Жидкие лекарственные формы для наружного применения. 2

 

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

 
на тему: « Жидкие лекарственные формы для наружного применения»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

г. Хабаровск 2013

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

       Жидкие лекарственные формы представляют собой свободные дисперсные системы, в которых лекарственные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде. Лекарственные вещества могут быть в трех агрегатных состояниях: твердом, жидком и газообразном. В зависимости от измельчения дисперсной фазы (лекарственных веществ) и характера связи ее с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы могут представлять собой истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы, суспензии, эмульсии и сочетания этих типов дисперсных систем (комбинированные системы). На разнообразие жидких лекарственных форм оказывают существенное влияние также вид и характер жидкой среды.

      При изготовлении жидких лекарственных форм используют различные дисперсионные среды, в том числе растворители и экстрагенты. Растворители представляют собой индивидуальные химические соединения или их смеси, способные растворять различные вещества, т. е. образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из одного или нескольких компонентов. Под экстрагентами подразумевают растворители, используемые для экстракции растительного или другого биологического материала. Для обеспечения высокого качества жидких лекарственных форм к дисперсионным средам предъявляются определенные требования. Они должны обладать определенной растворяющей способностью при изготовлении растворов, химической индифферентностью и биологической безвредностью, не обладать неприятными вкусом и запахом, не являться средой для размножения микроорганизмов, а также быть экономичными в производстве. Экстрагенты, кроме перечисленных требований, должны обладать избирательной (селективной) растворимостью, высокими диффузионными способностями, обеспечивающими проникновение их через поры биологического материала, и десорбирующими свойствами. В соответствии с химической классификацией все жидкие дисперсионные среды подразделяют на неорганические и органические соединения. Из неорганических соединений для технологии лекарственных форм наибольшее значение имеет вода.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3

1. Классификация  жидких лекарственных форм

 

       В зависимости от измельчения дисперсной фазы (лекарственных веществ) и характера связи ее с дисперсионной средой жидкие лекарственные формы можно классифицировать: истинные растворы низкомолекулярных и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы, суспензии, эмульсии и сочетания этих типов дисперсных систем (комбинированные системы).

      Истинные растворы включают две категории дисперсных систем: ионно-дисперсные и молекулярно-дисперсные. Размеры частиц в системах 1-й категории меньше 1 нм. Растворенное вещество находится в виде отдельных гидратированных ионов и молекул в равновесных количествах. Истинные растворы гомогенны даже при рассматривании их в электронном микроскопе. Их компоненты не могут быть разделены ни фильтрованием, ни каким-либо другим способом. Истинные растворы   хорошо   диффундируют.   К   ним   относятся растворы неэлектролитов и электролитов.Истинные растворы ВМС представляют собой молекулярно-дисперсные систем, образованные дифильными макромолекулами. Как истинные растворы, они являются однофазными гомогенными системами, однако некоторые признаки сближают их с коллоидными растворами (движение молекул, аналогичное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу, повышенная способность к образованию молекулярных комплексов и др.).

      Коллоидные растворы (золи) являются дисперсными системами, размер частиц которых лежит в пределах от 1 до 100 нм (0,1 мкм). В отличие от истинных растворов золи являются гетерогенными системами, состоящими по крайней мере из двух фаз. Частицы коллоидных растворов не образуют заметных осадков, проходят через самые тонкие фильтры, но задерживаются в ультрафильтрах, в отличие от истинных растворов не диализируют, очень слабо диффундируют. Коллоидные растворы, как и истинные, совершенно прозрачны в проходящем свете, но в отличие от них  в отраженном свете проявляют свойства более или менее мутных сред. Коллоидные частицы неразличимы в обычном микроскопе, но наличие их может быть констатировано с помощью электронного микроскопа.

