может  быть достигнуто повышением температуры, изменением концентрации реагирующих веществ, применением катализаторов.

Например, реакция окисления сурьмы (3+) броматом калия в кислой среде при комнатной  температуре протекает очень  медленно:

BrO^-₃ + 3[SbCl₅]² + 6H⁺ + 3Cl^-=Br^- = 3[SbCl₆]^- = 3H₂O

Поэтому броматометрическое титрование сурьмы (3+) проводят при 70-80 º. В этих условиях скорость реакции значительно увеличивается.

В методе йодометрического титрования медленно протекающая реакция 

6I^- +Cr₂O²₇ + 14H⁺ = 3I₂ + 2Cr³⁺ + 7H₂O

может быть ускорена повышением концентраций H⁺- и I ^--ионов в растворе.

Скорость  окислительно-восстановительной реакции  может значительно увеличиваться  в присутствии катализаторов. Например, для реакции 

2Mn²⁺ + 5S₂O^2-₈ + 8H₂O = 2MnO^-₄ = 10HSO^-₄ + 6H⁺

катализатором служат Ag_>+-ионы.

Особый  вид каталитических явлений состоит  в образовании катализатора во время  самой реакции окисления-восстановления. Такие процессы называются автокаталитическими.

Так, например, реакция окисления щавелевой  кислоты перманганатом протекает  очень медленно. При приливании стандартного раствора перманганата титруемый раствор  щавелевой кислоты в сернокислой  среде долгое время не обесцвечивается, несмотря на большую разность потенциалов:

Однако  по мере накопления Mn²⁺-ионов окраска раствора, вызываемая MnO^-₄ -ионами, быстро исчезает вследствие их восстановления оксалат-ионами. Таким образом, Mn²⁺ -ионы играют роль автокатализатора в данной реакции.

Окислительно-восстановительные  процессы могут осложняться протеканием  индуцированных (сопряженных) реакций, т. е. таких реакций, которые в  измеримой степени протекают  в системе под действием другого  взаимодействия.

Например, в перманганатометрическом определении  железа (2+) в среде соляной кислоты  основная реакция 

MnO^-₄ + 5Fe²⁺ + 8H⁺ = 5Fe³⁺ + Mn²⁺ + 4H²O

индуцирует (вызывает) не протекающую в разбавленных растворах побочную реакцию 

2MnO^-₄ + 10Cl^- + 16H⁺ = 2Mn²⁺ + 5Cl₂ + 8H₂O

К индуцированным реакциям можно отнести окисление  сульфитов кислородом воздуха в  присутствии йода; окисление в  кислой среде арсенитов перманганатом  в присутствии Mn²⁺; окисление йодидов нитратами в кислой среде в присутствии цинка; окисление арсенитов броматом калия в присутствии сернистой кислоты и т. д.

Индуцированные  реакции могут привести к получению  неверных результатов анализа. Поэтому  такие реакции стараются подавить или создать условия, препятствующие их протеканию. Так, при определении  железа (2+) методом перманганатометрии реакцию титрования проводят в сернокислой  среде или добавляют защитную смесь (например, смесь Циммермана-Рейнгардта, состоящую из MnSO₄, H₂SO₄ и H₃PO₄).

Протекание  индуцированных реакций обусловлено  тем, что основные реакции обладают сложным механизмом, связанным с  образованием промежуточных продуктов, некоторые из которых могут участвовать  в побочных реакциях с другими  присутствующими веществами.

