Механизм воздействия на организм некоторых химических веществ широко используемых в промышленности
Введение
Использование полимерных материалов и изделий из них достигло в настоящее время колоссальных размеров, а перспективы их производства и применения в различных областях народного хозяйства и быта постоянно расширяются. В связи с этим контакт с полимерными материалами вовлечено подавляющее большинство населения, большая часть которого непосредственно не связана с их производством.
В связи с тем что пластмассы являются потенциальным источником выделения химических веществ в окружающую среду, необходимы профилактические мероприятия, обеспечивающие их безопасное для здоровья производства применение. В нашей стране мероприятия по гигиенической регламентации применения полимерных материалов носят законодательный характер, осуществляются органами санитарной службы в порядке проведения государственного санитарного надзора и регулируются официальными гигиеническими нормативами, инструкциями, санитарными правилами. Гигиеническая регламентация применения изделий из полимерных материалов определяется совокупностью профилактических мероприятий, имеющих разнообразное законодательное применение и базирующихся на оценке возможного вредного воздействия пластмасс и их компонентов на здоровье населения.
Как известно, полимерные
материалы могут оказывать
Идеальным решением
вопроса безопасности применения полимерных
материалов является запрещение использования
при их синтезе токсичных
Таким образом, поскольку в обозримом будущем невозможно избавить население от контакта с пластмассами не только на производстве, но и в быту, основная задача токсикологической регламентации их применения состоит в обеспечении уровней возможного воздействия, не представляющих опасности для здоровья.
В настоящее
время существует три подхода
при гигиенической
Три подхода при гигиенической регламентации применения полимерных материалов с учетом их токсичности и опасности для здоровья человека.
Первый и исторически более ранний подход заключается в проведении токсикологических исследований каждой новой марки пластмассы. При этом изучается токсичность водных, молочных или масляных вытяжек. Изучение токсичности вытяжек из пластмасс, применяемых в контакте с пищевыми продуктами, проводится в хроническом опыте на лабораторных животных длительностью 10-12 мес, если еще до окончания этого срока у подопытных животных не появятся признаки интоксикации. В последнем случае эксперимент следует прекратить виду досрочного решения вопроса о токсичности изучаемого материала. Преимущества такого подхода-необязательность проведения санитарно химических исследований-были особенно важны на первых этапах развития гигиены применения полимерных материалов(ПМ), когда возможности санитарной химии были сильно ограничены из-за отсутствия подходящих методов определения ингредиентов пластмасс, мигрирующих в окружающую среду. Однако в дальнейшем этот подход к изучению новых материалов не позволял уже справиться с задачами санитарной экспертизы в условиях интенсивного развития промышленности, тормозил осуществление поисковых работ и скрининга наиболее приемлемых с гигиенической точки зрения материалов.Это обстоятельство в конечном итоге создало предпосылки для возникновения второго подхода при гигиенической регламентации применения полимерных маиериалов.Были созданы новые гигиенические нормативы-допустимые уровни (ДУ) химических веществ, выделяющихся из пластмасс в воду, и допустимые количества мигрнации (ДКМ) веществ в пищевые продукты и модельные среды.
Гигиенические
нормативы –ДУ и ДКМ, регулирующие
безопасное применение полимерных материалов,
представлены как концентрации мигрирующих
из них веществ в воде, пищевых
продуктах или модельных
В качестве ДУ миграции могут быть использованы максимально недействующие концентрации, установленные в 6-месячном хроническом эксперименте для обоснования ПДК вредных веществ в воде водных объектов. Полученная в этом случае величина будет заведомо не выше ДУ миграции, обеспечивая дополнительный запас надежности норматива. При отсутствии уже установленной максимально недействующей дозы(концентрации) для обоснования ДУ миграции достаточно проведения 3-месяного токсикологического эксперимента с установлением в ней подпороговой дозы.
Для умеренно опасных химических веществ (МНК/ПКорг>10); относящихся к хорошо изученным в токикологическом отношении классам (группам, гомологическим рядам и т.п.) и не имеющим структурных аналогов, обладающих отдаленными эффектами, объем исследований может быть ограничен проведением « острого» опыта с расчетом ЛД50, ЕТ50 и МНД.
Для веществ с неустановленной подпороговой дозой в хроническом опыте ДУ миграции определяют по подпороговой дозе( концентрации) в 3-месячном эксперименте с учетом изучения отдаленных эффектов. Установление подпороговой дозы в 3-месячном эксперименте производится в соответствии с существующими методическими рекомендациями.
Как при установлении ДУ, так и при обосновании ДКМ в случае, если пороговые концентрации вещества по влиянию на органолептические свойства воды или пищевых продуктов оказываются ниже порога любого биологического эффекта, лимитирующим критерием вредности является органолептический, и на соответствующем ему уровне устанавливают норматив.
Сущность данного подхода по осуществлению гигиенической регламентации применения полимерных материалов заключается в том, что новый материал или изделие из него помещают в модельные условия, соответствующие таковым при его дальнейшей эксплуатации. В этих условиях (при необходимости повторение опытов) получают данные, характеризующие миграцию, которые можно сравнить с допустимыми, т.е. безопасными для здоровья уровнями.
Преимущество второго подхода по сравнению с первым очевидны- огромный выигрыш средств, сил и времени и, следовательно, возможность оценить большее число новых материалов.
С помощью санитарной химии стало возможным вести скрининг и поиск новых полимерных материалов, поскольку отрицательное гигиеническое заключение в случае, если миграция превышает ДУ или ДКМ, не вызывает сомнения. Несколько сложнее обстоит дело с положительным гигиеническим заключением на материал, так как при этом необходимо доказать отсутствие миграции всех потенциально опасных ингредиентов полимерной композиции и продуктов их превращения. Инструментальные методы анализа постоянно расширяют возможности гигиены, и сегодня уже большинству полимерных материалов можно дать полную санитарно-химическую характеристику. Тем не менее решение вопроса о том, достаточно ли результатов следований для положительной гигиенической оценки полимерных материалов, всегда сложно и под силу только опытным специалистам, имеющим возможность сравнивать результаты изучения десятков близких по составу композиций на основе одного и того же материала.
Третий подход к решению проблемы гигиенической регламентации применения полимерных материалов имеет целью осуществить гигиеническую стандартизацию материалов, в частности создание « пищевых» (т.е. для контакта с пищевыми продуктами) марок пластмасс. При этом имеется в виду ограничение содержания некоторых компонентов в рецептуре материала, а также контроль за этими ограничен6иями путем их внесения в ГОСТ, МРТУ, ТУ и другие документы.
Гигиеническая стандартизация полимерных материалов в настоящее время является высшей формой внедрения в практику санитарных нормативов и требований на стадии изготовления продукции с целью обеспечения охраны здоровья населения и безопасности труда работающих. При этом стандарты и технические условия, содержащие технико_ экономические показатели, должны быть дополнены требованиями, ограничивающими или исключающими из рецептуры композиции незаполимеризовавшиеся мономеры или другие токсичные примеси, способные мигрировать из пластмасс в окружающую среду. Гигиеническая стандартизация должна касаться не только химических веществ, определяющих токсичность полимерных материалов но и других, не ядовитых компонентов, которые могут придать контактирующим средам необычный запах, вкус, цвет. Особое важное значение имеет стандартизация добавок, строго ограниченное введение которых не приведет к их миграции в окружающую среду в количестве, опасным для здоровья человека.
В законодательстве многих стран в настоящее время регламентируется содержание и набор компонентов в полимерных матерых материалах, что якобы гарантирует их безвредность в случае контакта с водой или пищевыми продуктами. Такой подход весьма привлекателен, так как освобождает санитарную службу от последующего контроля качества пластмассы, если при ее производстве соблюдены соответствующие гигиенические рекомендации. К сожалению, для реализации такого подхода прока имеется мало возможностей, поскольку каждая такая рекомендация нуждается в строгом экспериментальном обосновании, чтобы, с одной стороны, не нанести вред здоровью населения, а с другой- не выдвигать перед промышленностью неоправданно высокие требования. Следует иметь в виду, что гигиеническая стандартизация предусматривает использование достаточно чистого, не загрязненного токсическими примесями сырья, так как в противном случае сама идея может быть скомпрометирована.
Трудности осуществления
гигиенической стандартизации ни в
коей мере не снимают необходимости
ее широкого внедрения. Проведение гигиенической
регламентации применения полимерных
материалов должно предусматривать использование
всех трех вышеупомянутых подходов, причем
чаще всего в сочетании друг с другом.
Токсикология полимерных материалов как раздел гигиенической токсикологии
Общие вопросы токсикологии ПМ.
Большинство определений токсикологии сводится к рассмотрению ее как науки, изучающей яды и эффекты воздействия на организм, а также связанные с этим проблемы. Гигиеническая (профилактическая, санитарная) токсикология является важнейшим направлением общей токсикологии, в рамках которого реализуются мероприятия по предупреждению возникновения заболеваний химической этиологии. При этом осуществляется санитарно-гигиеническая оценка различных химических агентов, в соответствии с характером которых выделяются все новые разделы гигиенической токсикологии ( токсикология металлов, пестицидов или полимерных материалов). Ю.С. Каган считает, что термин «гигиеническая токсикология» подчеркивает единство задач различных направлений токсикологии и их подчинение целям гигиены как науки о здоровье.
Зарождение токсикологии ПМ как раздела профилактической токсикологии относится к 30-м годам, когда описаны первые случаи массовых отравлений, причиной которых явились пластмассы или выделяющиеся из них химические вещества. По мере накопления подобных фактов и их экспериментальной проверки появилась все более настоятельная потребность их предотвращения. С каждым годом стремительно нарастал поток новых ПМ на различной химической основе, значительно расширился ассортимент используемых в синтезе пластмасс низкомолекулярных добавок, способных мигрировать из ПМ и загрязнять воздух, воду и пищевые продукты. Однако еще многие вопросы токсикологии ПМ не нашли достаточного освещения в руководствах по гигиене и токсикологии.
Если первоначально токсикология изучала боевые отравляющие вещества или яды для охоты ( кураре), то с развитием научно-технической революции ученые стали уделять большое внимание хроническим и длительным эффектам, связанным с воздействием новых химических веществ и отходов производства. С развитием токсикологии как науки стало ясно, что многие вещества способны оказать на организм токсическое действие при условии достаточной дозы и экспозиции.
Одной из актуальных задач современной токсикологии является исследование продуктов химического синтеза, в том числе ПМ- наиболее распространенного и многотоннажного продукта современной химии. Токсикология ПМ- это раздел гигиенической токсикологии, изучающий вредное влияние на организм человека веществ, которые выделяются из ПМ и изделий из них в процессе использования. Характерной особенностью токсикологии ПМ является профилактическое направление. Практически ежедневно промышленность изготовляет новые ПМ и изделия из пластмасс. Регулировать и управлять этим процессом без токсикологии пластмасс невозможно. Однако токсикология ПМ имеет не только прикладное значение. Благодаря своей практической значимости она нуждается также в развитии теоретических основ токсикологии вообще.
Становление и развитие отечественной токсикологии ПМ происходило в60-х годах в лабораториях Московского научно-исследовательского института гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана, Киевского научно-исследовательского института общей и коммунальной гигиены им.А.Н. Марзеева, ОНПО « Пластополимер» и кафедры коммунальной гигиены Ростовского-на-Дону мединститута. Этот этап развития токсикологии ПМ связан с интенсивной разработкой принципов и методов оценки готовых изделий из ПМ, исследованием токсичности вытяжек и комплекса газовыделений из различных материалов. Учеными ВНИИГИНТОКС впервые предложены нормативы, ограничивающие миграцию вредных веществ из ПМ в воздух и воду. Первые нормативы миграции компонентов ПМ в модельные растворы были обоснованы в Московском научно-исследовательском институте гигиены им.Ф.Ф. Эрисмана. Важным условием становления токсикологии ПМ было успешное развитие токсикологии пестицидов и творческое использование идей ее основоположников акад. Л.И. Медведя и проф. Ю.С. Кагана. Методические основы токсикологического изучения ПМ отражают более чем двадцатилетний опыт отечественных исследований в этой области с учетом принципов и методов оценки токсичности и опасности химических веществ, апробированных в зарубежной практике.
Токсикологические исследования ПМ на современном этапе включает оценку токсичности мигрирующих из них веществ на клеточном и субклеточном уровнях, в том числе изучение отдаленных эффектов, зависимостей доза-эффект и время-эффект, оценку поведенческих реакций, состояния иммунологической реактивности организма и другие исследования. Большое значение для теории и практики токсикологии ПМ имеет анализ ряда актуальных вопросов токсикологии. Важнейшим аспектом теории и практики оценки токсичности и опасности химических загрязнителей окружающей среды является проблема критериев вредности, тесно связанная с проблемой установления пороговости различных воздействий на организм.