      Суспензиями называются системы, состоящие из раздробленного твердого вещества и жидкой фазы. Суспензии — грубодисперсные системы, в которых размер частиц колеблется от 0,1 до 50 мкм и более. Как и коллоидные растворы, суспензии являются системами гетерогенными, но в отличие от них это мутные жидкости, частицы которых видны под микроскопом. Суспензии седиментируют, и частицы их задерживаются не только порами бумажного фильтра, но и более крупнопористыми

 

 

4

фильтрующими материалами. Они не диализируют и не диффундируют.

      Эмульсиями называются дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда представлены жидкостями, которые взаимонерастворимы или мало взаиморастворимы. Как и суспензии, это грубодисперсные системы, в которых размер дисперсных частиц обычно колеблется от 1 до 150 мкм, хотя в некоторых случаях они бывают и более высокодисперсными.

      Примером комбинированных дисперсных систем являются экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи), в которых извлеченные водой из растительного сырья вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Комбинированные дисперсные системы могут получаться также в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой   среде.

      По медицинскому назначению или способу применения жидкие лекарственные формы подразделяют для наружного, внутренного и инъекционного применения. Все   жидкие  лекарственные  формы  для   внутреннего  применения принято называть микстурами (от лат. mixturae — смешивать). Дисперсионной средой является только вода. Жидкие лекарственные формы для наружного применения представлены полосканиями, примочками, растираниями, клизмами, каплями для носа и уха и т. д. В данном случае жидкой средой, кроме воды, могут быть этанол, глицерин, масла и другие жидкости.

      Жидкие лекарственные формы классифицируют по составу на простые (включающие одно лекарственное вещество) и сложные (в состав которых входит несколько ингредиентов), а также по природе жидкой среды — на водные и неводные.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5

2. Растворы для наружного  применения

 

      Раствор — это жидкая лекарственная форма, полученная путем растворения одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекций, для внутреннего, наружного применения.

       Растворы отличаются большим разнообразием состава и способов применения.  С физической точки зрения истинные растворы представляют собой жидкие дисперсные системы со степенью дробления растворенного вещества до молекул или ионов, с диаметром частиц меньше 1 нм. Истинные растворы являются однофазными, гомогенными системами и характеризуются оптической пустотой. Они прозрачны, свободно  проходят через ультрафильтры и сохраняют однородность  иногда   в  течение  длительного   времени.

      В медицинской практике в виде растворов применяют твердые, жидкие и реже газообразные вещества. В   зависимости   от   природы   растворителя   растворы подразделяют   на   водные   и   неводные.   В   качестве растворителей в медицинской практике для изготовления   растворов   используют   воду   очищенная, этанол,    глицерин,    масла    жирные    и    минеральные, хлороформ.   В   настоящее   время   появилась   возможность  расширить  ассортимент  растворителей  за  счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, диметисульфоксида  (ДМСО)  и других синтетических соединений.

       Растворители должны характеризоваться высокой устойчивостью, химической и фармакологической индифферентностью, обладать хорошей растворяющей способностью, отсутствием неприятного вкуса и запаха. Растворители не должны служить средой для развития микроорганизмов.

       Растворы, применяемые в фармацевтической практике,   готовят   по   массе,   объему   и   массообъемным способом.  Большинство жидких лекарственных  форм готовят массообъемным способом. При массообъемном способе   растворяемое   вещество   берут   по   массе,   а растворитель   добавляют   до   получения   требуемого объема раствора. Объемный способ принят для изготовления    растворов   этанола    различной    крепости. По массе обычно готовят растворы на вязких растворителях    (глицерине,   маслах   растительных   и   др.). В этом случае растворяемое вещество и растворитель берут в количествах по массе.

 

 

2.1. Технология растворов

 

    Технология растворов включает следующие стадии: подготовка, растворение; фильтрование (процеживание); упаковку; укупорку; контроль качества готового препарата.