Во многих случаях механизм индуцированных реакций  окончательно не установлен. В настоящее  время разработано свыше 50 методов  окислительно-восстановительного титрования. Их называют по типу применяемого титранта. Наиболее широкое распространение  получили следующие виды редоксиметрии: перманганатометрия – титрант –  раствор KMnO₄; дихроматометрия – титрант – раствор K₂Cr₂O₇; йодометрия – титрант &nadsh;I2 и Na₂S₂O₃; броматометрия – титрант – раствор KBrO₃; цериметрия – титрант – Ce(SO₄)₂; титанометрия – титрант – TiCl₃ и др.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1.3. Индикаторы окислительно-восстановительного титрования

В ряде случаев окислительно-восстановительного титрования фиксирование точки эквивалентности  проводится по изменению окраски  титруемого раствора, вызываемой избытком окрашенного стандартного раствора. Подобное безындикаторное титрование возможно, например, при окислении  различных восстановителей перманганатом  калия в кислой среде.

Малиново-фиолетовая окраска MnO^-₄ исчезает в результате восстановления этого иона до бесцветного Mn²⁺ . Когда же весь восстановитель оттитрован, одна лишняя капля перманганата окрашивает раствор в розовый цвет.

В редоксиметрическом титровании, как правило, применяют  индикаторы, которые по их действию подразделяют на две группы: специфические  и редокс-индикаторы.

Специфические индикаторы вступают в специфическую реакцию с окислителем или восстановителем. Например, в методах, основанных на титровании стандартным раствором йода (йодометрия), точку эквивалентности устанавливают при помощи индикатора – крахмала, образующего с йодом адсорбционные и комплексные соединения интенсивного синего цвета.

В некоторых  случаях конец титрования определяют по обесцвечиванию кроваво-красной  окраски роданида железа в присутствии  избытка восстановителя.

Редокс-индикаторы изменяют свою окраску в связи с достижением титруемым раствором определенного значения окислительно-восстановительного потенциала.

Окислительно-восстановительные  индикаторы (редокс-индикаторы) представляют собой органические соединения, окисленная и восстановленная формы которых имеют различные окраски. Эти индикаторы имеют определенную окраску в пределах определенных значений окислительно-восстановительного потенциала. Интервал перехода редокс-индикаторов (pT) описывается уравнением

В случае индикатора дифениламина, для которого Eº = +0,76B, а z  =  2, интервал перехода лежит в пределах от до .

Чтобы окраска редокс-индикатора изменялась при титровании резко и индикаторная погрешность титрования была незначительной, интервал перехода индикатора должен находиться в пределах скачка потенциалов  на кривой титрования. [9]

В качестве окислительно-восстановительных индикаторов  применяются дифениламин, N-фенилантраниловая  кислота, ферроин, метиловый синий  и др. Все эти индикаторы являются обратимыми, т. е. при избытке окислителя окрашиваются, а при избытке восстановителя обесцвечиваются и наоборот. При  окислении или восстановлении молекула индикатора не разрушается, а лишь меняет строение. [11] 
 
 
 
 
 
 

Глава 2. Использование  аналитического метода иодометрии при анализе  лекарственных средств 

2.1. Характеристика метода иодометрии 

Йодометрия - метод окислительно-восстановительного титрования, основанный на реакциях, связанных  с окислением восстановителей свободным  йодом I₂ или с восстановлением окислителей йодидом калия KI. Оба процесса можно выразить следующей схемой:

I₂ + 2e 2I^-,  Eº = 0,536B

Кристаллический йод малорастворим в воде. Поэтому  обычно применяют раствор йода в KI, в котором йод связан в комплексное  соединение:

I₂ + I^- [I₃ ]^-,  Eº = 0,545B

Методом йодометрии можно определять как  окислители, так и восстановители.

Вещества, легко окисляемые элементарным йодом (т. е. такие, окислительно-восстановительные  потенциалы систем которых меньше ), титруют непосредственно стандартными растворами йода. Такие методы определения называют методами прямого йодометрического титрования. Так определяют сульфиды, сульфиты, тиосульфаты и другие сильные восстановители. В качестве индикатора применяют чувствительный реактив на йод – раствор крахмала, образующий с йодом соединение интенсивного синего цвета. При титровании в присутствии крахмала конечную точку титрования определяют по появлению синей окраски, вызываемой одной лишней каплей йода.

