Анализ глазных лекарственных форм

Введение.

Среди широкого ассортимента лечебных средств, взятых на вооружение современной научной медициной, лекарственные формы для глаз занимают особое место, и их производство является предметом самостоятельного раздела фармацевтической технологии. Это объясняется прежде всего уникальными особенностями органа зрения человека, который характеризуется не только своеобразием строения и свойств, но и, как в настоящее время твердо установлено, специфическими механизмами всасывания и распределения лекарственных веществ при их введении, а также особенностями взаимодействия с этими веществами различных тканей и жидкостей глаза. [Гендролис А. А., 1988].

 В офтальмологической практике используют разнообразные лекарственные средства как для создания местного эффекта в диагностических (расширение или сужение зрачка), так и в терапевтических  (инфекционные воспалительные процессы, болевые состояния) целях. [ И.И. Краснюк,2006]

К глазным лекарственным формам относятся:

• Капли;
• Примочки;
• Промывания;
• Мази,
• пластыри,
• пленки,
• присыпки,
• офтальмологические
• стержни

Целью моей работы является провести анализ глазных капель и мазей изготавливаемых в промышленном производстве.

 Особые требования  к изготовлению и контролю  качества

стерильных растворов

К стерильным растворам аптечного изготовления относятся: растворы для инъекций и инфузий, глазные капли, офтальмологические растворы для орошений, все растворы для новорожденных детей, отдельные растворы для наружного применения

1. Изготовление и контроль  качества стерильных растворов  в аптеках осуществляется в  соответствии с требованиями  Государственной Фармакопеи, "Методических  указаний по изготовлению стерильных  растворов в аптеках", утвержденных  Министерством здравоохранения  Российской Федерации, действующих  нормативных документов.

2. Результаты постадийного  контроля изготовления растворов  для инъекций и инфузий регистрируются  в журнале по прилагаемой форме (Приложение Д к настоящей Инструкции).

3. Не допускается изготовление  стерильных растворов при отсутствии  данных о химической совместимости  входящих в них лекарственных  веществ, технологий и режиме  стерилизации, а также при отсутствии  методик анализа для их полного  химического контроля.

4. Подготовка вспомогательных, укупорочных материалов, посуды, средств  малой механизации должна осуществляться  в соответствии с требованиями  действующих нормативных документов.

5. Вода очищенная, вода  для инъекций, лекарственные вещества  и вспомогательные материалы, используемые  при изготовлении стерильных  растворов, должны соответствовать  требованиям Государственной Фармакопеи  и действующих нормативных документов.

6. Не должно производиться  одновременное изготовление на  одном рабочем месте нескольких  стерильных растворов, содержащих  лекарственные вещества с различными  наименованиями или одного наименования, но в разных концентрациях.

7. Бутылки и флаконы с растворами после укупорки маркируются путем надписи (штамповки на крышке) или с использованием металлических жетонов с указанием наименования и концентрации.

8. Стерилизация растворов должна проводиться не позднее трех часов от начала изготовления, под контролем специалиста (фармацевта или провизора).

Регистрация параметров стерилизации производится в журнале по прилагаемой форме (Приложение Е к настоящей Инструкции).

9. Микробиологический контроль растворов на стерильность и испытание на пирогенность растворов для инъекций и инфузий проводится в соответствии с требованиями действующей Государственной Фармакопеи.

10. Стерильные растворы должны храниться в условиях, которых требуют физико-химические свойства входящих в них веществ и не более установленной продолжительности хранения.

По истечении продолжительности хранения растворы подлежат изъятию.

Повторная стерилизация растворов не допускается.

11. При внутриаптечном контроле стерильные растворы считаются забракованными, если их качество не соответствует требованиям действующих нормативных документов по показателям: внешний вид, прозрачность, цветность, величина pH, подлинность, количественное содержание входящих веществ, а также по наличию видимых механических включений, недопустимым отклонениям от номинального объема раствора, нарушению фиксированности укупорки, нарушению действующих требований к оформлению лекарственных средств, предназначенных к отпуску.

Глазные капли.

       Капли глазные – это лекарственная форма предназначенная для инстилляции в глаз (ГФ 11). В виде глазных капель применяют водные или масленые растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемых каплями. В состав глазных капель не должны входить раздражающие вещества: эфирные масла, растворы, обладающие сильнокислыми или щелочными свойствами.[Краснюк 2006].