 

6

2.1.1. Растворение

 

  Растворение является основной стадией изготовления растворов. Знание свойств растворяемых веществ и растворителей позволяет провести эту стадию с наименьшей затратой времени. В фармакопее под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных растворителях, принятых ГФ XI. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях. Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1,0 г). В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

 

Растворимость веществ по ГФ XI

Условный термин	Количество растворителя, необходимое для растворения 1,0 г  вещества, мл
Очень легко растворим  Легко растворим  Растворим Умеренно растворим  Мало растворим  Очень мало растворим  Практически не растворим	До 1 От 1 до 10 От  10 до 30 От 30 до 100 От 100 до 1000 От 1000 до 10 000 От 10 000

 

    Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы. Для веществ, образующих при растворении мутные растворы, соответствующее указание приведено в частной статье фармакопеи. С повышением температуры растворимость многих твердых веществ увеличивается, но изменение растворимости обычно происходит неравномерно и для каждого вещества различно.

   Способность веществ растворяться в том или другом растворителе определяется их химической природой. При выборе растворителя чаще всего руководствуются давно известным правилом: «Подобное растворяется в подобном», т.е. полярные вещества лучше растворяются в полярных растворителях, неполярные вещества — в неполярных.

   Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота борная). Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Но повышение температуры иногда вызывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и др.).

7

   При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к предварительному измельчению, которое ускоряет растворение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание при растворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения.

 

 

2.1.2. Фильтрование

 

   После приготовления растворы обязательно освобождают от взвешенных частиц путем фильтрования через плотные материалы (фильтровальная бумага, асбест, стеклянные фильтры) или процеживания через рыхлые материалы (вата, ткани).  Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет процесс, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и других факторов.

   В зависимости от свойств и количества фильтруемой жидкости применяют различные материалы, к которым предъявляют ряд требований. Фильтровальные материалы должны обладать определенной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффективное задержание частиц при высокой проницаемости. Материал фильтров не должен выделять в раствор волокна или частицы, взаимодействовать с лекарственными веществами; при этом он должен выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. Материал фильтров должен быть биологически  индифферентен.

   Фильтровальные материалы имеют следующие недостатки: набухают, обладают недостаточной прочностью, адсорбируют некоторые вещества и ионы за счет диссоциации в водной среде, приобретая отрицательный заряд. Процесс фильтрования трудоемок, протекает с небольшой, скоростью.

   Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Растворы для наружного применения процеживают. Для процеживания жидкостей наиболее часто применяют гигроскопичную вату; марлю, сложенную в несколько слоев; реже — полотно, холст, шелк, капрон и другие ткани.

    После фильтрования (процеживания) чистоту растворов, предназначенных для внутреннего и наружного применения, контролируют путем легкого встряхивания и просматривания укупоренного флакона с раствором в прямом и отраженном свете. При обнаружении взвешенных частиц растворы перефильтровывают.

 

 

 

 

 

 

8

2.1.3. Упаковка, укупорка, оформление и контроль качества готового продукта.

 

     Упаковка    и    укупорка    готового    раствора    является   одним   из   завершающих   этапов   технологии растворов.  Уровень жидкости во флаконе не должен быть   выше   его   плечиков.   Для   укупорки   флаконов применяют корковые и пластмассовые пробки. Лучшими сортами корковых пробок являются бархатные и полубархатные, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигается лучшая герметизация отверстия. Пробка на 1/3 своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмассовые пробки выпускаются размерами, соответствующими отверстию флаконов. Пробку вставляют, держа флакон на весу за горлышко (во избежание ранений).

      Под корковую пробку обязательно подкладывают кружок пергаментной или вощеной бумаги, а в некоторых случаях для укрепления пробки и поступления лекарственного препарата к больному в «запечатанном» виде горлышко флакона закрывают гофрированным бумажным колпачком, который снизу обвязывают прочной литкой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки. Пробку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов.

     При оформлении на флаконы наклеиваются этикетки в соответствии с требованиями нормативно-технической документации.

     Контроль качества готового препарата (раствора) проводят в соответствии с требованиями нормативно-технической документации.

 

 

2.2.Частная  технология водных растворов для наружного применения

 

      При медленной растворимости вещества, вызванной прочностью кристаллической решетки, малой скоростью диффузии тяжелых ионов или относительно плохой смачиваемостью лекарственного вещества растворителем, для ускорения растворения используют нагревание или измельчают вещество в ступке.

      Медленно растворяющиеся в холодной воде, термостойкие вещества (кислота борная) растворяют в горячем растворителе или при подогревании.

Rp.: Solutionis Acidi borici 2,0 150 ml

        D. S. Полоскание

 

 

9

      Кислота борная растворима в 25 частях холодной воды или 3 частях кипящей.

      Крупнокристаллические вещества (натрия сульфат, магния и меди сульфаты, квасцы алюмокалиевые, свинца ацетат и др.) для ускорения растворения предварительно измельчают в ступке без растворителя или с добавлением части выписанного в рецепте растворителя.

Rp.: Solutionis Cupri suifatis 2 % 100 ml

        D. S. Для спринцеваний

     В ступке растирают меди сульфат, добавляя постепенно 200 мл воды очищенной.    Помешивают до растворения вещества. Раствор процеживают во флакон через ватный тампон и оформляют.

     Растворы окислителей (серебра нитрата, калия перманганата) легко разрушаются в присутствии органических веществ, в частности при фильтровании. Кроме того, фильтровальная бумага значительно адсорбирует ионы серебра (до 3 мг на 1,0 г бумаги). Поэтому окислители целесообразно фильтровать через стеклянный фильтр.  Для получения стойких растворов окислителей необходимо применять свежеприготовленную воду очищенную, не содержащую органических веществ.

Rp.: Solutionis Argenti nitratis 0,12 200 ml

        D. S. Для полоскания

    В воде растворяют серебра нитрат.   Раствор профильтровывают через стеклянный фильтр. При отсутствии стеклянного фильтра можно процедить раствор через ватный тампон, тщательно промытый горячей водой дистиллированной. Растворы серебра нитрата отпускают, во флаконах темного цвета в опечатанном виде с этикеткой «Обращаться осторожно». Отпуск растворов с концентрацией выше 2 % производится только в руки врача или по его доверенности.

      Растворы калия перманганата готовят так же, как и растворы серебра нитрата.

Rp.:  Solutionis Kalii permanganatis 5 % 30 ml

         D. S. Для смазываний

     При изготовлении концентрированных растворов калия перманганата необходимо учитывать его медленную растворимость в холодной воде (1:18). В этом случае вещество растирают с горячей водой, растворимость его резко повышается  (1:3,5).

      Растворы калия перманганата должны отпускаться в темных флаконах во избежание активации процесса восстановления.

     Из растворов труднорастворимых веществ возможно получение легкорастворимых комплексов. Кристаллический йод растворим в воде (1:5000). Такой раствор для медицинских целей не применяется. Для получения более концентрированных растворов используют способность йода образовывать легкорастворимые комплексные соединения с калия или натрия йодидами.   Наиболее   распространенным   в   медицинской  практике 

 

10

является  раствор  Люголя для  наружного (1 %)   применения.

Rp.: Solutionis Lugoli 30 ml

       D. S. Для смазывания десен

      Раствор йода (Люголя) для наружного применения готовят по следующей прописи.

                                          Йода кристаллического 0,3 г

                                          Калия йодида 0,6 г

   Воды дистиллированной 30 мл

      Вначале растворяют калий йодид в небольшом количестве воды и в концентрированном его растворе растворяют кристаллический йод. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр. Необходимо учитывать светочувствительность растворов йода и отпускать их во флаконах оранжевого стекла.

 

 

2.3. Неводные растворы

 

      Растворы лекарственных веществ в неводных растворителях — растворы неводные — это жидкие лекарственные формы, представляющие собой гомогенные дисперсные системы, структурными единицами в которых являются ионы и молекулы. Применение неводных растворителей при изготовлении растворов обусловлено главным образом тем, что многие лекарственные вещества не растворяются в воде. Неводные растворы обычно предназначены для наружного применения: смазывания слизистых оболочек, обтираний кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха. Значительно реже они применяются внутрь и для ингаляций.

