Антибластомная резистентность и противоопухолевый иммунитет

Антибластомная резистентность и противоопухолевый иммунитет

 

Воздействие канцерогенных этиологических факторов само по себе недостаточно, чтобы вызвать опухоль. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными средствами противодействия. На первых этапах действует система естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры (это крупные гранулярные лимфоциты, составляющие до 2,5% от всей популяции периферических лимфоцитов и не зависимые от тимуса, которые после их активации интерфероном могут лизировать опухолевые клетки) и макрофаги, способные образовывать кислородные радикалы и перекись водорода, которые разрушают опухолевые клетки.

 

Возможность преодолеть опухолевыми клетками барьера естественной резистентности определяется их способностью продуцировать факторы, подавляющие эту систему (например, простагландины Е), и их устойчивостью к перекиси водорода.

 

Возникновению опухоли способствует снижение антибластомной резистентности. Под антибластомной резистентностью (лат. resistentia – сопротивление, противодействие) понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. При нарушении соотношения между действием канцерогенных факторов и антибластомной резистентностью в сторону преобладания влияния канцерогенных факторов и снижения антибластомной резистентности возникает опухоль.

 

Все механизмы антибластомной резистентности в зависимости от характера воздействия или точки приложения применительно к основным звеньям опухолевого процесса подразделяют на :

 

1. Антиканцерогенные – действующие на канцерогены, препятствуя взаимодействию этих факторов с клетками, органеллами, молекулами. Среди них различают:

 

а) Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенов. Они включают:

 

инактивацию канцерогенов с помощью реакций окисления (например, окисление полициклических ароматических углеводородов оксидазами печеночных микросом), реакций восстановления с помощью микросомальных редуктаз (аминоазокрасители), реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой;

 

элиминацию экзо- и эндогенных канцерогенов из организма в составе желчи, мочи и кала;

 

ингибирование свободных радикалов антиоксидантами:

 

альфа-токоферолом, глутатионом, унитиолом и др.;

 

пино- и фагоцитоз канцерогенов с последующим их обезвреживанием;

 

образование антител против канцерогенов (канцерогены являются гаптенами).

 

б) Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенов. Они включают:

 

реакции торможения образования свободных радикалов;

 

реакции инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Через эти продукты, как полагают, реализуют свое опухолеродное влияние физические канцерогены. В этих реакциях участвуют витамин Е, селен, глутатион и ряд ферментов: супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза.

 

в) Антиканцерогенные механизмы, действующие против онкогенных вирусов. Они включают:

 

ингибирование онкогенных вирусов интерферонами. Интерферон усиливает литическую активность природных киллеров (это Т-клетки, лизирующие опухолевые клетки-мишени), а также активирует цитотоксические Т-лимфоциты (они разрушают опухолевые клетки и тем самым ограничивают вирусную репликацию);

 

нейтрализацию онковирусов специфическими антителами.

 

2. Антитрансформационные  механизмы. Они включают 2 механизма, препятствующие трансформации нормальной  клетки в опухолевую:

 

а) Антимутационные механизмы. Они реализуются благодаря наличию в клетке ферментных систем репарации ДНК, которые устраняют повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживают таким образом генный гомеостаз.

 

б) Антионкогенные механизмы, которые осуществляются антионкогенами – специальными клеточными генами, являющимися антагонистами онкогенов. Они подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Доказательства: Стенбридж с сотрудниками ввели нормальную 11-ю хромосому из клетки человека в клетку опухоли Вильямса – в результате этого опухолевые клетки подверглись обратной трансформации, превратившись в нормальные клетки.

 

3. Антицеллюлярные механизмы. Они препятствуют превращению  образовавшихся отдельных клеток  в клеточную колонию – опухоль. Эти механизмы включаются с  момента образования опухолевых  клеток. Они направлены на уничтожение  отдельных опухолевых клеток  и опухолей в целом. Эти механизмы  осуществляются благодаря антигенной  и клеточной чужеродности опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных  механизмов: иммуногенные и неиммуногенные.