Окислители (т. е. вещества, окислительно-восстановительный  потенциал которых больше, чем  ) определяют методом косвенного йодометрического титрования. Для этого растворы окислителей обрабатывают избытком йодида калия, а затем выделившийся в эквивалентном окислителю количестве элементарный йод оттитровывают стандартным раствором тиосульфата натрия Na₂S₂O₃. Так определяют KMnO₄, K₂Cr₂O₇, KClO₃, Cl₂, Br₂2, соли меди (II), нитриты, пероксид водорода и другие окислители.

В некоторых  случаях применяют и метод  обратного йодометрического титрования. При этом к раствору определяемого  вещества (например, S^2- -иона) добавляют избыточное количество стандартного раствора йода и остаток не вступившего в реакцию с восстановителем раствора I₂ оттитровывают рабочим раствором тиосульфата натрия.

Конец реакции между йодом и тиосульфатом устанавливают по изменению окраски  раствора крахмала, который добавляют  в титруемый раствор в конце  титрования вблизи точки эквивалентности, поскольку растворимость йодкрахмального  комплекса в воде мала и высокие  концентрации йода разрушают крахмал, причем образуются продукты, являющиеся не полностью обратимыми индикаторами.

Стандартный раствор йода можно приготовить  либо исходя из точной навески химически  чистого кристаллического йода, либо пользуясь йодом, имеющимся в  продаже. В последнем случае титр раствора устанавливают обычно по стандартному раствору тиосульфата натрия.

Титрование  йода тиосульфатом натрия Na₂S₂O₃ · 5H₂O происходит по уравнению реакции

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaI + Na₂S₄O₆

Стандартный раствор тиосульфата натрия по точной навеске приготовить нельзя, т. к. кристаллический Na₂S₂O₃ легко теряет кристаллизационную воду. Кроме того, тиосульфат является соединением очень неустойчивым.

Для стандартизации раствора тиосульфата натрия используют иодат калия KIO₃, бромат калия KBrO₃, дихромат калия K₂Cr₂O₇, гидроиодат калия KH(IO₃)₂ и др. [8]

Метод йодометрии широко применяется в  химическом анализе. Этим методом определяют соединения мышьяка (III); медь (II) в солях, рудах; многие органические лекарственные  препараты – формалин, анальгин, аскорбиновую кислоту и др. [10] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2.2. Достоинства и  недостатки метода  Иодометрии 

К достоинствам метода йодометрии можно отнести  следующие:

1. Большая  точность по сравнению с другими  методами окислительно-восстановительного  титрования.

2. Растворы  йода окрашены, и титрование можно  проводить без индикатора. Желтая окраска ионов I3 при отсутствии других окрашенных продуктов отчетливо видна при очень малой концентрации .

3. Йод  хорошо растворяется в органических  растворителях, поэтому метод  широко применяется для титрования  в неводных средах.

Недостатки  метода, вызывающие ошибки при выполнении йодометрических определений:

1. Потери  йода из-за его летучести. Поэтому  титрование проводят на холоду  и по возможности быстро. При  необходимости оставить раствор  на некоторое время для завершения  реакции, его хранят под притертой  пробкой.

2. Окисление  ионов йода кислородом воздуха  в кислой среде.

3. Йодометрическое  титрование нельзя проводить  в щелочной среде вследствие  диспропорционирования йода.

4. Относительно  медленные скорости реакций с  участием йода.

5. В  процессе хранения стандартные  растворы йода и тиосульфата  изменяют свой титр. Чтобы избежать  ошибок, необходимо периодически  проверять титр йода по тиосульфату,  а титр тиосульфата по дихромату  калия.

