Аномалии и пороки развития. Тератогенез. Канцерогенез. 2

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

И СОЦИАЛЬНОМУ  РАЗВИТИЮ РФ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САМАРСКИЙ  ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» 

Кафедра медицинской  биологии, генетики и экологии 
 

Аномалии  и пороки развития. Тератогенез. Канцерогенез. 
 

                                                                                                                      Реферат

                                                                                                                                 студентки 1 курса 106 группы

      лечебного факультета

      И.В. Журавлевой

      Научный руководитель:

САМАРА

2010 
 
 

Пороки развития

стойкие морфологические  изменения органа, системы или  организма, которые выходят за пределы  вариаций их строения и возникают  внутриутробно в результате нарушений  развития зародыша или (много реже) после рождения ребенка как следствие  нарушения дальнейшего формирования органов. Предлагаемые рядом исследователей термины «уродства развития», «диспластические болезни», «дисплазии», «дизонтогении», «тератозы», «мальформации» не получили широкого распространения. Термином «дисплазия»  обычно принято обозначать нарушения  развития гонад. Врожденными аномалиями (малыми пороками) чаще называют П. р., не сопровождающиеся нарушениями функций  органа, например деформации ушных  раковин, не обезображивающие больного и не отражающиеся на функции органа слуха.

Частота П. р., по различным данным, колеблется от 2,7% до 16,3%, что зависит преимущественно  от полноты учета и возраста обследуемых. В популяции частота П. р. достаточно стабильна, однако в перинатальной  и ранней детской смертности их удельный вес из года в год возрастает, что связывают главным образом  со снижением смертности от внутриутробной асфиксии, родовых травм и инфекций.

В зависимости  от этиологии все П. р. разделяют  на возникшие в результате генных мутаций (мономутантные пороки развития); хромосомных и геномных мутаций (хромосомные синдромы); комбинированного воздействия генных мутаций и  факторов внешней по отношению к  зародышу среды (мультифакториальные  пороки развития); тератогенных факторов (группа бластопатий, эмбриопатий и  фетопатий). Комплексными клиническими, морфологическими, генетическими исследованиями показано, что около 20% всех П. р. составляют мономутантные формы, 9—12% — хромосомные  синдромы, до 65% — мультифакториальные  П. р. Таким образом, подавляющее  большинство П. р. обусловлено (или  связано) с изменениями наследственного  материала и лишь 2—5% индуцировано непосредственно тератогенными  факторами.

В основе мономутантного порока лежит мутация одного гена, произошедшая в половых клетках  родителей или более отдаленных предков больного. Передача мономутантных  П. р. от родителей детям определяется законами наследственности. В зависимости  от типа наследования такие П. р. могут  быть доминантными (например, некоторые  формы полидактилии, поликистоз почек  взрослого типа, Марфана синдром) и рецессивными (например, инфантильный поликистоз почек, синдром Меккеля). При доминантно-наследуемых П. р. у одного из родителей обычно обнаруживается аналогичный порок. При рецессивном наследовании родители здоровы, но являются носителями измененного гена.

Хромосомные синдромы (хромосомные болезни) —  группа П. р., индуцированных численными или структурными изменениями хромосом. К нарушениям числа хромосом относятся  трисомии, когда имеются добавочные хромосомы, и моносомии, когда одна из хромосом отсутствует. У людей  встречается только моносомия X; отсутствие какой-либо аутосомы несовместимо с  жизнью. Основными структурными изменениями  хромосом, приводящими к П. р., являются частичные трисомии и частичные  моносомии (делеции). Хромосомные синдромы проявляются множественными, реже системными П. р. (некоторые случаи моно- или трисомии Х у женщин и дисомия Х у мужчин). У ребенка с каким-либо хромосомным синдромом, как правило, наблюдается большое число П. р. Их комплекс создает довольно специфический для большинства хромосомных синдромов патологический морфотип. Известны синдромы, обусловленные мутациями практически любой хромосомы. Из них наиболее часто встречаются синдром, Клайнфелтера синдром, Шерешевского — Тернера синдром, синдромы Патау, Эдвардса, синдромы частичных моносомии по 4, 5 и 18-й хромосомам.

Для возникновения  П. р. мультифакториальной группы необходимы наследственная предрасположенность, которая обусловлена группой  патологических генов, достигших определенной (надпороговой) концентрации, и воздействие  неблагоприятных факторов среды. К  этой группе относятся большинство  врожденных пороков сердца, расщелин губы и неба, анэнцефалия, врожденные Пилоростеноз, мегаколон (см. Кишечник), Косолапость, врожденный вывих бедра, дисплазии почек и многие другие. Причиной П. р. у человека являются лишь немногие из большого перечня               тератогенных факторов, известных в экспериментальной тератологии. Тератогенным       называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами.К таковым, в частности, относятся некоторые вирусы (краснухи, лимфоцитарного хориоменингита), возбудители токсоплазмоза, листериоза, воздействие ионизирующего излучения в суммарной дозе на плод более 0,05 Гр за период органогенеза, некоторые лекарственные препараты (талидомид, варфарин, цитостатики, прогестин, этистерон, метилтестостерон), этиловый алкоголь, сахарный диабет.

Патогенез П. р. (тератогенез) изучен недостаточно, Установлено, что формирование П. р. происходит в результате нарушения  процессов размножения, миграции и  дифференцировки клеток, гибели отдельных  клеточных масс, замедления их рассасывания, нарушения адгезии тканей. Остановка  или замедление размножения клеток приводит к аплазии или гипоплазии органа, а также к нарушению  слияния формирующих его отдельных  эмбриональных структур, например при  многих дизрафиях. В результате нарушения  миграции клеток могут развиться  гетеротопии, агенезии и ряд сложных  пороков. Например, тяжелые симметричные расщелины лица образуются в результате нарушения миграции клеток нейроэктодермального гребня в максиллярные отростки. Нарушение  дифференциации клеток, возможное в  любом периоде эмбриогенеза, обусловливает  агенезии органов, их морфологическую  и функциональную незрелость, а также  персистирование эмбриональных  структур. Избыточная гибель клеток, отмирающих в процессе нормального эмбриогенеза (например, происходящая при рассасывании межпальцевых перепонок), лежит в  основе эктродактилии — аплазии  средних пальцев кистей или стоп (клешнеобразные кисть и стопа). Задержка физиологического распада клеток (например, при реканализации кишечной трубки и открытии естественных отверстий) может приводить к атрезии, стенозу. В основе формирования некоторых  П. р. лежат циркуляторные расстройства, обусловленные тромбозом, сдавлением, кровоизлиянием. Тератогенный эффект инфекций чаще связан с цитолитическим действием.

Формирование  большинства П. р. происходит в первые 8—10 нед. беременности. Выделяют два  критических периода, в течение  которых зародыш наиболее чувствителен к действию повреждающих факторов. Первый из них приходится на конец 1-й  — начало 2-й недели беременности. Повреждающее воздействие в этот период в основном приводит к гибели зародыша. Аналогичное воздействие  во втором критическом периоде (3—6-я  неделя) чаще индуцирует порок развития. С целью установления возможной  этиологии П. р. целесообразно время  действия предполагаемого фактора  сопоставлять не с критическим, а  с тератогенетическим терминационным периодом (ТТП). Под последним понимают предельный срок, в течение которого повреждающий фактор может обусловить развитие конкретного П. р. Например, ТТП двухкамерного сердца — до 34-го дня, дефекта межпредсердной перегородки — до 55-го дня беременности. ТТП персистирования артериального протока, крипторхизма, многих П. р. зубов выходит за пределы беременности, т.к. окончательное формирование этих структур не завершается в период внутриутробного развития.

Пороки развития разделяют по их этиологии, времени  возникновения и объекту повреждения, последовательности формирования, распространенности. Различают первичные П. р. (обусловленные  непосредственным воздействием повреждающего  фактора) и вторичные, являющиеся осложнением  первичных. По распространенности выделяют изолированные (одиночные, локальные) П. р., локализованные в одном органе; системные П. р. (в пределах одной  системы, например хондродисплазия); множественные  П. р., развивающиеся в органах  двух и более систем (например, сочетание  расщелины губы с полидактилией). Изолированные и системные П. р. классифицируют по анатомическому признаку на пороки развития ц.н.с., сердца и сосудов, дыхательной системы и др. Множественные  П. р. разделяют на синдромы и неклассифицированные комплексы. Под синдромами понимают устойчивые сочетания первичных  П. р., возникновение которых индуцировано общим этиологическим фактором (мутацией или тератогенным воздействием). В  тех случаях, когда комплекс обнаруженных у больного П. р. не укладывается ни в один из известных синдромов, пользуются термином «неклассифицированный комплекс врожденных пороков» или «множественные пороки, неуточненные».

Среди всех пороков развития одно из первых мест занимают аномалии опорно-двигательного  аппарата, при этом ³/₄ их приходится на П. р. конечностей. Международная классификация П. р. опорно-двигательного аппарата (1975) включает 7 групп.

I. Аномалии, возникающие в результате недостаточности формирования частей конечностей. В эту группу входят следующие П. р. конечностей. Амелия — полное отсутствие конечности (исключая плечевой пояс и таз). Различают верхнюю и нижнюю амелию, в частности отсутствие двух верхних конечностей (абрахия), одной верхней конечности (монобрахия), двух нижних конечностей (апус), одной нижней конечности (монопус). Фокомелия (тюленеобразные конечности) — отсутствие проксимальных и (или) средних частей конечности и соответствующих суставов (плечевого, тазобедренного). Различают проксимальную, дистальную и полную фокомелию. Проксимальная фокомелия — отсутствие плеча или бедра, дистальная — отсутствие предплечья (радиоульнарная форма) или голени (тибиофибулярная форма), полная фокомелия — отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени. Соответственно вполне сформированная кисть или стопа может отходить непосредственно от туловища (полная фокомелия), соединяться с ним посредством сохранившихся костей предплечья, голени (проксимальная форма) или прикрепляться к плечу, бедру (дистальная форма).

II. Аномалии, возникающие в результате недостаточной дифференцировки частей конечности. К ним относятся П. р. лопатки (ладьевидная лопатка, поднятая лопатка), синостозы, синдактилии, брахидактилия, врожденная Косолапость, врожденный вывих бедра, Артрогрипоз, клинодактилия — укорочение средней фаланги пальцев кистей (чаще V пальца), обычно являющиеся составным компонентом синдромов множественных П. р., особенно хромосомных.

Камптодактилия (кампилодактилия) — сгибательная контрактура  проксимальных межфаланговых суставов пальцев кисти. В процесс может  вовлекаться любой палец, кроме I. Встречается редко.

Сиреномелия (симподия, симмелия, синдром каудальной регрессии) — слияние нижних конечностей. Слияние может касаться мягких тканей и (чаще) некоторых длинных трубчатых  костей, а также сопровождаться гипо- и (или) аплазией отдельных костей конечностей  и таза. Стопы могут отсутствовать, бывают сформированы две или одна стопа Иногда имеется одна рудиментарная  стопа с единственным пальцем. Сиреномелия  сопровождается аплазией наружных и  внутренних половых органов, аплазией мочевой системы, атрезией заднепроходного  отверстия и прямой кишки, аплазией одной пупочной артерии.

III. Аномалии, обусловленные удвоением: полидактилия, диплоподия — удвоение стопы, полимелия — увеличение числа нижних конечностей. Полимелия может быть симметричной и асимметричной, обычно сочетается с П. р., несовместимыми с жизнью.

IV. Аномалии, обусловленные чрезмерным ростом. Включают макотородактилию и гигантизм конечности (парциальный гигантизм, односторонняя макросомия, гемигипертрофия) — крайне редкий П. р., проявляющийся односторонним увеличением относительно пропорционально развитой конечности.

V. Аномалии, обусловленные недостаточным ростом. В их число входят аномалии, проявляющиеся гипоплазией различных отделов костей конечностей.

VI. Врожденные перетяжки — порок развития амниона в виде тканевых тяжей, проходящих внутри плодовместилища и связывающих между собой плодовую поверхность последа с поверхностью плода, разные точки плодовой поверхности последа и несколько точек поверхности плода.

VII. Генерализованные (системные) скелетные деформации. В их основе лежит нарушение эмбриогенеза соединительной ткани, включая костную ткань. К этой группе относятся хондродисплазии (Хондродисплазия), Остеодисплазии.

Большинство П. р. корригируют хирургическим  путем, отдельные, например врожденный вывих бедра, успешно лечат консервативными  методами. При П. р., непосредственно  угрожающих жизни ребенка (например, атрезии заднего прохода), операцию производят в первые дни после  рождения. В большинстве же случаев  хирургическую коррекцию осуществляют после 6 мес. (расщелены губы) или  в еще более старшем возрасте (П. р. сердца и крупных сосудов, большинство  П. р. мочеполовой системы, опорно-двигательного  аппарата).

Выделяют  массовую и индивидуальную (семейную) профилактику П. р. Массовая профилактика — комплекс мер, направленных на защиту человека от действия мутагенных и  тератогенных факторов, охрану окружающей среды (Охрана окружающей среды) и т.п. Индивидуальная (семейная) профилактика осуществляется путем медико-генетическою консультирования и пренатальной диагностики. 
 

Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.

Причинами развития врожденных пороков являются генетические факторы, неблагоприятные воздействие  внешней среды, действующие непосредственно  на эмбрион и плод (тератогенез), а также сочетание тех и  других причин и факторов. Научно - практические исследования, относя эту патологию  к группе экологозависимых заболеваний. В настоящее время установлено, что среди различных загрязняющих окружающую среду веществ промышленного  производства свойствами нарушать эмбриогенное развитие (формировать врожденные пороки развития) обладают:

- пыль и сажа;

- тяжелые металлы  ( органическая ртуть, свинец, кадмий, никель, хром);

- продукты химического  производства (красители, формальдегид, резино-технические изделия и  т.д.);

- оксиды углерода, серы и азота, сероводорода;

- фтор и фтористые  соединения.

В выбросах автотранспорта наибольшим мутагенным и канцерогенным  эффектом обладает бензин, пирен.

К сожалению, этот перечень веществ определяется в  атмосфере города и на многих рабочих  местах предприятий.

Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

Расщелина губы (изолированная или в сочетании с расщелиной неба)

Распространенность 1 на 1000 родов. Причину удается установить только в 15% случаев.

Генетические  факторы.

·                     Хромосомные аномалии, преимущественно трисомии.

·                     Амниотические перетяжки.

·                     Расщелины губы и неба наблюдаются примерно при 150 наследственных синдромах, примерно половина из них - это моногенные болезни с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типами наследования.

      Механизмы тератогенеза 
Рассматривается ряд механизмов, ведущих к тератогенезу (Wilson 1977). Среди них: 
 
· Мутационные изменения в последовательности цепи ДНК 
· Хромосомные аномалии, ведущие к структурным или количественным изменениям ДНК 
· Изменение или подавление внутриклеточного метаболизма, например, метаболический блок и недостаток Ко-ферментов, предшественников или субстратов биосинтеза 
· Прерывание синтеза ДНК или РНК  
· Вмешательство в процесс митоза 
· Вмешательство в клеточную дифференцировку 
· Недостаточность межклеточных взаимодействий 
· Недостаточность миграций клеток 
· Смерть клетки вследствие прямого цитотоксического эффекта 
· Воздействие на проницаемость клеточных мембран и осмолярные изменения 
· Физическое разрушение клеток или тканей.

Принимая  во внимание данные механизмы, исследователи  могут обосновать биологически значимые группировки исходов. Это потребует  углубленного изучения потенциальных  тератогенов. В течение некоторого времени обсуждаются, например, взаимоотношения  между канцерогенезом, мутагенезом  и тератогенезом. В перспективе  предстоит оценить влияние профессиональных факторов с указанными видами действия на репродуктивную систему. Следует  выделить наиболее важные позиции: (1) канцерогенные  или мутагенные вещества имеют повышенную вероятность вызывать тератогенный эффект. Предполагается, что при  изучении репродуктивных эффектов особое внимание должно уделяться подобным веществам и (2) действия этих веществ  на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), приводящие к мутации, возможно, являются механизмами как канцерогенеза, так и тератогенеза.

Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория  четырёхстадийного  канцерогенеза

Материальным  субстратом опухолевой трансформации  клеток являются различного типа повреждения  генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия  клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место  также и в случае стойкого деметилирования  их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для  осуществления опухолевой трансформации  клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным  условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после  осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой  линии Такая стратегия роста  имеет адаптативный характер, так  как выживают только наиболее приспособленные  клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы  микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Зрелый  эпидермис взрослого  человека состоит из слоев, отличающихся друг от друга, каждый из которых может формировать доброкачественные и злокачественные опухоли. Слой базальных клеток, например, в норме является резервом пролиферирующих клеток, которые являются ответственными за поддержание нормального обмена клеток эпидермиса, достаточного для создания эффективного барьера от окружающей внешней среды.

Себорейный  кератоз и базальноклеточная карцинома — примеры опухолей, которые формируются из клеток базального слоя, подобных базальным кератиноцитам и базалоид-ному эпителию волосяной матрицы. Хотя ясно, что эти клетки опухоли не идентичны нормальным базальным или матричным клеткам, оценка структурных и антигенных характеристик последних часто облегчает распознавание и изучение опухолей. Шиповатый слой, располагающийся непосредственно над слоем базальных клеток, состоит из крупных полигональных клеток и представляет собой участок активного синтеза белков кислого кератина (из чего следует розово-красная окраска их цитоплазмы). Клетки плоскоклеточного рака часто повторяют свойства клеток шиповатого слоя эпидермиса. Верхние слои зернистых клеток и роговой слой представлены или клетками, имеющими ядро, которые содержат гранулы ке-ратогиалина в цитоплазме, или безъядерными клетками, в цитоплазме которых выявляются плотно упакованные частицы цитокератина с высокой молекулярной массой. Эти слои являются участками конечной дифференциров-ки эпидермальных клеток, так как доказано синтезирование ими белка клеточной оболочки — инволюкрина.

Опухоли, которые синтезируют кератин в ассоциации с дифференцировкой зернистого слоя (например, некоторые хорошо дифференцированные инвазивные плоскоклеточные раки) сохраняют первичный эпидермальный тип дифференцировки, в отличие от других, способных к формированию рогового слоя непосредственно без признаков предыдущего зернистого слоя. Эта последняя группа больше напоминает тип формирования кератина, характерного для перешейка нормальных волосяных фолликулов и, соответственно, называется пилоидной или трихолеммальной кератинизацией. Кератоакан-тома — пример кожной опухоли, которая часто имеет згу форму синтеза кератина.

Тенденция к транспорту меланина между меланоцитами и кератиноцитами сохраняется в некоторых эпидермальных опухолях, что создает сложности в их распознавании и дифференциальной диагностике с первичными меланоцитарными опухолями. Таковым является пигментированный себорейный кератоз, развивающийся как результат увеличенного транспорта меланина . С другой стороны, в светлых клетках акантомы вообще не выявляется меланин в пролиферирующем эпителии, что, возможно, связано с блоком в передаче пигмента.