Амилоидоз. 2

 

 

АМИЛОИДОЗ.

Профессор Конакбаева Р.Д.

 

 

• АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК - одно из наиболее частых проявлений общего амилоидоза, характеризуется отложением во всех структурных элементах почечной ткани (клубочках, канальцах, интерстиции, сосудах) амилоида, что приводит к нарушению функции почек и развитию ХПН.

 

 

• Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

 

 

• Различаются:
• 1) генетический амилоидоз почек, в основе которого лежит генетический дефект синтеза белка;
• 2) первичный амилоидоз, причина которого неизвестна, а сам он чаще бывает генерализованным;
• 3) вторичный амилоидоз, возникновение и прогрессирование которого связывают с рядом хронических заболеваний и патологических состояний (чаще являются хронические заболевания, особенно нагноительные, - туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, хронические абсцессы легких, остеомиелит, РА, неспецифический язвенный колит, лимфогранулематоз, периодическая болезнь и др.).

 

 

• Наибольшее значение имеет (абсолютно смертельное состояние) и наиболее часто встречается ВТОРИЧНЫЙ амилоидоз (ВА) возникает как следствие инфекционных и воспалительных болезней идущих с нагноением и длительным всасыванием продуктов распада (длительно не заживающие раны, гнойный остеомиелит, хроническая дизентерия, бронхоэктатическая болезнь,  хронический пиелонефрит, кавернозный туберкулез и др.) Характеристики  ВА связаны с патогенезом этого процесса:  
   

 

 

• Проблема амилоидоза изучается на протяжении более 100 лет.
• Загадка этого заболевания, при котором возможно поражение любых органов и тканей и, следовательно, возникновение разнообразной клинической симптоматики, остается до конца не разгаданной и по сей день.

 

 

• Свое название болезнь получила из-за того, что патологическое вещество, образующееся в органах, напоминает крахмал (вследствие его способности окрашиваться йодом). К настоящему времени известно, что при амилоидозе в органах выпадает особая субстанция — амилоид — аномальное эозинофильное белковое вещество, которое осаждается между клетками различных тканей организма.

 

 

 

Амилоид: морфологическая характеристика 

 

• Амилоид представляет собой гликопротеид, в котором глобулярные и фибриллярные белки скреплены полисахаридами. Еще в 1955 году Леттерером было показано, что амилоид является смесью двух белков, один из которых напоминает глобулины сыворотки, а другой — коллаген. Тяжесть и необратимость амилоидоза объясняется исключительной прочностью связей белково-полисахаридных компонентов амилоида между собой и с теми тканевыми элементами, в которые он выпадает.

 

 

• Амилоидоз почек, как и гломерулонефрит, часто является морфологической основой вторичного нефротического синдрома и обусловлено отложением амилоидного вещества в гломерулярном фильтре, при этом амилоидобластами, продуцирующими белок фибрилл амилоида, становятся мезангиальные клетки.

 

 

• АМИЛОИДОЗ: Под этим термином принято описывать неоднородную группу  стромальных диспротеинозов при которых  путем извращенного синтеза возникают массы химически инертного белка АМИЛОИДА.  
          
  

 

 

Патогенез.

            Наиболее обоснованы четыре теории  патогенеза амилоидоза:

• 1-я - диспротеиноза, согласно которой амилоидоз является следствием извращенного белкового обмена;
• 2-я - иммунологическая, объясняющая развитие амилоидоза нарушением иммунного гомеостаза, реакцией взаимодействия антиген - антитело, с недостаточной продукцией антител и избыточным образованием антигена;

 

 

• 3-я - клеточной локальной секреции, по которой основная роль в образовании амилоидоза отводится нарушению и извращению белковообразовательной функции клеток ретикулоэндотелиальной системы;
• 4-я - мутационная, рассматривающая амилоидоз как следствие особого клона клеток амилоидобластов.

 

 

 

 

 

• Как определить амилоидоз? Макро-амилоид резко уплотняет ткани, придает им тусклый блеск («сальная» дистрофия). Р.Вирхов заметил, что такие ткани синеют под действием йода как крахмал и назвал это вещество «крахмало (amylon-крахмал) подобным» –амилоидом.
•  
       

 

 

• Микро- при обзорных окрасках массы амилоида похожи на массы гиалина, но если гиалин обычно локализован (стенки сосудов, участки соединительной ткани), то амилоид располагается диффузно, преимущественно в строме органов, адвентиции сосудов. Для уверенного отличения амилоида используют  окраску Конго-Рот.(амилоид кирпично-красноватый),иммунохимические методики.  
  

 

 

 

 

Амилоидоз  клубочков почки при ревматоидном  артрите (вторичный амилоидоз)

 

 

Амилоидоз почки при хроническом остеомиелите. Окр. конго красным

 

 

• Производят биопсию пораженного органа (костного мозга, прямой кишки, почки, печени, кожи, подкожной клетчатки живота). Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющиеся нити зеленого цвета.

 

Как определить амилоидоз?

 

 

• Появлению амилоида в клубочках предшествует амилоидоз и склероз мозгового вещества и пограничного слоя почек, что ведет к выключению и атрофии глубоко расположенных нефронов, редукции путей юкстамедуллярного кровотока и пирамидного лимфотока.

 

 

 

Развивается гиалиново-капельная или гидропическая дистрофия эпителия канальцев: почки увеличиваются в размерах, становятся плотными; поверхность их бледно-серая или желто-серая. Эти морфологические изменения характеризуют так называемый амилоидно-липоидный нефроз, а правильнее — нефротическую стадию амилоидоза почек.

 

 

• При нарастании протеинурии и переходе протеинурической стадии амилоидоза почек в нефротическую количество амилоида в почках увеличивается. Он обнаруживается во многих капиллярных петлях большинства клубочков, в артериолах и артериях, по ходу собственных мембран канальцев, но выраженные склеротические изменения коркового вещества отсутствуют. В пирамидах, напротив, склероз и амилоидоз имеют диффузный характер.

 

 

• В эпителии канальцев наряду с гиалиново-капельной и гидропической отмечается жировая дистрофия, определяется много двоякопреломляющих липидов (холестерина). Канальцы расширены, забиты цилиндрами. Почки становятся большими, плотными, восковидными (большая белая амилоидная почка).

 

 

 

Амилоидоз следует заподозрить в следующих случаях: 

 

• 1) появление и прогрессирование протеинурии при наличии клинических или анамнестических данных, свойственных амилоидогенному заболеванию;
• 2) неясная этиология нефропатии;
• 3) нефротический синдром у взрослых;
• 4) наличие «беспричинных» стойкой сердечной недостаточности, синдрома недостаточности всасывания, полинейропатии;
• 5) случайное выявление хронической почечной недостаточности при нормальных или увеличенных размерах почек и выраженной протеинурии, особенно в сочетании с гепато- и спленомегалией;
• 6) наличие полиморфной клинической картины, не укладывающейся в известные нозологические формы.

 

 

• Развивающийся амилоидоз почек вначале проявляется только протеинурией. В начальной латентной стадии болезни протеинурия незначительная, непостоянная, затем, в протеинурической стадии, она становится стойкой.

 

 

• С мочой за сутки выделяется до 40 г белка, основную часть которого составляют альбумины. Продолжительная потеря белка почками приводит к гипопротеинемии (гипоальбуминемия) и обусловленному ею отечному синдрому. Отсутствие отеков при амилоидозе почек связывают с инфильтрацией амилоидом надпочечников и потерей натрия.

 

 

 

• Клиническая картина амилоидоза почек весьма разнообразна и зависит от его течения и стадии, а также от клинических проявлений заболевания, в результате которого он возник. В течении вторичного амилоидоза различаются четыре стадии, что во многом и определяет его клинико-лабораторную характеристику.

 

 

 

• Больные амилоидозом почек долго не предъявляют каких-либо жалоб, и только появление отеков, их распространение, усиление общей слабости, резкое снижение активности, развитие почечной недостаточности, артериальной гипертензии, присоединение осложнений (например, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией) заставляют больных обратиться к врачу. Иногда наблюдается диарея.

 

 

• На самом деле отекам предшествует достаточно длительный доклинический период. Поэтому в течении амилоидоза почек выделяют несколько стадий, которые различные авторы называют неодинаково.

 

 

• 1. Доклиническая (латентная, бессимптомная) стадия, при которой амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Стадия длится 3-5 и более лет. В этот период при реактивном амилоидозе преобладают клинические проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).

 

 

• Примерно у 2/3 больных амилоидозом почек развивается классический нефротический синдром (сочетание протеинурии, гипопротеинемии, диспротеинемии, гиперлипидемии и отеков).
• В отличие от НС при хроническом гломерулонефрите НС при амилоидозе чаще всего развивается постепенно вслед за длительной протеинурией.
• Иногда нефротический синдром может проявиться вслед за интеркурентной инфекцией или лекарственным воздействием. Как правило, нефротический синдром при амилоидозе отличается упорным течением, отеки трудно поддаются лечению мочегонными препаратами.

 

 

• 2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия — амилоид появляется прежде всего в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия в начале выражена умеренно, может какой-то период быть даже преходящей, уменьшаться и увеличиваться, но затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии). Некоторые исследователи выделяют в этой стадии два периода: селективной и неселективной протеинурии.

 

 

• Для протеинурической стадии помимо диспротеинемии и увеличения СОЭ наиболее характерна постоянная (или почти постоянная) протеинурия, обычно не превышающая 1 г/л и лишь изредка достигающая 2-3 г/л. Возможны незначительные эритроцитурия и цилиндрурия. Функция почек не нарушена. Продолжительность этой стадии - от нескольких месяцев до 5-10 лет и больше. Протеинурическая стадия переходит в нефротическую, для которой характерно развитие основных описанных ранее признаков НС

 

 

• 3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия — амилоидно-липоидный нефроз — амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и амилоидоз мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Продолжительность стадии до 6 лет. Как в протеинурической, так и в нефротической стадии почки увеличены, плотные (большая сальная почка).

 

 

• Клинически эта стадия проявляется классическим нефротическим синдромом со всеми его признаками: с развитием массивной протеинурии (с потерей белка с мочой более 3-5 г/с), гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии, липидурии с отеками до степени анасарки. В мочевом осадке находят гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии — зернистые цилиндры. Возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.

 

 

 

• Нефротический синдром при амилоидозе отличается от такового при гломерулонефрите тем, что возникает после периода длительной протеинурии, которая может быть не выявлена врачом, что снижает ценность этого признака. В отличие от гломерулонефрита для амилоидоза более характерен отечный синдром, протекающий при нормальном или пониженном (в случае инфильтрации амилоидом надпочечников) артериальном давлении. Однако в настоящее время известно, что нефротический синдром и при амилоидозе может протекать с артериальной гипертензией.

 

 

• Таким образом, амилоидоз почек, в большинстве случаев определяющий неблагоприятный прогноз при вторичном А., имеет 3 стадии клинических проявлений: протеинурическую, когда единственным симптомом поражения почек является повышенное выделение белка с мочой, но не более 3 г за сутки; нефротического синдрома, характеризующуюся появлением отеков, олигурией, высокой протеинурией (с потерями белка до 20 г и более за сутки), гипопротеинемией, прогрессирующим ухудшением общего состояния больных (нарастающая слабость, головные боли, одышка за счет гидроторакса и др.); хронической почечной недостаточности, которая клинически при А. мало отличается от почечной недостаточности другой этиологии, хотя реже отмечается артериальная гипертензия (возможна и гипотензия), нефротический синдром более устойчив.

 

 

• 4. Уремическая (терминальная, азотемическая) стадия — амилоидная сморщенная почка — уменьшенная в размерах, плотная, с рубцами почка. Хроническая почечная недостаточность мало отличается от таковой при других заболеваниях почек. Считается, что в отличие от гломерулонефрита, при котором наступление ХПН, протекающей с полиурией, может приводить к хотя бы частичному схождению отеков, при амилоидозе азотемия развивается на фоне низкого артериального давления и нефротического синдрома.

 

 

• Наконец, возникает стадия ХПН, которая, как и предыду­щая, может развиться весьма быстро. Этой стадии свойствен­ны все основные черты нарушения концентрационной и азотовыделительной функций почек, снижение относительной плотности мочи и клубочковой фильтрации, задержка выведения креатинина и других азотистых шлаков и т. д.

 

 

• Одним из клинических дифференциально-диагностических признаков амилоидного поражения при нефротическом синдроме является системность поражения — выявление наряду с протеинурией и анасаркой увеличенных лимфатических узлов, печени и селезенки, а также признаков поражения кишечника.

 

 

 

 

• Среди других проявлений амилоидоза наблюдаются нарушения функции сердечно-сосудистой системы (прежде всего в виде гипотензии, редко гипертензии, различных нарушений проводимости и ритма сердца, сердечной недостаточности), а также желудочно-кишечного тракта (синдром нарушения всасывания). Часто отмечается увеличение печени и селезенки, иногда без явных признаков изменения их функции.

 

 

• Появление и прогрессирование протеинурии, тем более возникновение нефротического синдрома или почечной недостаточности при наличии клинических или анамнестических признаков заболевания, при котором может развиться амилоидоз, имеют первостепенное значение для диагноза. Но об амилоидозе следует думать и в отсутствие указаний на такое заболевание, особенно когда остается неясной этиология нефропатии.

 

 

• Методом обеспечения достоверной диагностики амилоидоза в настоящее время является биопсия органа: наиболее надежно - почки, но также и слизистой оболочки прямой кишки, реже ткани десны, кожи, печени. Морфологическое подтверждение необходимо во всех случаях, когда тщательное изучение анамнеза, в том числе семейного, клинические проявления и лабораторные показатели делают вероятным диагноза амилоидоза.

 

 

• Лечение (специфическое) амилоидоза не разработано, что связано с отсутствием окончательных представлений об этиологии и патогенезе этого заболевания. Рекомендации по общему режиму и питанию при амилоидозе такие же, как при хроническом гломерулонефрите. Для прогноза имеет значение активность лечения заболевания, которое привело к развитию амилоидоза.

 

 

• 1. воздействие на основное заболевание — то есть активное терапевтическое или хирургическое лечение гнойных очагов или инфекционных процессов.
• 2. диета, кроме ограничения приема хлорида натрия (поваренной соли), предлагается ограничивать продукты, содержащие казеин.
• 3. симптоматическое лечение - НС и ХПН (гипотензивные, мочегонные препараты, коррекция анемии и т. д.).

 

 

• В начальных стадиях процесса назначают препараты 4-амино-хинолинового ряда (делагил по 0,25 г 1 раз в день длительно под контролем анализов крови -лейкопения). Необходим и контроль окулиста - возможно отложение дериватов препарата в преломляющих средах глаза.
• Вопрос о целесообразности применения кортикостероидных и цитостатических препаратов окончательно не решен.
• Амилоидоз следует считать скорее противопоказанием к лечению этими препаратами,

 

 

• Применяются курсы введения 5% раствора унитиола по 5- 10 мл в/м (30-40 дней). Унитиол способен замедлять и стабилизировать течение вторичного амилоидоза почек. Препарат связывает сульфгидрильные группы белков — предшественников амилоида и таким образом предотвращает образование амилоидных фибрилл.
• К побочным явлениям при его применении можно отнести тошноту, головокружение и тахикардию, поэтому увеличение дозы производят постепенно.

 

 

• Объем симптоматической терапии определяется выраженностью тех или иных клинических проявлений (мочегонные при значительном отечном синдроме, гипотензивные средства при наличии артериальной гипертензии и т. д.). Возможность использования гемодиализа и трансплантации почки в терминальной стадии почечной недостаточности при амилоидозе пока изучается.

 

 

 

• Обсуждается возможность применения колхицина. Колхицин — начинают с 1 мг/сут., доводят до 2 мг/сут.,
• До сих пор достоверно не известен механизм действия этого препарата — предполагают, что он ингибирует синтез SAA-протеина гепатоцитами.

 

• При амилоидозе почек он уменьшает протеинурию и при своевременно начатом лечении способен полностью излечивать нефротический синдром.

 

 

• Препарат может вызывать тошноту, рвоту, диарею (возможна компенсация с помощью ферментных препаратов), выпадение волос (в этом случае назначают препараты кальция), лейкопению, тромбоцитопению, кожные сыпи.
• Поэтому колхицин назначают в постепенно нарастающей дозировке (до 2 мг/сут.), ориентируясь на индивидуальную переносимость.
• Колхицин принимают в случае успешного лечения и после уменьшения или исчезновения почечных симптомов амилоидоза, возможно, до конца жизни больного.

 

 

 

• Для лечения вторичного амилоидоза, возникающего на фоне РА, применяют также противовоспалительный препарат диметилсульфоксид (димексид), который в течение длительного времени использовался в качестве наружного средства.
• Диметилсульфоксид — 1-5%-ный раствор по 30-100 мл во фруктовом соке, (1-5 мг) внутрь.  Препарат выпускается во флаконах в чистом виде и разводится перед употреблением. Из-за возможности побочных проявлений димексида (тошнота, рвота, аллергические сыпи) концентрацию наращивают постепенно, исходя из переносимости больным.
• Есть мнение, что эффективность диметилсульфоксида связана не с его действием на амилоид, а с его противовоспалительным воздействием на первичное заболевание (прежде всего на ревматоидный артрит).

 

 

• Длительная терапия сырой обжаренной печенью не имеет четкого патогенетического обоснования, однако известно ее положительное влияние на течение вторичного амилоидоза. Применяют от 80 до 120 мг печени ежедневно в течение 6 месяцев — 1 года. Одним из осложнений этого вида лечения является эозинофилия крови, поэтому должен проводиться постоянный мониторинг лейкоцитарной формулы.

 

 

• Диета: белок — 60-70 г/сут. (1 г / 1 кг массы тела)
• избегать продукты, содержащие казеин: молоко, сыр, творог
• противопоказаны — телятина и говядина
• показана — баранина
• показаны — крупы (перловая и ячменная), мучные изделия, овощи

 

 

Благодарю за внимание