 

а) ^ Иммуногенные антицеллюлярные механизмы осуществляются благодаря специфическим и неспецифическим иммуногенным механизмам:

 

– специфические иммуногенные механизмы включают цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток, во-первых, иммунными Т-лимфоцитами (киллерами); во-вторых, иммунными макрофагами с помощью целой группы факторов, секретируемых этими макрофагами (макрофаглизина, лизосомальных ферментов, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухоли) с участием комплемента; в третьих, К-клетками, имеющими Fc-рецепторы к иммуноглобулинам, благодаря чему они проявляют сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG. К К-клеткам относятся «нулевые» лимфоциты (ни Т-, ни В-лимфоциты), лишенные характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов.

 

– неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относят неспецифическое цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток, во-первых, натуральными (природными) киллерами (NK-клетки), которые подобно К-лимфоцитам являются разновидностью нулевых лимфоцитов, во-вторых, неспецифически активированными Т-лимфоцитами с помощью лимфокинов и, в-третьих, с помощью неспецифически активированных (бактериями или их эндотоксинами) макрофагов;

 

б) ^ Неиммуногенные антицеллюлярные механизмы включают:

 

– туморнекротический фактор. Он продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами. Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками;

 

– интерлейкин I (ИЛ-1) – это биологически активное вещество, продуцируемое моноцитами и тканевыми макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. ИЛ-1 стимулирует К-клетки, Т-киллеры, активирует макрофаги, стимулирует синтез ИЛ-2, который индуцирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), стимулирует синтез γ-интерферона;

 

– аллогенное торможение – подавление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками, обусловленное цитотоксическим действием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием конфигурации поверхности мембран;

 

– кейлонное ингибирование. Кейлоны (хейлоны) - это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых;

 

– канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Это растворение опухолевых клеток с помощью α1-липопротеидов (они оказывают специфическое онколитическое действие). На нормальные клетки эти липопротеиды не оказывают литического действия;

 

– контактное торможение; в его реализации участвуют цАМФ (активирует контактное торможение) и цГМФ (ингибирует контактное торможение и стимулирует деление клеток);

 

– лаброцитоз. Канцерогенеэ сопровождается локальным увеличением тучных клеток – лаброцитов. Они продуцируют гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности фиксированных и циркулирующих в крови опухолевых клеток, а это препятствует развитию метастазов из-за торможения превращения ракового клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол;

 

– регулирующее влияние гормонов. Они оказывают активное регулирующее влияние на антибластомную резистентность: это влияние зависит от дозы гормона и вида опухоли.

 

Однако, несмотря на столь мощную систему антибластомной резистентности, опухолевые клетки не только сохраняются, но и из них развивается опухоль. Происходит это потому, что канцерогенные факторы, вызывающие опухоли, задолго до развития опухоли детерминируют иммунодепрессию Возникшая опухоль сама потенцирует иммунодепрессию. Наследственно обусловленный или приобретенный иммунодефицит резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз.

 

Препятствует уничтожению и способствует сохранению опухолевых клеток ряд других факторов:

 

– антигенное упрощение опухолевых клеток;

 

– реверсия антигенов, т.е. появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная (естественная) толерантность;

 

– появление «блокирующих» антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов.

 

Наличие в опухолевых клетках различных антигенов (специфических опухолевых антигенов, антигенов трансплантационного типа, эмбриональных антигенов, свойственных различным нормальным тканям, видоспецифических и органоспецифических изоантигенов) вызывает иммунную реакцию организма. Но в подавляющем большинстве случаев эта реакция не ведет к уничтожению опухолевых клеток. J.Burnet (1954) рассматривает опухоль как «генетический парадокс» –несовместимые с организмом клетки не только продолжают существовать, но и активно размножаются.

 

Опухоль генотипически и антигенно отличается от организма-носителя, с ним несовместима и должна быть отторгнута (подобно аллотрансплантату) или уничтожена. Однако этого не происходит, так как при опухолевом процессе нарушаются иммунологические реакции, направленные на распознавание и уничтожение мутированных клеток, из которых может развиться опухоль. Накопилось много фактов, свидетельствующих об участии иммунной системы в «противоопухолевой защите» (иммунитете). В частности, установлено, что:

 

1. При иммунодепрессивной  терапии опухоли возникают чаще  обычного.

 

2. Хирургическая операция  понижает противоопухолевый иммунитет, отсюда облегчается возникновение  опухолей в послеоперационном  периоде.

 

3. Нарушение кейлонного  надзора.

 

4. Частота опухолей нарастает  при длительной медикаментозной иммуносупрессии (например, связанной с трансплантацией органов).

