Анализ препаратов группы фенотиазина

Введение.

I. Обзор литературы.

          1.1 Физические и химические свойства препаратов ряда фенотиазина.

       1.2 Методы получения.

       1.3 Фармацевтический анализ.

А) Определение примесей.

Б) Качественное определение.

В) Количественный анализ.

       1.4 Применение препаратов ряда фенотиазина.

II. Экспериментальная часть.

        2.1 Возможность  применения методики количественного  определения драже аминазина для количественного определения раствора аминазина 2,5% для инъекций.

Литература.

Заключение.

 

Введение.

Данная курсовая работа посвящена  изучению производных фенотиазинового ряда, их анализу, синтезу, описанию, созданию и модернизации методик определения препаратов данной группы.

Решение данной проблемы имеет теоретическое  и практическое значение, так как до сих пор при количественном определении раствора аминазина 2,5 % для инъекций в ФС используют методику титрования. Данная методика трудна в исполнении, при выполнении её необходим соответствующий опыт и на сегодняшний момент она считается устаревшей.

1. Целью данной работы является  разработка новой методики количественного  определения раствора аминазина 2,5 % для инъекций.

2. Была предпринята попытка решить следующие задачи: перенести методику определения драже аминазина на методику определения раствора аминазина 2,5% для инъекций, выявить недостатки этой методики и рассчитать возможные ошибки.

Предметом исследования в  данной курсовой работе являются такие  препараты, как: драже аминазина и раствор аминазина 2,5 % для инъекций.

Фенотиазины - исторически первый класс антипсихотических средств - по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола (формула 1). /7/

Согласно номенклатуре ИЮПАК, фенотиазины  нумеруются против часовой стрелки, начиная с атома углерода, следующего за атомом азота. /12/

Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость.

Начиная с 1945 г., после обнаружения  фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

К производным фенотиазина относятся: пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин, этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин, фторфеназина деканоат, хлорпромазин, мезоридазин, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин.

Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа:

1. алифатические,
2. пиперидиновые,
3. пиперазиновые производные. /7/

В данной курсовой работе будут  рассмотрены не все представители  вышеперечисленного списка.

При дальнейшем рассмотрении производных фенотиазина, мы разделим их на две группы по химическому строению и характеру выраженного фармакологического действия. К первой из них следует отнести 10-алкилпроизводные фенотиазина (формула 2): пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин.

                                  (2)

А ко второй – 10-ацилпроизводнве  фенотиазина (формула 3): этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин.

(3)

Фармакопейными препаратами  фенотиазинового ряда являются аминазин, дипразин, трифтазин, хлорацизин.  /4/                                             

 

 

 

1. Обзор литературы.

1.1 Физические  и химические свойства препаратов ряда фенотиазина.

По физическим свойствам  препараты (таблица 1) представляют собой белые (или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком) кристаллические вещества. Производные фенотиазина очень легко или легко растворимы в воде, легко в- 95% спирте, хлороформе, практически нерастворимы в эфире и бензоле./4/

Свойства препаратов, производных  фенотиазина.                 Таблица 1.

Химическая структура	Описание
	Аминазин- Aminazinum 2-хлор-10-(3-Диметиламино-пропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слабым кремовым оттенком мелкокристаллический порошок. Слегка гигроскопичен, темнеет  на свету. Очень легко растворим  в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, практически не растворим  в эфире и бензоле.
	Пропазин - Propazinum 10-(3-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый со слыбым желтоватым оттенком кристалллический порошок без запаха. При стоянии  на свету препарат и его растворы приобретают синевато-зеленую окраску. Гигроскопичен.     Дипразин - Diprazinum 10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и  хлороформе, практически не растворим  в эфире.   Трифтазин - Triphthazinum 2-Трифторметил-10-[3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил]-фенотиазина гидрохлорид. Белый или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок без  запаха. Легко растворим в воде, растворим в спирте, практически  не растворим в эфире и бензоле. На свету темнеет.
	Этацизин- Aethacizinum 10-(3-Диэтиламинопропионил)-2-(этоксикарбониламино)фенотиазина гидрохлорид. Белый кристаллический порошок. Медленно растворим в воде, растворим  в спирте.   Этмозин - Aethmozinum 2-Карбоэтоксиамино-10-(3-морфолил-пропионил) фенотиазина гидрохлорид. Белый или белый с кремоватым оттенком кристалллический порошок. Растворим  в воде, трудно растворим в спирте. На свету темнеет.   Нонахлазин- Nonachlazinum 2-Хлор-10-[β-(1,4-диазабицикло(4,3,0) нонанил-4)пропионил]-фенотиазина гидрохлорид. Серовато-желтоватый кристаллический  порошок. Хорошо растворим в воде.   Этаперазин - Aethaperazinum 10- γ- [4'(β- оксиэтил)  пиперазинил-1]-пропил-2-хлор-фенотиазина дигидрохлорид. Белый или белый с едва заметным сероватым оттенком кристаллический  порошок.Гигроскопичен       Фторфеназин-Phthorphenazinum 2- трифторметил-10-{3- [1- (р-оксиэтил)- пиперазинил-4] пропил}- фенотиазина дигидрохлорид. Белй или слегка зеленовато-желтоватый кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде, не растворим в эфире и бензоле.

Будучи ароматическим соединением, фенотиазин является донором электронов и легко вступает в реакции электрофильного замещения.

Из химических свойств производных фенотиазина наиболее характерным является способность их к окислению. В зависимости от характера окислителя (бромная вода, азотная и серная кислоты, хлорид окисного железа, калия бромат, церия (IV) сульфат) образуются различного цвета продукты окисления. Поэтому эти реакции используются для идентификации препаратов фенотиазинового ряда. /10/

Местом наибольшей реакционной  способности в молекуле фенотиазина и его производных является атом серы, которая может окисляться до S⁴⁺ и S⁶⁺.

Окисление фенотиазина или его производных бромом в уксусной кислоте или другим окислителем, например перекисью водорода, приводит к образованию S-оксида (I) и диоксида-сульфона (II) (реакция 1.1).

(1.1)

Окрашивание зависит от характера  радикала при С₂ и не зависит от характера окислителя. /8/

За счет третичного азота  в молекуле производные фенотиазина могут вступать в реакции с общеалкалоидными реактивами. /7/

 

1.2 Методы получения.

Впервые фенотиазин был синтезирован Бернтсеном в 1883 году путём нагревания дифениламина с серой (реакция 1.2):

(1.2) /13/

 

Фенотиазин может быть получен взаимодействием серы с дифениламином в присутствии катализатора — йода или хлорида алюминия. Для присоединения серы также могут использоваться дихлорид серы или тионилхлорид, но в этом случае происходит побочная реакция хлорирования. Реакция проходит при температуре 180—250°С. С помощью данной реакции можно получать также и производные фенотиазина, однако некоторые дифениламины, в особенности 2-замещённые, в неё не вступают, а 3-замещённые могут давать как 2-, так и 4-замещённыые производные фенотиазина. /12/

Обобщённым методом получения  фенотиазина и его производных является превращение 2'-галоген- или -нитропроизводных 2-аминодифенилсульфида в присутствии сильных оснований (КNH₂, жидкого аммиака) с образованием гетероцикла (реакция 1.3):

(1.3)/13/

3-замещённые производные  фенотиазина получаются при нагревании         

 о-нитродифенилсульфидов с триэтилфосфитом (формула 1.4):

  (1.4)/14/

Так же существует еще один способ получения производных фенотиазина. Синтез производных фенотиазина состоит из трёх стадий: получения фенотиазинового ядра, синтез алкильного или ацильного радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру (в положении 10).

Для синтеза аминазина предварительно получают 2-хлорфенотиазин из 2,4-дихлортолуола (реакция 1.5):

(1.5)

Диалкиламиноалкильные соединения предварительно синтезируют из простых органических веществ. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают (реакция 1.6):

(1.6)

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают основание препарата, а затем гидрохлорид. Примером может служить третья стадия синтеза аминазина из 2-хлорфенотиазина и гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида (формула 1.7):

 

 

                                                     (1.7)

По аналогичным схемам получают и другие препараты, являющиеся 10-алкилпроизводными фенотиазина.

Синтез 10-ацилпроизводных  фенотиазина отличается от синтеза 10-алкилпроизводных тем, что на стадии замещения атома водорода в положении 10, действует не диалкиламиноалкилхлоридом, а хлорангидридом β -хлорпропионовой кислоты (формула 1.8):

(1.8)

Затем замещают атом хлора  соответствующим радикалом. По этой схеме был осуществлен синтез этмозина, этацизина./3/

 

1.3 Фармацевтический  анализ.

Определение примесей.

Из возможных примесей в препаратах ГФ X допускает сульфаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Определяется также предел кислотности./1/

С помощью метода ТСХ обнаруживают посторонние примеси при испытании  на чистоту производных фенотиазина./4/

Качественное определение.

Для испытания подлинности  препаратов используют спектрофотометрию в УФ-области. ГФ Х рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифтазина (0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной кислоты при длине волны 256 нм). УФ-спектр раствора пропазина в 0,01 М растворе соляной кислоты имеет два максимума поглощения – при 252 и 302 нм. УФ – спектр 0,0005%-ного раствора этаперазина в том же растворителе имеет максимумы светопоглощения в области 254 и 306 нм.

А.П.Арзамасцевым с сотрудниками систематизированы сведения о применении УФ – и ИК – спектроскопии для оценки подлинности 12 лекарственных веществ, производных фенотиазина. Установлено, что оптимальный растворитель для УФ-сректроскопии – этанол. УФ-спектры 10-алкилпроизводных фенотиазина имеют два максимума поглощения в области 290-330 нм; у 10 ацилпроизводных наблюдается гипсохромное смещение обоих максимумов. ИК-спектры, снятые в таблетках бромида калия на двухлучевом ИК-спектрофотометре в области 4000-250 см^-1, насчитывают по 20-25 полос поглощения. Основным отличительным признаком ИК-спектров 10-ацилпроизводных (от 10-алкилпроизводных) служат максимумы поглощения в области 1680-1660 см^-1, обусловленные наличием в молекуле амидного карбонила. Другие полосы поглощения, связанные с особенностями химической структуры, позволяют отличать друг от друга производные фенотиазина./3/

ВЭЖХ оказалась перспективной  для контроля качества лекарственных  веществ 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина. Разработаны четыре варианта селективного разделения 16 препаратов данной группы, которые можно использовать для идентификации, контроля качества и количественного определения в лекарственных формах (В.И.Прокофьева)./3/

Для испытания подлинности  используют способность препаратов легко окисляться с образованием окрашенных продуктов. В качестве окислителей  могут быть применены бромная вода, азотная кислота, хлорид железа (III), пероксид водорода, концентрированная серная кислота. Реакции эти в большинство своём мало специфичны. Все препараты образуют продукты окисления, имеющие красное, вишнево-красное, красно-оранжевое, малиновое окрашивание./4/

Более специфичным из перечисленных  реактивов на фенотиазиновое ядро является бромная вода (таблица 2).Этот реактив используют для отличия препаратов друг от друга (раствор препарата нагревают до кипения с бромной водой)./3/

Цветные реакции производных фенотиазина с различными реактивами.

Таблица 2. 

Препарат	Применяемые реактивы
	Бромная вода	Азотная кислота	Конц. серная кислота	хлорид железа (III)
1	2	3	4	5
Пропазин	Сиреневый цвет	Сиреневый, при  добавлении 1-2 капель кислоты цвет уходит, при добавлении 3-5 капель конц.азотной	Красно-оранжевый	Светло-серый
Аминазин	Светло желтый	кислоты переходит  в красный	Светло желтый	Красный
Этаперазин	Вишневый	Красный, затем  желтый	-	Светло желтый
Фторфеназин	Розовый	Красный	-	-
Этмозин	Фиолетовый переходящий  в светло фиолетовый	-	-	-
Этацизин	Фиолетовый	-	-	-

Окрашенные продукты, получающиеся при нагревании производных фенотиазина с бромной водой, обусловлены образованием пербромпроизводных катиона фенотиазония. Фенотиазин при окислении бромом образует окрашенный в красный цвет пербромфенотиазоний (реакция 1.9):

(1.9)

Вместо нестойкого и токсичного реактива – бромной воды был предложен  для испытания подлинности 10-алкилпроизводных фенотиазина (аминазина, пропазина, дипразина, этаперазина, трифтазина) 1%-ный водный раствор калия бромата в присутствии 0,15 мл разведенной соляной кислоты. Водные или водно-спиртовые 0,1%-ные растворы указанных препаратов приобретали розовое или розово-оранжевое окрашивание, постепенно переходящее в малиновое или коричневое./4/

Для идентификации 10-ацилпроизводных  фенотиазина (фторацизина, нонахлазина, этмозина, этацизина) рекомендовано использовать в качества реактива 1%-ный раствор калия бромата, но после предварительного гидролиза препаратов с разведенной соляной кислотой (при нагревании в течении 15 минут). Последующая методика выполнения такая же, как и для 10-алкилпроизводных фенотиазина./3/

 Указанная группа производных  фенотиазина образует также окрашенные продукты окисления со щелочным раствором гидроксиламина при рН 4,0. Окраска зависит от характера радикала в положении 2 (В.И.Прокофьева)./4/

Для идентификации производных  фенотиазина можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой или с 50-60%-ными растворами этой кислоты./3/

В отличие от других производных  фенотиазина с трифтазином концентрированная серная кислота образует не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. /4/

Для некоторых производных  фенотиазина добавляют в реакционную смесь ванадат аммония (реактив Манделина). При этом образуются продукты окисления, имеющие максимумы поглощения в УФ- и видимой областях спектра. В основе этих испытаний лежит процесс окисления производных фенотиазина, который в зависимости от химической структуры протекает при нагревании или при комнатной температуре. Наибольшей реакционной способностью в молекулах фенотиазина отличается атом серы, который способен окисляться с образованием различных веществ./4/

Под действием азотной  кислоты образуются окрашенные в  красный цвет продукты взаимодействия с дипразином и аминазином. Раствор аминазина при этом мутнеет. Нонахлазин в отличие от других производных фенотиазина не образует окрашенных продуктов с концентрированной азотной кислотой. Растворы этмозина и этацизина в разведенной соляной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, который у этмозина от добавления нитрита натрия переходит в зелёный, а затем в желтый )реакция на морфолиновый цикл). /3/

В качестве реактивов для  идентификации используют также  красители. Нонахлазин образует с бромфеноловым синим комплексное соединение, которое экстрагируется бензолом, окрашивая его в желтый цвет. Общим реактивом на производные фенотиазина является метиленовый синий (формула 4), он также относится к производным фенотиазина, который в виде 0,1%-ного раствора в присутствии концентрированной серной кислоты образует окрашенные продукты реакции.

(4)

Аминазин и этаперазин приобретают пурпуровое окрашивание, пропазин – светло-коричневое, дипразин – пурпурно-коричневое, трифтазин – серовато-зеленое, нонахлазин – красно-коричневое./3/

Ацетоновый раствор малеинового  ангидрида является групповым реактивом на производные фенотиазина. Продукты реакции приобретают желто-оранжевое окрашивание, максимумы светопоглощения растворов находятся в области 336-360 нм./4/

Для качественного анализа  могут быть использованы реакции  комплексообразования и реакции осаждения. Окрашенные в красный цвет комплексы с производными фенотиазина образуют ионы железа (III), ртути(II), кобальта, палладия, платины. Осадки белого цвета образуют с растворами некоторых производных фенотиазина тиоционат калия, оксалат аммония, гексацианоферрат (III) калия, а нитропруссит натрия даёт красный осадок (аминазин, дипразин, динезин). Производные фенотиазина образуют окрашенные осадки при взаимодействии с тиоцианатоацидокомплексами железа, кобальта, никеля и белые осадки – с тиоцианатоацидокомплексами цинка и кадмия. Осадки растворяются в бензоле, хлороформе, дихлорэтане./3/

Кобальтитнитрит в присутствии уксусного ангидрида образует с производными фенотиазина при нагревании вещества, имеющие красное окрашивание. Трифтазин в этих условиях окрашивается в зеленый цвет. Раствор йодмонохлорида с аминазином, дипразином, трифтазином образует бурого цвета осадки. При последующем добавлении насыщенного водного раствора сульфаниловой кислоты им этанола дипразин приобретает зеленое, а аминазин и трифтазин – фиолетовое окрашивание (А.И.Сичко)./4/

Наличие атома серы в молекулах  производных фенотиазина устанавливают путем прокаливания с карбонатом натрия и нитратом калия. Образовавшийся сульфат-ион обнаруживают в фильтрате, используя в качестве реактива раствор хлорида бария. Атом азота подтверждают с помощью общеалколоидных реактивов, в частности, раствора йода в йодиде калия (реактив Вагнера-Бушарда).Трифтазин с раствором пикриновой кислоты выделяет пикрат, имеющий стабильную температуру разложения (240-243 С⁰). Пикраты могут образовывать и другие препараты этой группы. Карбэтоксигруппу в молекулах этмозина и этацизина обнаруживают по образованию йодоформа после действия раствором йода в щелочной среде./3/

Подлинность этмозина и этацизина также определяют по строению молекулы, в которой в С2 положении соединена карбэтокси группа, её определяют по следующей реакции, по образованию йодоформа (реакция 1.10)

                                                                                                                     (1.10)/6/

Общим испытанием на производные  фенотиазина является реакция осаждения оснований из растворов препаратов при действии раствором гидроксида натрия (основание выпадает в виде белого осадка). Осадок отфильтровывают и в фильтрате обнаруживают хлориды по реакции с раствором нитрата серебра (реакция 1.11).

             (1.11)/4/

Атом фтора в молекулах  фторсодержащих производных фенотиазина (трифтазин) обнаруживают после сжигания в кислороде до образования фторид-иона. Его затем открывают цветной реакцией с ализариновым красным С в присутствии нитрата циркония. Смесь этих реактивов (ализаринат циркония) имеет красно-фиолетовое окрашивание. При добавлении фторид-иона оно переходит в желтое (реакция 1.12).

                                                                                                                    

Дифференцировать препараты  можно с помощью метода ТСХ  на пластинках «Силуфол» в системе растворителей этилацетат-этанол-диэтиламин. После хроматографирования и проявления парами йода в зависимости от характера заместителя в положении 2 зоны адсорбции приобретают сине-зеленое (пропазин, дипразин, аминазин, этаперазин) или розово-оранжевое окрашивание (трифтазин, фторфеназин). Кроме того, препараты можно идентифицировать по различающимся средним значениям R_f.

Количественное определение.

Количественное определение производных фенотиазина выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах. Титрантом во всех случаях является раствор хлорной кислоты. Используя в качестве растворителя ацетон и индикатор метиловый оранжевый, титруют аминазин, дипразин и пропазин. В других случаях растворителем служит ледяная уксусная кислота (трифтазин), а индикаторы – кристаллический фиолетовый. Указанные условия титрования возможны в присутствии ацетата ртути(II)./4/

ГФ Х рекомендует метод  количественного определения индивидуальных препаратов кислотно-основным титрованием  в неводной среде./1/

Для 10-алкилпроизводных фенотиазина процесс неводного титрования происходит по следующей схеме (реакция 1.13):

      (1.13)

Используют также варианты титрования в неводной среде без  добавления ацетата ртути (II). Например, 10-ацилпроизводные фенотиазина (этмозин, этацизин), а также пропазин можно оттитровать в смеси муравьиной кислоты, уксусного ангидрида и бензола (1:30:20) с индикатором кристаллическим фиолетовым. Химизм этого процесса рассмотрен на примере определения эфедрина гидрохлорида. Не требуется добавления ацетата ртути (II) в среде уксусного ангидрида при условии использования в качестве индикатора малахитового зеленого, а также при титровании этаперазина с тем же индикатором, но в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.

Определить содержание препаратов можно методом нейтрализации 0,1 М  водным раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основания добавляют хлороформ (реакция 1.14):

(1.14)

Восстановительные свойства производных фенотиазина положены в основу цериметрического определения. Сущность метода заключается в растворении навески препарата (0,02-0,03г) в 10 мл раствора метанола, прибавлении 10 мл разведенной серной кислоты и титровании 0,1 М раствором сульфата церия (IV) до исчезновения появляющегося после добавления первых капель титранта окрашивания. Таким образом, титрование выполняют без использования индикатора.

Йодометрическое определение  аминазина основано на образовании полийодида. Йодхлорметрическое определение аминазина и пропазина заключается в выделении эквивалентного количества йода после разложения образовавшегося продукта присоединения (RN)₂*ICl.

Известны также способы  косвенного комплексонометрического титрования производных фенотиазина. Широко используют для фотоколориметрического определения цветные реакции, основанные на окислении и комплексообразовании. Точность, сопоставимую с титриметрическими методами, позволяет достигнуть дифференциальное спектрофотометрическое и экстракциоонофотометрическое определение с тиоцианатацидокомплексом кобальта ( А.И.Сичко, В.Е.Годяцкий)./4/

Также метод гравиметрии (весовой формой может быть основание препарата, или продукт взаимодействия с общеалкалоидными осадительными реактивами), метод Кьельдаля, нефелометрия (по взаимодействию с общеалкалоидными осадительными реактивами), экстракционная фотометрия (по взаимодействию препаратов как слабых оснований с кислотными индикаторами, например метиловым оранжевым, бромтимоловым синим, бромфеноловым синим и др.). Количественное определение препаратов в лекарственных формах (драже, таблетках, растворах, для инъекций) осуществляют с помощью различных  физико-химических методов (УФ-спектрофотометрии, ФЭК), а также методом Кьельдаля./3/

1.4 Применение  препаратов ряда фенотиазина.

В самом начале курсовой мы говорили о строении производных фенотиазина, так как существует связь между химическим строением и фармакологическим действием.

Фенотиазин, или тиодифениламин, в прошлом применялся в медицинской практике как антигельминтный препарат при энтеробиозе и как антисептик при воспалительных заболеваниях мочевых путей. В настоящее время в связи с введением в практику более эффективных и менее токсичных препаратов он больше не применяется в медицине. В ветеринарии фенотиазином пользуются при глистных инвазиях у рогатого скота, свиней, лошадей. Технический (неочищенный) фенотиазин используют для уничтожения личинок комара.

В 1945 г. было установлено, что  при замещении водорода при атоме  азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами могут быть получены соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.

Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10-(2-диетиламиноэтил) - фенотиазина, который применялся под названием этиин. Диэтильный аналог этизина, получивший название динезин, оказался веществом с н-холинолитической активностью и нашел применение в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностью обладает гидрохлорид 10-(2-диметиламинопропил) - фенотиазина, или дипразин . При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено, что они оказывают многогранное влияние на центральную и периферическую нервную систему. Дипразин наряду с противогистаминной активностью обладает седативными свойствами, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, оказывает противорвотный эффект, обладает адренолитической активностью.

В поисках веществ, оказывающих  более активное и более избирательное  влияние на функции ЦНС, были синтезированы  производные фенотиазина, при замещении в положении С₂, ядра атомом хлора или другими заместителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2-хлор-10-(3’-диметил -аминопропил) - фенотиазина, или аминазин. В дальнейшем были синтезированы различные другие производные фенотиазина.

Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препаратами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (Фторацизин), коронарорасширяющие препараты (Нонахлазин), антиаритмические (Этмозин, Этацизин), противорвотные (Тиэтилперазин) средства.

Нейролептики фенотиазинового ряда в зависимости от особенностей их химического строения принято делить на три группы:

1) соединения, содержащие  при атоме фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь; это так называемые алифатические производные (аминазин, пропазин, левомепромазин и др.);

2) соединения, содержащие  в боковой цепи ядро пиперазина; это так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин др.);

3) соединения, содержащие  в боковой цепи ядро пиперидина (тиоридазин, перициазин и др.).

Препараты, входящие в каждую из этих групп, наряду с характерными для каждого отдельного препарата  свойствами имеют некоторые общие  черты. Так, препараты первой группы (алифатические производные) наряду с выраженным антипсихотическим действием отличаются наличием тормозного компонента, способностью вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заторможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное действие). По силе седативного действия эти препараты превосходят другие фенотиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими экстрапирамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые производные) наряду с антипсихотическим действием свойственно наличие стимулирующего, активирующего компонента, а в картине экстрапирамидных расстройств преобладают гиперкинетические и дискинетические явления. Препараты третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антисихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко вызывают экстрапирамидные расстройства. /9/