    Для приготовления  капель глазных применяют растворители  и вспомогательные вещества, разрешенные  к медицинскому применению и  указанные в частных статьях. Для приготовления капель глазных  используют стерильные растворители: вода очищенная, изотонические буферные растворы, стерильные жирные масла – персиковое, миндальное.(ГФ 11).

Требования предъявляемые к глазным каплям.

1. Капли глазные должны приготавливаться в асептических условиях.
2. Должны быть стерильными.

В норме защитную функцию выполняет лизоцим — природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, который лизирует микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.

       Основной метод стерилизации глазных капель термический — насыщенным паром в паровом стерилизаторе при 120±2°С, для  ряда растворов (атропина сульфат, дикаин, калия йодид, кислота аскорбиновая, левомицетин, натрия йодид, натрия сульфацил, новокаин, этилморфина гидрохлорид, капли с рибофлавином сложного состава и др.) стерилизуют текучим паром при 100 °С. Если вещества не выдерживают даже щадящий режим стерилизации, или режим стерилизации для раствора не установлен, то глазные капли готовят в асептических условиях на стерильном растворителе (вода очищенная, 0,9%-ный раствор натрия хлорида или раствор термостабильного вещества). Применяют метод стерилизации фильтрованием.

3. Должны быть изотоничны слезной жидкости.

Является совершенно необходимым условием, поскольку они, как правило, не идентичны слезной жидкости по составу, величине рН и другим свойствам.

Согласно требованию ГФ XI издания, осмотическое давление глазных капель должно соответствовать осмотическому давлению растворов натрия хлорида 0,9 ± 0,2%. Для изотонирования применяют натрия хлорид, сульфат или нитрат с учетом их совместимости с лекарственными веществами. Количество изотонирующего вещества определяется расчетным путем.

Гипертонические и гипотонические растворы плохо переносятся больными. Это объясняется тем, что при введении раствора с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм.) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение же раствора с небольшим осмотическим давлением вызывает разбухание клеток. В обоих случаях эти явления сопровождаются дискомфортными или даже болевыми ощущениями. В то же время известно, что лекарственные вещества, прописанные в небольших количествах, порядка сотых долей грамма на 10 мл раствора, практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. Поэтому при расчете необходимого количества натрия хлорида для изотонирования они не учитываются.[ Талькова)

4. Должны быть приблизительно изогидричны.

То есть имели интервал pH  среды в пределах 7,3 – 9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит значения pH в пределах 5,5 – 11,4. Более низкие значения pH (ниже 5,5) и более высокие ( выше 11,4) могут быть причиной болевых ощущений.(Краснюк)

5. Должны быть стабильны.

В качестве стабилизаторов, консервантов, пролонгаторов и других вспомогательных веществ используют: натрия хлорид, натрия сульфат, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, натрия фосфорнокислые соли одно- и двузамещенные, кислоту борную, кислоту сорбиновую, нипагин, производные целлюлозы.( ГФ 11).

6. Должны обладать продолжительным действием.

Пролонгирование действия глазных капель обеспечивается введением метилцеллюлозы (0,5 - 2%), Na-КМЦ (0,5 - 2%), поливинола (1,5%), аубазидана (0,1 - 0,3%), полиглюкина (1 - 10%), поливинилового спирта (1,4%, 5 - 10%), полиэтиленгликоля (25%) и др. Эти вещества не затуманивают зрение и в силу хороших адгезионных свойств обеспечивают необходимый контакт со слизистой глаза, не раздражая его. Растворы данных веществ легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными. (Талькова)

7. Должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вызывать травму глаза оболочек.

Контроль глазных капель изготовленных в аптеках на механические включения. ( приказ № 214)

1)Порядок проведения контроля в аптеке.

Под механическими включениями подразумеваются посторонние подвижные нерастворимые вещества, кроме пузырьков газа, случайно присутствующие в растворах. В процессе изготовления растворы подвергаются первичному и вторичному контролю.

Первичный контроль осуществляется после фильтрования и фасовки раствора. При этом просматривается каждая бутылка или флакон с раствором. При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают, маркируют и стерилизуют. Растворы, изготовленные асептически, просматривают один раз после фасовки или стерилизующего фильтрования.

Вторичному контролю подлежат также 100% бутылок и флаконов с растворами, прошедших стадию стерилизации перед их оформлением и упаковкой.

Контроль растворов на отсутствие механических включений осуществляется провизором-технологом с соблюдением условий и техники контроля.

2)Условия контроля.