Фиксируют конечную точку титрования в методе йодометрии с помощью специфического индикатора - крахмала, который образует с йодом комплексно-адсорбционное  соединение синего цвета. Эта реакция  очень чувствительна, она позволяет  легко обнаруживать йод при концентрации 10?5 н. Т.к. соединение йода с крахмалом  очень прочное, крахмал следует  добавлять в конце титрования, когда окраска раствора становится бледно-желтой. Если вводить крахмал  раньше, то очень много йода будет  связано с крахмалом. При титровании йод с трудом освобождается из соединения с крахмалом, и результат  титрования окажется неточным. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2.3. Условия проведения  метода Иодометрии 

1. Т.к.  стандартный окислительно-восстановительный  потенциал пары I2/2I? невелик, многие  йодометрические определения не  доходят до конца. Поэтому для  количественного протекания реакций  необходимо создавать специальные  условия (вводить комплексообразователи,  осадители, буферные добавки и  т.д.).

2. Йод  - вещество летучее, поэтому титрование  проводят на холоду. Кроме того, при увеличении температуры снижается  чувствительность крахмала как  индикатора (при 50 0С индикатор  в 10 раз менее чувствителен, чем  при 25 ⁰С).

3. Растворимость  йода в воде мала, поэтому определение  окислителей необходимо проводить  в присутствии большого избытка  KI, который образует с йодом  растворимое нестойкое комплексное  соединение:

KI + I₂ K[I3]

4. Скорость  реакции между окислителями и  KI обычно невелика, поэтому к титрованию  выделившегося йода обычно приступают  спустя некоторое время.

5. Йодометрическое  титрование нельзя проводить  в щелочной среде, т.к. протекает  побочная реакция: 

I₂ + 2 OH = IO + I + Н₂О

Образующийся  гипойодит является более сильным  окислителем, чем йод, он окисляет тиосульфат до сульфата:

S₂O₃² + 4 IO + 2 OH = 4I + 2SO₄² + Н₂О.

Поэтому во избежание побочных реакций титрование проводят при рН не более 9.

6. В  кислых растворах йодиды постепенно  окисляются кислородом воздуха:

4I + O₂ + 4H+ = 2I₂ + 2 Н₂О

Свет  ускоряет эту реакцию, поэтому реакционную  смесь хранят в темноте.

Рабочими  растворами метода йодометрии являются растворы йода и тиосульфата натрия.

Титрованный раствор йода можно приготовить  исходя из точной навески химически  чистого кристаллического йода, который  очищают от примесей путем возгонки.

Однако, очистка йода представляет собой  очень трудоемкую операцию. Кроме  того, титрованный раствор в процессе работы с ним и при длительном хранении меняет свой титр вследствие летучести йода, и периодически его  нужно проверять. Поэтому обычно готовят раствор I2 приблизительно нужной концентрации (0,05-0,1 н.) растворением навески  йода в растворе KI (40 г/л). Точную концентрацию полученного раствора устанавливают  по раствору тиосульфата натрия.

Тиосульфат  натрия Na2S2O3*5Н2О является неустойчивым веществом. Оно легко реагирует  с углекислым газом и кислородом воздуха:

Na₂S₂O₃ + Н₂О + СO₂ = NaHCO₃ + NaНSO₃ + Sv 2Na₂S₂O₃ + O₂ = 2Na₂SO₄ + 2Sv

Поэтому готовят приблизительно 0,1 н. раствор  тиосульфата, растворяя навеску  соли в свежепрокипяченой воде (для  удаления СO2). Хранить готовый раствор Na₂S₂O₃ рекомендуется в темных бутылях, защищенных от двуокиси углерода трубкой с натронной известью. В дальнейшем титр раствора начинает медленно уменьшаться, поэтому его необходимо периодически проверять.[4]

Для установки  концентрации тиосульфата предложено много различных стандартных  веществ, например твердый химически  чистый йод, йодат калия KIO₃, бромат калия KBrO₃, дихромат калия и др. На практике чаще всего пользуются дихроматом калия K₂Cr₂O₇.