 

5. У детей с первичным  иммунодефицитом (прежде всего, с  поражением Т-системы) количество  злокачественных опухолей значительно  выше.

 

6. При раке, как правило, снижена активность Т-системы  иммунитета.

 

7. В эксперименте доказано  наличие в организме противоопухолевых  антител, лимфоцитов-киллеров, специфически сенсибилизированных против клеток данной конкретной опухоли.

 

8. Доказана возможность  создания противоопухолевой резистентности  активной и пассивной иммунизацией.

 

9. Установлено, что независимо  от природы этиологического фактора (вирусы, химические или физические  канцерогены) основной закономерностью  онкогенеза является иммунодепрессия  обоих звеньев иммуногенеза.

 

Таким образом, доказана зависимость опухолевого процесса от уровня функциональной активности иммунокомпетентных клеток и состояния «иммунного надзора». Каким же образом опухолевые клетки могут избегать иммунного контроля? Установлено, что опухолевые клетки несут на своей поверхности вновь образованные антигены, имеющие особые свойства: во-первых, они свободно подвижны в мембране, но могут и фиксировать свое положение в ней и, во-вторых, после связывания с антителами они могут густо скапливаться на одном из полюсов клетки, образуя так называемые «шапочки». Эти две антигенные особенности способствуют ускользанию опухолевых клеток от иммунного контроля различными способами:

 

1) Если антигены подвижны  на мембране опухолевой клетки, то связывание отдельных молекул IgG недостаточно для активации  литической реакции, обусловленной  действием комплемента. Для нее  необходима жесткая пространственная  локализация двух или нескольких  молекул IgG с Fc-концом антигена, выступающим  в окружающую среду (для комплемента).

 

2) В других случаях накопление  комплексов антиген-антитело на  поверхности цитоплазматической  мембраны приводит к пространственной  блокировке связывания комплемента  или других лизирующих факторов  крови: Т-лимфоцитов и клеток-киллеров, с тем же результатом.

 

3) Антигены в некоторых  случаях могут освобождаться  с поверхности опухолевых клеток, выходить в окружающую среду  и вступать во взаимодействие  с антителами. Этим самым снижается  их количество, необходимое для  прохождения реакции связывания  на поверхности клетки.

 

4) В других случаях опухолевые  антигены оказываются прикрытыми  соседними цепями олигосахаридов  с концевой N-ацетилнейраминовой  кислотой, отрицательный заряд которой  препятствует реакции антиген-антитело (как пространственно, так и из-за  взаимного отталкивания отрицательных  зарядов).

 

5) В присутствии специфических  антител опухолевые антигены  перестают синтезироваться (модуляция  образования антигенов).

 

6) Иногда комплекс «антиген-антитело» (даже включающий в себя комплемент) может стать объектом адсорбционного  эндоцитоза, в ходе которого комплекс  очень быстро устраняется с  поверхности клетки, подвергается  эндоцитозу и гидролитическому  расщеплению в лизосомах.

 

Таким образом, основные механизмы ускользания опухолевой ткани от иммунологического надзора заключаются в:

 

а) утрате при опухолевой прогрессии части антигенов, имеющихся в нормальной ткани;

 

б) появлении в опухолевой ткани фетальных антигенов и антигенном упрощении (снижение синтеза видо-, изо- и органоспецифических антигенов);

 

в) маскировании антигенов опухоли;

 

г) возникновении иммунодепрессии.

 

Как же реагирует иммунная система на опухоль? Иммунный ответ на опухоль включает в себя как систему гуморального, так и клеточного иммунитета Последний имеет главенствующее значение Клеточный иммунитет развивается по типу трансплантационного. Местным проявлением этого иммунитета в зоне растущей опухоли являются:

 

1) скопление на периферии  иммунокомпетентных клеток;

 

2) иммунный ответ со  стороны регионарных лимфатических  узлов.

 

Эти обе реакции неодинаковы в зависимости от фазы развития опухоли и ее структуры. По мере увеличения размеров опухоли, углубления инвазии местная иммунная реакция слабеет и с началом метастазирования сходит на нет.