Для просмотра бутылок или флаконов должно быть специально оборудованное рабочее место, защищенное от попадания прямых солнечных лучей, где устанавливается "Устройство для контроля растворов на отсутствие механических загрязнений" (УК-2) или др. Допускается применение черно-белого экрана, освещенного таким образом, чтобы исключить попадание света в глаза непосредственно от его источника.

Контроль растворов осуществляется путем просмотра невооруженным глазом на черном и белом фонах, освещенных электрической матовой лампой в 60 Ватт или лампой дневного света 20 Ватт. Для окрашенных растворов соответственно в 100 и 30 Ватт. Расстояние от глаза до просматриваемого объекта должно быть 25 - 30 см, а угол оптической оси просмотра к направлению света около 90 град. Линия зрения должна быть направлена книзу при вертикальном положении головы.

Провизор-технолог должен иметь остроту зрения, равную единице, которая при необходимости корректируется очками.

Поверхность просматриваемых бутылок и флаконов должна быть снаружи чистой и сухой.

3)Техника контроля.

В зависимости от объема бутылки или флакона просматривают одновременно от одной до пяти штук. Бутылки или флаконы берут в одну или обе руки за горловины, вносят в зону контроля, плавным движением переворачивают в положение "вверх донышками" и просматривают на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания переворачивают в первоначальное положение "вниз донышками" и также просматривают на черном и белом фонах.

Забракованные по наличию механических включений бутылки (флаконы) выбирают и укладывают отдельно в специальную тару. (приказ №214).

8. Должна быть рациональная упаковка.

Это один из способов обеспечения качества глазных капель, поскольку отпускаемые в аптеках капли в пенициллиновых флаконах рассчитаны на несколько инстилляций и уже после первой из них во флаконе существенно нарушается стерильность. При открывании флакона, погружении в него пипетки, прикосновении пальцев и резиновой пробки происходит обсеменение содержимого флакона различными микроорганизмами, число которых через 2-3 суток достигает несколько тысяч клеток на 1 см3. Вследствие этого наблюдается потеря значительных количеств ценных и дорогостоящих лекарственных веществ, предотвратить которую не всегда удается даже при помощи консервантов. В связи с чем в настоящее время широко используются глазные капли во флаконах-капельницах и шприц-тюбиках промышленного выпуска.

При использовании флаконов-капельниц и шприц-тюбиков для инстилляции в конъюнктивный мешок необходимо располагать их параллельно глазному яблоку с тем, чтобы при непредвиденном движении пациента вперед оно не было травмировано. Для предотвращения этой опасности глазные контейнеры делают с закругленными краями каплеобразователя.(Талькова)

Глазные мази

 Представляют собой лекарственную форму мягкой консистенции, способную образовывать при нанесении на конъюнктиву глаза ровную сплошную пленку.

Глазные мази применяют для смазывания кожи и краев век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.

Смазывание проводят при помощи стеклянной или пластмассовой палочки, а закладывание в конъюнктивальный мешок - с помощью лопаточки, предварительно оттянув нижнее веко. Недопустимо применять мази с помощью пальцев, даже вымытых, так как это может явиться причиной занесения в глаз инфекции. Исходя из этого, к качеству глазных мазей предъявляются высокие требования, состоящие в следующем:

1. Глазные мази должны быть стерильны и изготовлены при строжайшем соблюдении правил асептики.
2. рН мази должно соответствовать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и связанное с ним быстрое вымывание лекарства.
3. Глазные мази не должны содержать механических включений, раздражать и повреждать слизистую.
4. Глазные мази должны быть стабильны.
5. Лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе, должны быть измельчены до максимальной степени дисперсности, обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и отсутствие ощущения дискомфорта при внесении мази.
6. Лекарственные вещества должны быть равномерно распределены в основе с целью обеспечения точности дозирования действующего компонента.
7. Мазевые основы должны быть стабильны, индифферентны, стерильны, нейтральны, не должны иметь посторонних включений и примесей и должны легко и равномерно распределяться по слизистой оболочке конъюнктивы и глаза.