      К неводным растворам предъявляются требования, аналогичные требованиям к растворам водным: соответствие медицинскому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта, полнота растворения лекарственных веществ, отсутствие механических включений, соответствие концентраций лекарственных веществ, объема или массы растворов прописанному, стабильность при хранении.

Простота изготовления, разнообразие способов назначения, стабильность неводных растворов (более высокая, чем водных) обусловили их широкое применение в современной рецептуре аптек.

 

2.3.1. Неводные растворители

 

      Качество неводных растворов, а также выбор технологических приемов их изготовления во многом, определяются физико-химическими свойствами растворителей. Отличаясь друг от друга химической структурой наличием и

 

11

количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемостью, неводные растворители обладают различной растворяющей способностью по отношению к лекарственным веществам. Соответственно они характеризуются различной стабильностью, степенью химической и фармакологической индифферентности и в большей или меньшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов.

    Летучие растворители:

     Этанол (Spiritus aethylicus, Spiritus vini) — спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спиртовые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилитров абсолютного этанола в данном растворе при температуре 20 °С.

  В ГФ включены статьи на этанол: «Spiritus aethylicus 95 %» и «Spiritus aethylicus 90 %, 70 % et 40 %».

     Этанол представляет собой прозрачную, бесцветную, подвижную, летучую жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С. В этаноле легко растворяются неполярные вещества: органические кислоты, масла эфирные и жирные, камфора, ментол, йод, танин, левомицетин и др. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, масло касторовое очень легко растворяется в безводном (абсолютном) этаноле, 85 % этанол растворяет около 10 % касторового масла, 70 % этанол — только 1 %, а 40 % этанол практически не растворяет масло касторовое.

     Этанол легко смешивается с водой, глицерином, эфиром, хлороформом, ацетоном; обладает бактериостатическими и бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации раствора.

      В то же время применение этанола в качестве растворителя ограничено. Это объясняется его фармакологической неиндифферентностью (обладает наркотическим действием), способностью к окислению (наличие в молекуле гидроксильной группы), дегидратирующими свойствами.Учитывая летучесть этанола и легкую воспламеняемость, его хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном месте, вдали от огня.

      Хлороформ (Chloroformium) — трихлорметан — бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Соответственно в хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или мало растворимые в воде: кислота бензойная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Хлороформ, как все галогенпроизводные, обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к сильнодействующим

 

12

 

веществам (список Б). Поэтому  его применение ограничено. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают  в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, маслами жирными и др. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. В отличие от этанола хлороформ дозируют по массе. Хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном, защищенном от света месте.

     Эфир медицинский (Aether medicinalis) — эфир диэтиловый — бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся летучая жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, маслами жирными, эфирными; растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности    сопоставим    с    хлороформом — в    нем растворяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе. Так же, как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями, дозируют его по массе.   Легкая воспламеняемость эфира, взрывоопасность смеси его паров с воздухом требуют строгого соблюдения техники безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня.

      Нелетучие растворители:

      Глицерин (Glycerinum)  — бесцветная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха. В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин (так же, как этанол), а 86—90% водный раствор с относительной плотностью 1,224— 1,235. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чистый или дистиллированный, первого сорта при условии разбавления водой до относительной плотности 1,225—1,235.

    Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кислота борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

     Ввиду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях.

     Масла жирные (Olea pinguia) — смесь глицеридов высших жирных кислот — прозрачные, обычно более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В аптечной практике используют масла: миндальное

 

13

 

(Oleum  Amygdalarum),  персиковое   (Oleum  Persicorum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ определенными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йодным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко — в эфире и хлороформе. Они широко применяются в качестве растворителей неполярных и малополярных лекарственных веществ: камфоры, ментола, кислоты бензойной, фенола, тимола, некоторых витаминов.