В токсикологии
ПМ, как и вообще в коммунальной
токсикологии, любое достоверное
и сохраняющееся отклонение показателя
жизнедеятельности организма
В настоящее время предложено несколько классификаций критериев вредности. Однако любая из них условна и неполна. В соответствии с современным уровнем развития гигиенической науки в качестве критериев вредности могут рассматриваться изменения, происходящие на молекулярном, клеточном, органном, организменном и социальном уровнях. С той или иной мерой условности выделяют общебиологические критерии вредности. Рассматривая в рамках целостного организма отдельные его системы, участвующие в поддержании гомеостаза, можно выделить биохимические, физиологические, иммунологические, морфологические и другие критерии вредности.
Общебиологические критерии вредности:1) сокращение средней продолжительности жизни, 2)нарушение физического развития, 3) изменение деятельности WYC? 4) нарушение способности к адаптации в среде обитания.
Критерии, характеризующие психо-социальные нарушения:1) нарушение психических функций( памяти, восприятия речи, мышления), 2) угнетение эмоциональной сферы, 3) нарушение межличностных отношений, 4) снижение способности к творческой производственной деятельности, 5) нарушение динамического стереотипа поведения.
Нарушение репродуктивной функции: 1) изменения генетического материала, 2) влияние на сперму, 3) плодовитость и бесплодие, 4) пре- и постимплантационная гибель или задержка развития, 5) биохимические, физиологические и поведенческие изменения у потомства, 6) уродства и другие пороки развития.
Канцерогенное действие: 1) возникновение опухолей, 2) учащение случаев спонтанных опухолей и сокращение латентного периода их развития, 3) возникновения опухолей в иной, чем в контроле, локализации.
Физиологические критерии вредности:1) функциональная деятельность физиологических систем (ЦНС,сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и т.д.) 2) функция приспособительных (регуляторных) механизмов, 3) преждевременное старение, 4) биологические ритмы, 5) поведенческие реакции.
Биохимические критерии вредности: 1) биохимические константы тканей, 2) нарушение структуры и пространственной организации нуклеиновых кислот и их химическая модификация.
Иммунологические критерии вредности(Г.И. Виноградов,1979):1) неспецифические показатели иммунологической реактивности,2) антитела как специфический фактор иммунитета перчувствительность немедленного типа,4) гиперчувствительность замедленного типа.
Метаболические критерии вредности:1) скорость метаболизма и выведения вещества в зависимости от его дозы. 2) накопление вещества в критических органах в зависимости от дозы, 3) появление в крови органотропных ферментов, 4)угнетение активности или поражение ключевых ферментов метаболических систем (Л.А.Тиунов, В.В.Кустов,1970),5) активность микросомальных ферментов печени, 6) изменение активности ферментов лизосомального происхождения в сочетании с эффектом лабилизации мембран лизосом (Р.В.Меркурьева,1977),7) компенсаторное увеличение активности ферментной системы для которой яд является субстратом,8)нарушения взаимодействия ферментных систем.
Морфологические критерии вредности (Т.И.Бонашевская,1981):1) деструктивные и дистрофические изменения клеточных структур,2) содержание биополимеров в клетках, 3)сдвиги в ферментных системах клеток при гистоэнзимологическом анализе,4) функциональная активность внутриклеточных органелл при электронно-микроскопическом анализе,5) активация ДНК-синтезирующей функции клетки,6) процессы микроциркуляции в органах,7) повышение индекса дегрануляции тучно-клеточной системы.
Статистические критерии вредности (В.О. Шефтель, Р.Е.Сова,1976): 1) для жестких биологических показателей( коэффициент вариации<=10%) критический уровень значимости сдвига по Стьюденту-0,1,2) для пластичных биологических показателей ( коэффициент вариации 10-40%) критический уровень значимости сдвига-0,05, 3) для высокопластичных биологических показателей ( коэффициент вариации>40%) критический уровень значимости сдвигпа-0,01.
Как подчеркивает Н.А.Толоконцев (1973), количественная определенность параметров токсичности важна не только с токсикологической точки зрения (например, обоснование ПДК или ДУ), но имеет и биологическое значение. С помощью количественных критериев токсичности устанавливаются связи в зависимости между структурой и биологическим влиянием химических веществ, что наряду с изучением механизмов воздействия яда с организмом дает представление о функциях и возможностях биологических систем вообще.
Сведения о некоторых полимерных материалов.
- полиолефины
1.1.1. полиэтилен
Белый твердый материал. Молекулярная масса, строение и свойства П. определяются способом получения. В зависимости от давления, при котором проводится полимеризация, получают П. высокого давления (ПЭВД), или П. низкой плотности, П. низкого давления (ПЭНД) и П. среднего давления (ПЭСД). ПЭНД и ПЭСД называют также П. высокой плотности. С увеличением плотности П. возрастает его химическая стойкость. П. широко применяют для изготовления тары и упаковки для пищевых продуктов, в медицине и быту. Трубы из П. используют для устройства водопроводов, водопроводных вводов в дома, для временного водоснабжения объектов, для транспортировки различных реагентов при обеззараживании питьевой воды, для обсадных труб рубчатых колодцев, в качестве фильтров скважин питьевого водоснабжения, при устройстве дождевальных установок, в системах орошения и дренажа, для водопоя скота на выгонах и т.д. За рубежом применяют трубопроводы из П. для транспортировки молока. Из П. изготавливают емкости для лекарств, катетеры, зонды и т.п. Применение в медицине по сравнению с другими ПМ часто предпочтительнее.
1.1.1.1. Полиэтилен высокого давления
Санитарно-химическое исследование. Современные способы получения П. и других полиолефинов не исключают возможности их загрязнения веществами, используемыми в синтезе этих материалов- растворителями, катализаторами, промывными агентами, различными примесями к сырью. Обнаружена миграция из П. метанола и изопрапанола бензина, полициклических ароматических углеводородов. Катализаторы, как правило, не вымываются, но их присутствие в материале снижает эффективность стабилизаторов, ускоряет окислительную деструкцию полимера и способствует изменению его цвета в процессе эксплуатации. Имеются указания и на возможность миграции формальдегида из П., однако уровень миграции вряд ли имеет гигиеническое значение. Из ПЭВД могут выделяться в контактирующие с ним жидкие среды незначительные количества низкомолекулярных соединений, как правило, в безопасных для здоровья концентрациях, но придающих посторонние прикусы и запахи. Существуют прямая зависимость между содержанием в полиолефинах низкомолекулярной фракции и запахом изделий. При удалении низкомолекулярной фракции запах полностью исчезает.
Изделия из ПЭВД не рекомендовано применять в пищевой промышленности для упаковки жиров и жиросодержащих пищевых продуктов. Жесткие изделия из ПЭВД используются только при комнатной температуре. Некоторые пленки не изменяют органолептические свойства модельных сред при 90С.
Острая токсичность. Затравка белых крыс эмульгированным (эмульгатор ОП-7) порошком нестабилизированного ПЭВД в дозе 1,156 г/кг не привела к гибели животных (26, с 95). Введение белым крысам 2,5г/кг порошка измельченного ПЭВД в виде взвеси в подсолнечном масле не вызвало никаких изменений в общем состоянии и поведении животных в течение 14 дней наблюдения. Патоморфологических изменений во внутренних органов не было (27, с123).
Подострые отравления. Исследована токсичность яблочного сока, расфасованного в пакеты из ПЭВД марки П-20-20Т, со вторичной упаковки на основе целлофана и фольги. Перед расфасовкой материал подвергается температурному воздействию. Спаиваемый животным сок хранился в пакетах 3-6 мес. Затравка продолжалась 3мес. Общие состояния и прирост массы тела не отличались от контроля. Не было нарушений антитоксической функции печени и патологических изменений во внутренних органах.
Хроническое отравление. При введении водных вытяжек из ПЭ-пленок, из которых выделялось незначительное количество окисляющихся и бромирующихся веществ, у белых крыс в течение всего эксперимента не отмечено изменений в общем состоянии и приросте массы тела, в составе перифирической крови, функции печени, безуслонорефлекторной деятельности и массовых коэффициентов внутренних органов (26, с.95). Белым крысам в течение 15 мес вводили вытяжки из модифицированнтго ПЭВД, одновременно водные и масляные. Входящие в состав материала азодикарбонамид и стеарат кадмия в воду не переходят. Токсическое действие не обнаружено(11, с.87).Белые крысы самцы в течение года получали вместо воды водяные вытяжки из ПЭВД, стабилизированного газовым канальным техническим углеродом. В течение всего эксперимента не наблюдали изменений в общем состоянии, приросте массы тела, составе периферической крови, фагоцитарной активности лейкоцитов, показателях хронаксиметрии, синтетической и антитоксической функциях печени и др. Массовые коэффициенты и гистологические строение внутренних органов не имели существенных различий с контролем (27, с.123). Водные вытяжки из нестабилизированного ПЭВД, окрашенного пигментом фталоцианиновом голубым в 12-месячном токсикологическом эксперименте не вызывали у белых мышей и крыс изменений в изучавшихся показателях и гистологическом строении внутренних органов (3, с.38)
Мутагенное действие. Гранулы и пленки из ПЭВД выдерживали в воде, 0,9%-м растворе NaCl, 15 и50%-м спирте, 3%-й уксусной кислоте в арахисовом масле при 50С(72ч) и 121С(30мин). Мутагенность экстрактов на штаммах S.typhimurium не выявлена.
Пенолполиэтилен (пеноплен, ППЭ)
Получается введением в ПЭВД вспенивающих агентов, активаторов и др.( азодикарбонамида, цинка оксида, цинка стеарата). Может быть использован для изготовления прокладок при укупорке напитков, упаковки продуктов.
Санитарно-химическое исследование. Не указывает на органолептические свойства вытяжек при температуре от -15 до +100С. Миграция низкомолекулярных соединений не обнаружена.
Хроническое отравление. Белые крысы получали водные и масляные вытяжки из пленки ППЭ в течение 15 мес. Вредное влияние не обнаружено.
С гигиенической
точки зрения, в качестве порофора
целесообразно применять
Полиэтилен среднего давления. (ПЭСД)
Санитарно-химическое исследование. Газохроматографически обнаружено, что бензин (растворитель) переходит в воду из ПЭСД только при 60С и экспозиции не менее 3 сут, причем ПЭСД, не выделяющий определяемых остатков бензина, не имеет запаха. Удалить бензин можно прогревом в течение 3ч (остаточное давление 10-20мм.рт.ст.). Окисляемость водных вытяжек из нестабилизированного ПЭСД достигает 3,2, а из стабилизированного-2,5мг О2/л. В перенасыщенных вытяжек из нестабилизированного ПЭСД находили Cr в количестве 0,005-0,007мг/л (при 60с) и Al в количестве 0,002-0,008 мг/л
Вкус, запах и рН вытяжек практически не изменялись. Из полимера с зольностью до 0,3% в модельные среды Cr не выделяется; отмечена миграция его в 0,1н. раствор HCl. С увеличением содержания хрома белый цвет ПЭСД изменяется от сероватого до коричневого, особенно при стабилизации фенольными антиоксидантами, эффективность которых при этом снижается. Полициклические ароматические углеводороды могут мигрировать из ПЭСД при 50С в жировые вытяжки. Однако содержание безапирена в ПЭСД в 2 раза ниже, чем в ПЭВД или ПП
Острая токсичность. Введение белым мышам 2,5 г/кг порошкообразного ПЭСД (зольность 0,03 и 0,7%) в виде взвеси в подсолнечном масле не вызывает явлений интоксикации и изменений в гистологическом строении внутренних оргвнов.
Хроническое отравление.На белых мышах и крысах исследовали токсичность водных вытяжек из пленки нестабилизированного ПЭСД. Санитарно-химическое исследование вытяжек обнаружило незначительное увеличение окисляемости, а также следы Cr и Al. При употреблении в течение 1,5 лет у крыс не найдено никаких изменений по сравнению с контролем. У мышей-незначительное отставание в приросте массы тела и изменение условно-рефлекторной деятельности. Не обнаружено гистологических изменений во внутренних органах, связанных с воздействием вытяжек. Показана безвредность водных и жировых вытяжек из ПЭСД (зольность до 0,04%) в 14-месячном токсикологическом эксперименте.

- Механизм воздействия неформальной организации на развитие формальной организации
- Механизм воздействия органов государственной власти в области регулирования цен и доходов
- Механизм выбора эффективного стиля менеджера
- Механизм выбора эффективного стиля менеджера
- Механизм вытяжного пресса
- Механизм газораспределения двигателя Д 12 А-525
- Механизм горизонтального перемещения груза
- Механизм банкротства предприятия
- Механизм бурения наклонно-направленных скважин (Отклонители)
- Механизм бюджетного финансирования приоритетного национального проекта «Развитие АПК»
- Механизм взимания налога на доходы физических лиц
- Механизм влияния налоговой нагрузки на финансовое состояние предприятия
- Механизм внешнеэкономической деятельности в регионах РФ
- Механизм внутрифирменного ценообразования