ГФ ХI издания рекомендует в качестве основы смесь вазелина сорта "для глазных мазей" (90 частей) и безводного ланолина (10 частей). Преимущество этой смеси перед чистым вазелином заключается в том, что последний плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие этого неравномерно распределяется по конъюнктиве. Вазелин сорта "для глазных мазей" - это продукт, очищенный от восстанавливающих веществ, подвергнутый горячему фильтрованию и стерилизации. Смесь из 1 г вазелина, 5 мл воды очищенной, 2 мл разведенной серной кислоты и 0,1 мл 1 н раствора калия перманганата нагревают при взбалтывании в течение 5 минут на кипящей водяной бане. В водном слое должна сохраниться розовая окраска (отсутствие восстанавливающих веществ). Смесь сплавляют, фильтруют в расплавленном состоянии и стерилизуют. Изготовленную основу необходимо хранить в стерильных, плотно закрывающихся банках. Основа, благодаря наличию ланолина, обладает достаточной гидрофильностью и легко распределяется по слизистой оболочке.

Виды внутриаптечного контроля, используемые для анализа глазных капель и мазей.

Все лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске обязательно; опросному и физическому- выборочно; химическому – в соответствии с конкретными требованиями в зависимости от состава и вида лекарственной формы.

1.Приемочный контроль

1.1. Приемочный контроль проводится с целью предупреждения поступления в аптеку некачественных лекарственных средств.

1.2. Приемочный контроль заключается в проверке поступающих лекарственных средств на соответствие требованиям по показателям: "Описание"; "Упаковка"; "Маркировка"; в проверке правильности оформления расчетных документов (счетов), а также наличия сертификатов соответствия производителя и других документов, подтверждающих качество лекарственных средств в соответствии с действующими нормативными документами.

1.2.1. Контроль по показателю "Описание" включает проверку внешнего вида, цвета, запаха. В случае сомнения в качестве лекарственных средств образцы направляются в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию. Такие лекарственные средства с обозначением: "Забраковано при приемочном контроле" хранятся в аптеке изолированно от других лекарственных средств.

1.2.2. При проверке по показателю "Упаковка" особое внимание обращается на ее целостность и соответствие физико-химическим свойствам лекарственных средств.

1.2.3. При контроле по показателю "Маркировка" обращается внимание на соответствие оформления лекарственных средств действующим требованиям.

1.2.4. Особое внимание следует обращать на соответствие маркировки первичной, вторичной и групповой упаковки, наличие листовки-вкладыша на русском языке в упаковке (или отдельно в пачке на все количество готовых лекарственных средств).

1.2.5. На этикетках упаковки с лекарственными веществами, предназначенными для изготовления растворов для инъекций и инфузий, должно быть указание "Годен для инъекций". Упаковки с ядовитыми и наркотическими лекарственными средствами должны быть оформлены в соответствии с требованиями законодательства Российской Федерации и нормативных документов.

1.2.6. Лекарственное растительное сырье, поступившее от населения, проверяется по показателю "Внешние признаки" в соответствии с требованиями действующей Государственной Фармакопеи или действующего нормативного документа, после чего направляется на анализ в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию.

2. Письменный контроль

2.1. При изготовлении лекарственных форм по рецептам и требованиям лечебных организаций заполняются паспорта письменного контроля. В паспорте должны быть указаны: дата изготовления, номер рецепта (номер лечебной организации, название отделения), наименование взятых лекарственных веществ и их количества, число доз, подписи изготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственную форму. В случае изготовления лекарственной формы практикантом ставится подпись лица, ответственного за производственную практику.

2.2. Все расчеты должны производиться до изготовления лекарственной формы и записываться на обратной стороне паспорта. Паспорт заполняется немедленно после изготовления лекарственной формы, по памяти, на латинском языке, в соответствии с последовательностью технологических операций. При заполнении паспорта на гомеопатические лекарственные формы указываются гомеопатические названия последовательно взятых лекарственных средств.

В случае использования полуфабрикатов и концентратов в паспорте указывается их состав, концентрация, взятый объем или масса. При изготовлении порошков, суппозиториев и пилюль указывается общая масса, количество и масса отдельных доз. Общая масса пилюль или суппозиториев, концентрация и объем (или масса) изотонирующего и стабилизирующего веществ, добавленных в глазные капли, растворы для инъекций и инфузий должны быть указаны не только в паспортах, но и на рецептах.

В паспорте следует указывать формулы расчета и использованные при этом коэффициенты водопоглощения для лекарственного растительного сырья, коэффициенты увеличения объема растворов при растворении лекарственных веществ, коэффициенты замещения при изготовлении суппозиториев.

2.3. Ведение паспортов письменного контроля также необходимо, если лекарственные формы изготавливаются и отпускаются одним и тем же лицом. В этом случае паспорт заполняется в процессе изготовления лекарственной формы.

