Dспомогательные вещества используемые при таблетировании

   Федеральное агенство по здравоохранению и социальному  развитию

   Волгоградский государственный медицинский университет

   Кафедра технологии и биотехнологии лекарственных  форм 
 
 
 
 

   Курсовая  работа на тему:

   «ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ  ВЕЩЕСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТАБЛЕТИРОВАНИИ» 
 
 
 

                                                                                Выполнила: студентка507гр.

                                                                                Фарм. факультета                                                                                                                                                                                                                                     

                                                                              Бирюлева Л.С.

                                                                               Проверила: ассистент кафедры                      

                                                                               фарм. технологии Дронова Н.С. 
 
 
 
 
 
 
 

   ВОЛГОГРАД    2009 

   СОДЕРЖАНИЕ 

   Введение…………………………………………………………………………3

   Теоретическая часть…………………………………………………………….4

   Требования  к вспомогательным веществам…………………………………..4

   Классификация…………………………………………………………….........5 

   Характеристика вспомогательных веществ………………….………………..6

   Практическая  часть……………………………..………………………………9

   Заключение…...…………………………………………………………………31

   Список  литературы…..…………………………………………………………32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   ВВЕДЕНИЕ

   Цель  курсовой работы - рассмотреть влияние  вспомогательных веществ на процесс таблетирования.

   Задачи:

   - изучить основные группы вспомогательных  веществ;

   - рассмотреть требования, предъявляемые  к ним;

   -ознакомиться  с  наиболее используемыми  вспомогательными веществами  в  современном процессе таблетирования.

   Создание  эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

   Биофармация требует при использовании любых  вспомогательных веществ учитывать  не только возможное влияние их на физико-химические свойства ЛФ, сколько воздействие на фармакокинетику, а через неё на терапевтическую эффективность ЛВ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, т.к. они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармокологического действия.

   ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

   Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами  почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями  организма, поэтому к ним предъявляются  определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществ должны быть едиными.

   Требования  к вспомогательным  веществам.

   К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования: 
      - соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства; используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего  и  токсического  действия; 

    - соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность.

   - не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет  и др;

   - отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств  лекарственного  препарата.  
       Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии ЛФ, используемых в таблетировании весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна  их  классификация. 

   Классификация вспомогательных  веществ:

      1.Наполнители и разбавители;

      2.Связывающие вещества;

      3.Разрыхлители;

      4.Антифрикционные вещества;

      5.Корригирующие вещества;

      6.Пластификаторы;

      7.Пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя;

      8.Растворители.

   Характеристика  основных групп вспомогательных веществ, используемых в таблетировании.

   1.наполнители и разбавители ( количество не нормируется)

   Добавляют для получения определенной массы таблеток.При небольшой дозировке ЛВ (обычно 0,01-0,001г) или при таблетировании сильнодействующих,ядовитых их можно использовать с цель регулирования некоторых технологических показателей (прочности,распадаемости и др.) Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

     Глина белая(каолин),МЦК,МЦ,кальция карбонат,амилопектин и др.

   2.связывающие  вещества(количество не нормируется, но рекомендуется 1 – 5 % )

   Частицы большинства ЛВ имели небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях добавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность.

   Вода  очищенная, спирт этиловый, крахмальный  клейстер и др. 
 

   3.разрыхлители 

   Их  вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке),что  необходимо для высвобождения и последующего всасывания ЛВ.По механизму действия их подразделяют на группы : 

   - разрывающие таблетку после набухания  при контакте с жидкостью 

   (кислота альгиновая, амилопектин, ультраамилопектин, МЦ и др.)

   ( количество не нормируется)

   - улучшающие смачиваемость и водопроницаемость  таблетки и способствующие её  распадению и растворению ( крахмал пшеничный и кукурузный, рисовый и др. )  Количество не нормируется; твин-80 не более 1%

   - обеспечивающие разрушение в  жидкой среде в результате  газообразования (смесь натрия  гидгокарбоната с лимонной кислотой) Количество не нормируется

   4.антифрикционные  вещества

   вещества  вводят в состав таблетируемой массы  для улучшения свойств текучести и скольжения. По механизму деиствия эти вспомогательные вещества разделяют на три группы: вещества, улучшающие сыпучесть гранулята (крахмал, тальк, полиэтиленгликоли, аэросил), антиадгезионные вещества (стеариновая кислота, парафин, силиконовые смазки), вещества смешанного типа (стеараты кальция, магния и алюминия).

           - скользящие (аэросил не более 10 %, тальк не более 3%)

   - смазывающие (кислота стеариновая не более 1%)

   - противоприлипающие (крахмал, магния и кальция стеарат ) 

   5.корригирующие  вещества 

          -вкуса (сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, дульцин)

          - запаха (эфирные масла, концентраты фруктовых соков,ментол)

          - цвета      а) красители (индигокармин, тропеолин, каротин и др.)

                           б) пигменты (титана двуокись,оксид железа, и др.)

   6.пластификаторы (глицерин, твин-80, ПЭО-400 )

   7. пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя    ( воск белый, парафин, трилаурин )

   8.растворители ( вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ ) 
 
 
 
 
 
 
 
 

   ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

   Влияние вспомогательных веществ на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ:

   Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяют на следующие группы: разбавители, разрыхлители, красители, связывающие и вещества, способствующие скольжению.

   Разбавители ( наполнители ) - вещества,  вводимые в состав таблетируемых смесей для достижения необходимой массы таблетированных препаратов при малом содержании лекарственных веществ. Из этой группы вспомогательных веществ наиболее широко используются свекловичный и молочный сахара, глюкоза, хлорид натрия, крахмал. Метод прямого прессования таблеток, получивший за последнее десятилетие широкое распространение в фармацевтической технологии, послужил мощным стимулом к развитию исследований по поиску наполнителей, пригодных для такого способа таблетирования, в связи с чем арсенал наполнителей для таблеток пополнился такими веществами, как производные целлюлозы, модифицированные крахмалы, двузамещенный фосфат и сульфат кальция, окись, гидрокарбонат и карбонат основной магния, маннит, сорбит, мочевина и другигие вещества. С.А. Алимкулова и М.У. Усуббаев  в опытах in vivo (на кроликах) установили, что сахар и основной карбонат магния замедляли всасывание ферамида (комплексное соединение амидоникотиновой кислоты с двухлористым железом) из таблеток.

   В опытах на собаках показано, что  уменьшение количества сахара в составе таблеток папаверина гидрохлорида с 0,423 до 0,079 и 0,069 г (средняя масса 1 таблетки равна 0,1 г) сопровождалось усилением гипотензивного эффекта папаверина. При этом концентрация последнего в крови коррелировала с данными гипотензивного эффекта исследуемых таблеток. Исключение из состава таблеток крахмала и талька не приводило к значительному изменению гипотензивного эффекта и всасывания препарата в кровь животных. Авторами доказана целесообразность выпуска таблеток папаверина гидрохлорида со средней массой 0,1 г вместо 0,25 г

   Эти же авторы исследовали влияние разбавителей (сахарозы,       глюкозы, лактозы и карбоната кальция) на терапевтический эффект таблеток папаверина (0,02 г) и дибазола (0,02 г); средняя масса 1 таблетки составляла 0,25 г. Гипотензивный эффект таблеток папаверина и дибазола через 60 мин после перорального в ведения крысам составил соответственно при использовании в качестве наполнителя сахарозы 35,1 ±3,0 и 34,4±.2,9%, глюкозы-25,8±.3,15 и 24,3+3,4%, лактозы-24,9±.2,7 и 25,8-*4,6% карбоната кальция-.t1 ,2 ±2,6 и 19,7 ± 3,4 %.  Авторы считают, что с биофармацевтической точки зрения наиболее рациональным наполнителем для таблеток гидрохлорида папаверина и дибазола является сахароза .

   При изучении возможности применения ксилита в качестве наполнителя для таблеток выявлено, что при использовании водных растворов ксилит плохо гранулируется. Легко поддается гранулированию смесь полиэтиленгликоля 6000 и ксилита (1:1), обработанная 5%-ным раствором желатина или абсолютным спиртом. В экспериментах iп vitro полное высвобождение бензокаина из таблеток с указанными наполнителями достигалось в течение 60-90 мин.

   Исследовали возможность применения глюконолактона (Dглюконо-1,5-лактон) в качестве наполнителя для таблеток, получаемых из труднопрессуемых смесей методом прямого таблетирования. Проведено сравнительное изучение влияния глюконолактона и безводной лактозы на образование статического заряда при перемешивании таблетируемой массы, на распределение лекарственного вещества, равномерность окрашивания и прессуемость. Сравнительное изучение физико-механических характеристик порошковых смесей ацетилсалициловой кислоты с указанными наполнителями, а также с лактозой, высушенной методом распыления, маннитом и сорбитом показало, что наиболее оптимальными свойствами обладали порошковые смеси с глюконолактоном. lп vivo установлено, что глюконолактон не замедлял всасывание ацетилсалициловой кислоты из таблеток. Авторами изучены физические свойства таблеток гидрохлорида эфедрина, стеарата магния, изониазида, аскорбиновой кислоты, глюконата железа, рибофлавина и их смесей, полученных методом прямого таблетирования с глюконолактоном.

   Многочисленными  исследованиями  доказана возможность

   применения  производных целлюлозы, в частности микрокристаллической целлюлозы, в качестве наполнителя для таблеток.

     Так, А.Х. Халимов  при изучении  на кроликах свойств таблеток  стрептоцида с кристаллитами  целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, полученная путем частичного гидролиза хлопковой целлюлозы) установил, что этот наполнитель повышал прочность таблеток, уменьшал время их распадаемости, но не препятствовал переходу стрептоцида из таблеток в раствор и всасыванию в кровь.

   При изучении зависимости механических свойств (прочность, распадаемость) и высвобождения лекарственных веществ из таблеток аминофеназона, циклобарбитала, салициламида и эргометрина малеата, содержащих микрокристаллическую целлюлозу, установлено положительное влияние этого наполнителя на скорость высвобождения веществ.

   Таблетки  высушенной распылением лактозы, содержащие микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН 101), имели максимальную скорость растворения при концентрации наполнителя до 4 % (об/об); в случае применения авицела РН 105 оптимальная концентрация наполнителя составляла 2% (об/об). Добавление РН 101, стеарата магния (до 2% об/об) оказывало незначительное влияние на структуру пор, но снижало скорость растворения из-за ухудшения пенетрации воды

   С. Lerk и соавторы обнаружили исключительно быстрое проникновение воды в таблетки микрокристаллической целлюлозы (даже при низких значениях их пористости) , при этом не выявлено влияния стеарата магния (0,5-1 %-ного) на указанный процесс, но проникновение воды значительно ухудшалось в присутствии быстро и хорошо растворимых наполнителей, например декстрозы. Улучшение характеристик распадаемости и растворимости таблеток с микрокристаллической целлюлозой наблюдали в присутствии двузамещенного фосфата кальция.

   Проведена оценка пригодности микрокристаллической целлюлозы (авицел РН 101), крахмала STA-Rx, дигидрата двузамещенного фосфата кальция (Emcompress), сахарозы (Sugartab), безводной лактозы, мальтозы (получена путем распылительной сушки) и глюкозы (Celutab) для прямого прессования таблеток салициламида и гидрохлорида тетрациклина. Установлено, что лучшим наполнителем для таблеток салициламида является авицел, а также его смесь с крахмалом (3:1). Для таблеток тетрациклина рекомендовано использовать в качестве наполнителя крахмал или его смеси с авицелом (1:1; 3:1) .

   Изучена возможность применения перечисленных  выше наполнителей для прямого прессования таблеток салицилата натрия. Установлено, что наилучшим наполнителем для этих таблеток также является авицел. Зависимость скорости растворения салицилата натрия от наполнителей уменьшалась в ряду авицел -- смесь авицела с фосфатом кальция (Emcompress) (3:1) -- смесь авицела с крахмалом STA-Rx (1:1) -- крахмал.

   В.И. Ищенко  изучено влияние разбавителей (гликокол, глюкоза, кальция фосфат двузамещенный, кристаллиты целлюлозы, лактоза, магния карбонат основной) на качество и биологическую доступность таблеток сальсолина гидрохлорида. Установлено, что все разбавители, за исключением кристаллитов целлюлозы и магния карбоната основного, не обеспечивали достаточной прочности таблеток. Распадаемость всех серий таблеток удовлетворяла требованиям ГФ Х издания. Максимальная скорость высвобождения сальсолина гидрохлорида наблюдалась из таблеток, содержащих маннит, гликокол и кристаллиты целлюлозы, минимальная - из таблеток с магния карбонатом основным.

   Результаты изучения влияния разбавителей на всасывание сальсолина гидрохлорида in vitro в изолированном тонком кишечнике крыс показали, что углеводы снижали всасывание сальсолина гидрохлорида по сравнению с контролем на 40%. Гликокол, кальция фосфат двузамещенный, кристаллиты целлюлозы, маннит существенного влияния на всасывание препарата не оказывали. На собаках установлено, что максимальную биологическую доступность имели таблетки сальсолина с такими разбавителями, как двузамещенный фосфат кальция, основной карбонат магния, гликокол, кристаллиты целлюлозы и маннит. Авторы считают, что оптимальными разбавителями для таблеток сальсолина гидрохлорида являются гликокол, двузамещенный фосфат кальция, кристаллиты целлюлозы и маннит.

   АЛ. Гарбузовой и соавторами в опытах in vivo (на крысах) изучено влияние  разбавителей (лактоза, сахароза, крахмал, двузамещенный фосфат кальция, кристаллиты целлюлозы, аэросил) на биологическую доступность фторацизина и этмозина из таблеток, полученных с применением метода влажной грануляции и прямого прессования. Установлено уменьшение уровня абсорбции лекарственных веществ из таблеток, содержавших лактозу и сахарозу. Для получения таблеток фторацизина и этмозина в качестве разбавителей авторы рекомендуют использовать кристаллиты целлюлозы и двузамещенный фосфат кальция.

   G. Bolhuis и соавторами изучено влияние  наполнителей на качество таблеток, содержавших действующие вещества  в малых и средних дозах.  В состав таблеток, полученных прямым прессованием, входили преднизон (5 мг) или фенобарбитал (50 мг), соотношение между лекарственным веществом и наполнителем составляло 1:40 и 1:4 соответственно.

   В качестве наполнителей использовали смеси  двузамещенного фосфата кальция  или лактозы  с микрокристаллической целлюлозой (Avicel РН 102), амилозой V, прямопрессуемым крахмалом (STA-Rx), натрий-карбоксиметиловым крахмалом (Ргimоjеl), а также безводную лактозу, высушенную распылительной сушкой, смесь мальтоза + декстроза (Ет dex или Celutab), аэросил 200 и стеарат магния. Таблетки преднизона и фенобарбитала, полученные прямым прессованием с использованием смеси лактозы с авицелом РН 102 и 0,2% аэросила 200, имели хорошие механические свойства, стандартную массу и быстро распадались. Замена авицела на приможель улучшала время распадаемости и скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток. Выявлено, что сочетание двузамещенного фосфата кальция с крахмалом или амилозой V сопровождалось ухудшением механических свойств таблеток. Смеси лактоза + микрокристаллическая целлюлоза и мальтоза + декстроза в сочетании с микрокристаллической целлюлозой также оказались непригодными для изготовления указанных таблеток.

   На  примере ацетилсалициловой кислоты  изучена возможность применения различных вспомогательных веществ для изготовления таблеток с высоким содержанием действующего вещества методом прямого прессования. В качестве вспомогательных веществ использовали микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН 101), микроизмельченную целлюлозу (Elcema G 250), амилозу V, лактозу EFK, картофельный и кукурузный крахмал, натрий-карбоксиметиловый крахмал (Primojel), аэросил 200. Показано, что все перечисленные вещества могут быть использованы для изготовления таблеток как из кристаллической ацетилсалициловой кислоты , так и из порошка. В случае изготовления таблеток из кристаллической кислоты использование приможеля в сочетании с другими наполнителями приводило к получению таблеток с хорошей распадаемостью, но при хранении в условиях повышеннои влажности распадаемость таблеток,содержащих гидрофильных наполнителей, ухудшалась. Из измельченнои ацетилсалициловои кислоты удалось получить хорошие таблетки при использовании авицела РН 101 и приможеля, добавление лактозы улучшало текучесть прессуемой смеси, замедляло распадаемость таблеток. После хранения при 85%-ной относительнои влажности увеличивалось время распадаемости   таблеток, особенно содержащих картофельный и кукурузй крахмал, авицел, лактозу и аэросил .

     F. Goodhart и соавторы изучали свойства таблеток нитроглицерина, полученных методом прямого прессования с использонием микрокристаллическои целлюлозы и повидона.  In VIVO не выявлено достоверных различий в биологической доступности тритурационных и прессованных таблеток, содержащих 0,3; 0,4 /0,6 мг нитроглицерина. Установлены сходные значения распадаемости растворимости и проницаемости нитроглицерина через клеточные мембраны для таблеток обоего вида. Прессованные таблетки характеризовались меньшими колебаниями массы и содержания в них нитроглицерина, а также были более стабильны, чем тритурационные таблетки (нестабилизированные или частично стабилизированные).

     Р. Шекерджийский и И. Исаев   определяли скорость растворения  анальгина, тиамина гидробромида  и кофеина из таблеток беналгина  двух составов, различающихся содержанием вспомогательных веществ. Таблетки состава 1 содержали такие вспомогательные вещества, как крахмал, тальк, стеарат магния и 5%-ный спирто-водный раствор желатина (связывающее вещество). Таблетки состава 2 отличались от состаа 1 меньшим содержанием крахмала и присутствием авицела.

   Установлено, что в течение первых 5 мин из таблеток состава 2 растворялось более 80% ингредиентов, из таблеток состава  1 - только около 60%. Для внедрения  рекомендованы таблетки состава 2.

   Методом микрокапсулирования со стеаратом полиглицеринфталата и гранулирования с натрий-карбоксиметилцеллюлозой получены модифицированные продукты микрокристаллическои целлюлозы лактозы и двузамещенного фосфата кальция. Изучена возможность использования модифицированных продуктов в качестве разбавителей для прямого прессования таблеток. Наилучшие технологические свойства Выявлены у модифицированных продуктов микрокристаллической целлюлозы.

   В последние годы при производстве таблеток стали использовать модифицированные крахмалы, представляющие собой природные крахмалы, обработанные кислотами или окислителями, подвергнутые механическим воздействиям, термической или ультразвуковой обработке, у-облучению. Типичным представителем гидролизованных крахмалов является целутаб (содержит 90-92% декстрозы, 3-5% мальтозы, высшие сахариды) , который при добавлении 1 % стеарата магния применяется при прямом прессовании таблеток .

   При введении карбоксиметилкрахмала в  качестве наполнителя в состав таблеток кетофенилбутазона. Отмечено удлинение времени их распадаемости, при этом высвобождение лекарственного вещества происходит по кинетике первого порядка. Карбоксиметилкрахмал, используемый как связывающее вещество в сочетании с картофельным крахмалом, улучшает распадаемость таблеток, при этом скорость высвобождения кетофенилбутазона была значительно выше, чем из таблеток, в которых модифицированный крахмал был использован в качестве наполнителя.

   Разрыхляющие  вещества  - соединения,  обеспечивающие механическое разрушение (распадаемость) таблетки в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками. По механизму разрушающего воздействия эти соединения разделяют на вещества, разрушающие таблетку за счет набухания (крахмал и его производные, агар-агар, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы и др.) или газообразования (смеси гидрокарбоната натрия с лимонной или виннокаменной кислотой), улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки (поверхностно-активные вещества).

   В большинстве случаев распадаемость таблеток является фактором, оказывающим существенное влияние на процесс высвобождения лекарственного вещества и в конечном итоге на его биологическую доступность.

   Е.Е. Борзунов и Н.П. Перепелица  для  повышения биологической доступности плохо растворимого в воде противоопухолевого препарата хлодитана ввели в состав таблеток 3% аэросила и 13,5% картофельного крахмала (время распадаемости таблеток не превышало 3 мин). Максимум концентрации хлодитана в крови после приема таблеток достигался через 8 ч и в 2,3 раза превышал концентрацию препарата после приема его в виде порошка.