 

Клеточный иммунный ответ ведет к разрушению и гибели клеток опухоли, а роль противоопухолевых антител двоякая: в одних случаях они проявляют защитное действие, а в других – способствуют росту опухоли, что объясняют, исходя из концепции «блокирующих антител». Согласно этой концепции, гуморальная и клеточная формы иммунного ответа находятся при опухолях в антагонистических взаимоотношениях:

 

а) иммунные лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их,

 

б) гуморальные антитела также соединяются с этими детереминантами, но не оказывая при этом вредного влияния на клетки опухоли, «экранируют», защищают их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов (феномен иммунологического усиления)

 

Факторы, способствующие опухолевой прогрессии

 

Кроме иммунодепрессии, для продолжения роста опухоли и усиления малигнизации важное значение имеют и другие факторы:

 

1. ^ Иммунологическая толерантность, связанная с присутствием в  геноме клеток организма онкорнавирусов (это РНК-содержащие вирусы, относящиеся  к ретровирусам, геном которых  представлен однонитчатой молекулой  РНК) в их неполной форме, которая  передается с зародышевыми (половыми) клетками родителей. Эти частицы  онкорнавирусов обеспечивают становление  иммунологической толерантности, при  которой не возникает препятствий  развитию опухоли со стороны  иммунной системы.

 

2. Дисбаланс между скоростью  развития иммунного ответа и  опережающим ростом опухоли. В  результате этого происходит  истощение регулирующего влияния  на опухоль клона лимфоцитов, и возникает иммунологическая  беззащитность организма по отношению  к растущей опухоли.

 

3. Прогрессия опухоли связана  также со снижением иммунных  реакций, о чем свидетельствует  угнетение функции Т-лимфоцитов  лимфоузлов (при наличии в них  метастазов). Система В-лимфоцитов  угнетается в меньшей степени. Отмечено, что содержание в лимфатических узлах (например, при раке молочной железы) Т-лимфоцитов в пределах 70% ассоциируется с хорошим прогнозом; ниже 50% – с неблагоприятным. Таким образом, клеточные реакции регионарных лимфатических узлов в комплексе с другими показателями состояния иммунитета могут быть использованы как морфологические критерии состояния его у больных раком и способствовать уточнению диагноза.

 

4. Промоции и опухолевой  прогрессии способствует ослабление  «кейлонного надзора» за опухолевым  узлом. Кейлоны – вещества белковой  природы, образующиеся в тканях  и контролирующие дифференцировку  и пролиферацию клеток, в том  числе и при опухолевом росте. Они подавляют митоз, осуществляя  «кейлонный надзор» за убылью  и прибылью клеток. В опухоли  баланс между этими процессами  нарушен. Введение кейлонов в  организм, пораженный опухолью, угнетает  ее рост.

 

Влияние кейлонов на опухоль по мере ее прогрессии снижается, что объясняется отбором клона опухолевых клеток, утративших специфические мембранные рецепторы кейлонов. В итоге, «кейлонный надзор» за опухолью ослабевает или даже полностью утрачивается.

 

Клетки самих опухолей также способны синтезировать кейлоны, но эти кейлоны не ингибируют собственные опухолевые клетки, что связывают с нарушением наружных клеточных мембран, ведущим к «утечке» кейлонов (их количество в плазме крови возрастает). Кейлоны опухолевых клеток, достигнув определенной критической величины, могут сдерживать темпы последующего роста опухоли. Эти можно объяснить нередко возникающий «взрывной» характер роста метастазов после удаления первичного опухолевого узла.

 

5. Важную роль в опухолевой  трансформации и прогрессии играет  нервная система. На этот счет  имеются экспериментальные и  клинические данные. Экспериментальные  доказательства: 3-метилхолантрен приводит  к образованию в более ранние  сроки опухолей на конечности, подвергшейся денервации; перерезка  соматических нервов у высокоорганизованных  организмов (в отличие от перерезки  симпатических нервов) ведет к  задержке опухолевого роста.

 

Как известно, нервная система выполняет трофическую функцию благодаря внутриаксональному току цитоплазмы. В жидкости, движущейся по аксонам, содержатся биогенные амины, фосфолипиды, циклические нуклеотиды, глутаминовая кислота, аденилатциклаза, фосфодиэстераза, простагландины и др., а поскольку аксоплазма перемещается в двух направлениях (от нейрона к исполнительным органам и в обратном направлении), то не вызывает сомнений, что опосредованно через нервную систему можно изменить направленность метаболических процессов, что имеет немаловажное значение в патогенезе опухолей. Возможно два варианта участия нервной системы в канцерогенезе:

 

Во-первых, канцерогенный раздражитель (экзо- или эндогенной природы) приводит к своеобразному повреждению клетки, ткани и одновременно воздействует на нервные терминали или аксон. В тело нейрона благодаря наличию обратного тока аксоплазмы передается соответствующая информация, которая приводит как к количественному изменению аксоплазматического тока в центробежном направлении, так и его качественному составу. Эти количественные и качественные изменения в аксоплазме через соответствующие терминали вызывают определенные изменения в энергетическом, белковом и углеводном обмене, что очень важно для формирования опухолевого очага. Эти воздействия субстрата аксоплазмы на генетический аппарат клетки нарушают механизмы регуляции генетического аппарата клетки – и как результат, происходит экспрессия онкогена и начинается синтеза нового белка.

 

Во-вторых, повреждение аксона нервной клетки (при травмах, рубцевании) само по себе нарушает ток аксоплазмы, изменяет метаболические процессы в области разветвления нервных терминалей, что проявляется комплексом нейродистрофических нарушений в виде дедифференцировки клеточных элементов, утраты им структурной специфичности. Эти изменения могут стать важным звеном в патогенезе опухолевого процесса.

 

6. Велика роль эндокринного  дисбаланса в механизмах канцерогенеза  и опухолевой прогрессии. Оценивая  место и роль гормонов в  развитии опухолей, акцентируют  внимание на двух аспектах:

 

во-первых, роль (значимость) гормонов в предрасположенности к возникновению новообразований в определенные возрастные периоды;

 

во-вторых, возможное непосредственное участие гормонов в реализации механизмов канцерогенеза.

 

Известно, что увеличение концентрации стероидных и пептидных гормонов повышает митотическую активность тканей–мишеней и приводит к возрастанию риска развития в них злокачественных новообразований (согласно гипотезы «усиленной гормональной стимуляции»). Наиболее общим свойством «канцерогенных гормонов» (стероидных и пептидных) является их способность стимулировать деление клеток, что повышает возможность повреждения генома пролиферирующих клеток с их последующей злокачественной трансформацией (например, гиперпродукция эстрогенов – рак тела матки; гиперпродукция ТТГ – рак щитовидной железы).

 

Вместе с тем, усиление клеточного деления – это важный, но не единственный механизм воздействия гормонов на канцерогенез. Они могут влиять на метаболическую активность канцерогенов и на способность организма элиминировать трансформированные клетки. Литературные данные свидетельствуют о том, что гормон диэтилстильбэстрол является не только промотором, но и полным генотоксическим канцерогеном. На сей счет существуют такие доказательства:

 

1) у женщин, матери которых  во время беременности получали  диэтилстильбэстрол в больших  дозах, выявляется анэуплоидное  содержание ДНК в некоторых  участках эпителиальных клеток  влагалища;

 

2) стильбэстроловые эстрогены  подобно бензпирену способны  вызывать трансформацию эмбриональных  фибробластов в клеточной культуре.

 

Следует отметить, что канцерогенной активностью обладают не сами гормоны, а их метаболиты, возникающие в результате окисления и инактивации этих гормонов. Образовавшиеся метаболиты взаимодействуют с ДНК и другими макромолекулами, благодаря чему реализуется канцерогенный эффект. Оказалось, что эстрогены индуцируют образование (например, в почках) аддуктов ДНК, посредством формирования промежуточных реагирующих с ДНК соединений, вызывающих генотоксические изменения. Влияние гормонов на канцерогенез реализуется и благодаря экспрессии ряда онкогенов под их воздействием.

 

Таким образом, нормальные и трансформированные клетки постоянно подвергаются воздействию большого числа гормональных и гормоноподобных факторов. При действии даже одного гормона в клетках активируется несколько сигнальных систем. Влияние стероидных и других гормонов на метаболические реакции осуществляется посредством рецепции. После проникновения через наружную клеточную мембрану стероид связывается со специфическими рецепторами цитоплазмы. В молекуле рецептора 3 домена: а) связывающийся с гормоном; б) связывающийся с ДНК и в) регуляторный или модулирующий.

 

Под влиянием канцерогенных факторов в опухолевых клетках появляются «дефектные» формы рецепторов. Эта деффектность сводится к 2 основным вариантам:

 

во-первых, в части опухолей обнаруживается связывание гормона с рецептором в цитоплазме, но не происходит транслокации этого комплекса в ядро – отсутствие способности связываться с ядром;

 

во-вторых, в некоторых опухолях рецепторы связываются с ядром, но эти рецепторы не заняты гормонами («пустые рецепторы»).

 

Таким образом, нарушение транслокации комплекса «рецептор-стероид» в ядро становится одной из причин нечувствительности опухолевой клетки к гормональной регуляции. Обнаружение «пустых» ядерных рецепторов (что несвойственно нормальным клеткам) связано либо с нарушением реакции фосфорилирования–дефосфорилирования рецепторов, либо с их мутацией на уровне первичной структуры (о чем, например, свидетельствует обнаружение в крови больных раком молочной железы аутоантител к рецепторам эстрогенов).

 

Пролиферация опухолевых клеток и их чувствительность к стреоидам обеспечивается, кроме внутриклеточных рецепторов, еще и через рецепторы эстрогенов в составе плазматических мембран за счет сопряженных с ними систем вторичных посредников и протеинкиназ (тирозиновой, протеинкиназы С, цАМФ-зависимой протеинкиназы).

 

Эстрогенный стимул при контакте с опухолевой клеткой может быть в самом начале опосредован повышением активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы. Признание значения мембранной рецепции стероидных гормонов не исключает вовлечения мембранных рецепторов в передачу сигнала по цепи «мембрана – цитоплазма – ядро», и не исключает возможность влияния стероидных гормонов на геном нормальных и трансформированных клеток.

 

Стероидные гормоны влияют на экспрессию значительного числа генов, в том числе и на некоторые протоонкогены, участвующие в регуляции митоза. Опухолевые клетки утрачивают зависимость от стероидных гормонов благодаря следующим моментам:

 

утрате соответствующих гормональных рецепторов;

 

усилению продукции эстромединов и им подобных медиаторов, включая факторы роста и трансформирующие факторы роста;

 

модифицирующему влиянию простагландин-, цАМФ- и полиаминзависимых путей регуляции чувствительности клеток опухолей к стероидным гормонам;

 

относительному увеличению ДНК-связывающего домена рецептора эстрогенов в сравнении с его гормонсвязывающей областью;

 

повышению уровня экспрессии в опухолевых клетках некоторых онкогенов.

 

Снижение чувствительности опухолевых клеток к гормонам может быть связано и с образованием новых рецепторов стероидных гормонов, и с тем, что рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов опухолевой ткани не способны к акцептированию соответствующих гормональных лигандов и к их транслокации в клеточное ядро.

 

По мере опухолевой прогрессии и достижения опухолью определенной степени автономии ее рост поддерживается появлением на ее поверхности и внутри опухолевых клеток рецепторов, не свойственных нормальной ткани (так называемых эктопических рецепторов), и следовательно, наблюдаемые изменения в гормональной рецепции приобретают качественный характер. Считается, что образование эктопических рецепторов является результатом дедифференцировки их и возврата к более ранним эмбриональным этапам онтогенеза.

 

Эктопические рецепторы эстрогенов, обеспечивая восприятие трансформированными клетками «необычного» сигнала, могут играть определенную роль в стимуляции опухолевого роста. Мембранные эктопические рецепторы нередко функционально сопряжены с аденилатциклазным комплексом, обеспечивающим передачу гормонального сигнала по направлению от мембраны к клеточному ядру.

 

Аденилатциклазный комплекс (АЦК) состоит из 3 мембранных компонентов:

 

1) рецепторного, расположенного на внешней поверхности мембраны;

 

2) регуляторного, представленного G-белками, зависящими от гуаниловых  нуклеотидов;

 

3) каталитического, расположенного на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны.

 

Регуляторный элемент АЦК – G-белок – выполняет 2 основные функции: модифицирует сродство рецепторов к гормонам и изменяет активность аденилатциклазы. К семейству G-белков, кроме рецепторного элемента АЦК, белков цитоскелета, фактора элонгации и факторов, обеспечивающих деятельность ионных каналов, относятся онкобелки (продукты онкогенов). Экспрессия этих онкобелков усилена в гормонзависимых опухолях.

 

В процессе неопластической трансформации и прогрессии опухолевого роста любой из элементов АЦК может подвергаться повреждению, что приводит к изменению гормончувствительности опухолевой ткани. Повышение активности АЦК в опухолевой ткани под влиянием неспецифических гормонов («чужих») может быть следствием образования эктопических гормональных рецепторов и дефекта G-белков АЦК.