2.4. Паспорта письменного контроля сохраняются в аптеке в течение двух месяцев с момента изготовления лекарственного средства.

2.5. Изготовленные лекарственные средства, рецепты и заполненные паспорта передаются на проверку провизору, выполняющему контрольные функции при изготовлении и отпуске лекарственных средств (далее - "провизор-технолог"). Контроль заключается в проверке соответствия записей в паспорте письменного контроля прописи в рецепте, правильности произведенных расчетов. Если проведен полный химический контроль качества лекарственного средства провизором-аналитиком, то на паспорте проставляется номер анализа и подпись провизора-аналитика.

2.6. При изготовлении концентратов, полуфабрикатов, внутриаптечной заготовки и фасовки лекарственных средств все записи производятся в книгах учета лабораторных и фасовочных работ.

3. Опросный контроль

3.1. Опросный контроль применяется выборочно. Проводится после изготовления фармацевтом не более пяти лекарственных форм.

3.2. При проведении опросного контроля провизор-технолог называет первое входящее в лекарственную форму вещество, а в лекарственных формах сложного состава указывает также его количество, после чего фармацевт называет все взятые лекарственные вещества и их количества. При использовании полуфабрикатов (концентратов) фармацевт называет также их состав и концентрацию.

4. Органолептический контроль

4.1. Органолептический контроль заключается в проверке лекарственной формы (в том числе гомеопатической) по показателям: "Описание" (внешний вид, цвет, запах), однородность, отсутствие видимых механических включений (в жидких лекарственных формах). На вкус проверяются выборочно лекарственные формы, предназначенные для детей.

4.2. Однородность порошков, гомеопатических тритураций, мазей, пилюль, суппозиториев проверяется в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи, действующих нормативных документов. Проверка осуществляется выборочно у каждого фармацевта в течение рабочего дня с учетом различных видов лекарственных форм.

5. Физический контроль

5.1. Физический контроль заключается в проверке общей массы или объема лекарственной формы, количества и массы отдельных доз (не менее трех доз), входящих в данную лекарственную форму.

5.1.1. Проверяются:

- каждая серия фасовки  и внутриаптечной заготовки в  количестве не менее трех упаковок (в том числе фасовка промышленной  продукции и гомеопатических  лекарственных средств);

- лекарственные формы, изготовленные  по индивидуальным рецептам (требованиям), выборочно в течение рабочего  дня с учетом всех видов  лекарственных форм, но не менее 3% от количества лекарственных  форм, изготовленных за день;

- каждая серия лекарственных  форм, требующих стерилизации, после  расфасовки до их стерилизации  в количестве не менее пяти  флаконов (бутылок);

- количество гомеопатических  гранул в определенной массе  навески в соответствии с требованиями  действующих нормативных документов.

5.2. При проверке лекарственных форм контролируется также качество укупорки.

6. Химический контроль

6.1. Химический контроль заключается в оценке качества изготовления лекарственного средства по показателям: "Подлинность", "Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей" (качественный анализ) и "Количественное определение" (количественный анализ) лекарственных веществ, входящих в его состав.

6.2. Качественному анализу подвергаются выборочно:

6.2.1 Лекарственные формы, изготовленные по индивидуальным рецептам и требованиям лечебных учреждений, у каждого фармацевта в течение рабочего дня, но не менее 10% от общего количества изготовленных лекарственных форм. Проверке должны подвергаться различные виды лекарственных форм. Особое внимание обращается на лекарственные формы: для детей; применяемые в глазной практике; содержащие наркотические и ядовитые вещества.

6.3. Качественному и количественному анализу (полный химический контроль) подвергаются обязательно:

6.3.1. Стерильные растворы для наружного применения (офтальмологические растворы для орошений, растворы для лечения ожоговых поверхностей и открытых ран, для интравагинального введения и др.).

6.3.2. Глазные капли и мази, содержащие наркотические и ядовитые вещества. При анализе глазных капель содержание в них изотонирующих и стабилизирующих веществ определяется до стерилизации.

6.4. Качественному и количественному анализу (полный химический контроль) подвергаются выборочно:

6.4.1. Лекарственные формы, изготовленные в аптеке по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных организаций, проверяются в количестве не менее трех лекарственных форм при работе в одну смену с учетом различных видов лекарственных форм. Особое внимание обращается на лекарственные формы для детей; применяемые в глазной практике; содержащие наркотические и ядовитые вещества; растворы для лечебных клизм.

Экспериментальная часть.

Перечень прописей выбранных для анализа: