Антибиотиктердің биосинтезін жүзеге асыратын микроорганизмдердің сипаттамасы. Жартылай синтетикалық антибиотиктерді алу. Антибиотикал

Антибиотиктердің  биосинтезін жүзеге асыратын микроорганизмдердің  сипаттамасы. Жартылай синтетикалық антибиотиктерді  алу. Антибиотикалық өнеркәсіптің дамуы.

Антибиотиктер биотехнология, медицина тарихында ереше орын алды. Е. Хаувник 1984ж биотехнологияның даму кезеңдерін анықтағанда, оның бір кезеңін  «антибиотиктер дәуірі» деп атаған. Әрине, бұл өте дұрыс, өйткені  вакциналармен қатар антибиотиктер  адамзатты жүз мыңдай, миллиондаған адам өмірлерін әкететін, меғмлекеттер тіршілігіне әлеуметтік және экономикалық былықты тудыратын глобальдық инфекциялардан сақтандырған. Бүгін олар өте маңызды, ең алдымен, қолданылатынбарлық дәрілердің ішінде 13% қамтитын емдеу-профилактикалық  препараттар ретінде қарастырылуы.

«Антибиотик» термині (anti – қарсы, bios - өмір) 1944 жылы стрептомицин Stp.griseus продуцетін ашқан З. Ваксман  енгізген  болатын. Антибиотиктер  – бұл антимикробтық бтологиялық  белсенділігі бар табиғи заттар. Олар микробтық клеткалардан, өсімдік  және жауар тіндерінен бөлінеді; химиялық жолмен синтезделуі де мүмкін.

Антибиотиктер пигменттер, алкалоидтар, уыттар сияқты мироорганиздердің  екіншілік метаболиттері. Олардың  биологиялық міндеті – қоректік ортадағы мироорганизмдердің басқа  бөтен топтарының тіршілігін басып  жою.

Бұл молеклярлық салмағы  төмен, шамамен 1000 дальтон, клеткада амин қышқылдардан, көмірсулардан, май қышқылдарынан, пуриндерден және т.б. синтезделеді. Антибиотиктер – бұл тікелей  емес трансляцияның өнімдері, күрделі  биосинтетикалық жолға ие. Сонымен  қатар, антибиотиктернегізгі алмасудың  метаболиттеріне жатпайды және клеткалар  олардың қатысуынсыз тіршілігін сақтай алады.

Жалпы антибиотктердің 9000 астам  түрлері белгілі, олардың 200 қосылысы медицинада және басқа саларда қолданылады. Олардың ішінде пенициллиндердің, цефалоспориндердің, әсіресе оларды жартылай синтетикалық туындылары.аминогликозидтердің, макролиттердің, сонымен қатар синтетикалық препараттардың ішінде – фторхинолдардың өндірісі басым.

Антибиотиктерді басқа биологиялық заттардан айыратын қасиеті – олардың антимикробтық әрекеті және бұл әрекеттің бір бағыттылығы болуында. 

Медицинада қолданылатынантибиотиктер  ветеринарияда, ауыл шаруашылығанда қолданылмайды  және керісінше.

Антибиотиктер биосинтезінің  түрлі жолдары.

Антибиотиктер екіншілік  метаболитер болып, өскен дақылдың стационарлық фазасында, идиофазасында  синтезделеді.

Антибиотиктер продуцент  клеткаларының ішіне жиналып, тек  аз мөлшерде клеткадан тыс қоршаған ортаға (нистатин) бөліне алады, сонымен  қатар, клетка ішінде ортақ мөлшерде болып, тура солай белсенді түрде (ристомицин, кандицидин) немесе басым ортаға (стрептомицин, тетрациклин, макролидтер) бөліне алады.

Құрамында ароматтық туындылар  қамтитын антибиотиктердің көптеген түрі бар. Олар микроорганизмдер клеткаларында  ароматикалық аминқышқылдардың түрленуі кезінде аралық және ақырғы өнімдерден синтезделеді. Бұл шиким қышқылының биосинтетикалық жолы.

Осылай, хлроамфениколдың және коринециннің ілеспелі С-С байланыстары хоризмді. Қышқылдан (n-аминофенилаланин – аралық метаболит арқылы), рифамциннің  ароматикалық компоненті – антранил қышқылынан; актиномициннің ароматикалық сақиналары – антранил қышқылынан және т.б. «ауыстырылады».

Негізгі бастапқы зат –  шиким қышқылы эритрозо-4-фосфаттың (пентозо-фосфатты циклдің өнімі) фосфоенолпируватпен (гликолиз өнімі) конденсациялау нәтижесінде  түзіледі де, одан кейін хоризмді қышқылға айналады.

Str.venezuelae клеткалармен хлроамфениколдың  синтезі – ароматикалық аминқышқылы  тирозиннің биосинтезіне ұқсас.  Бірақ, хлроам-феникол синтезі  езінде хоризмді қышқыл тирозин  синтезі кезіндегідей n-оксифенилпирожүзім  қышқылына айналмай, n-аминофенилпирожүзім  қышқылына айналады.,

Көптеген антибиотиктер  биосинтезінің негізгі кезеңі конденсация  жолымен өтетін полимеризация реакциялары  болып табылады:

         - полимер тізбегінде кето- және  метиленді топтардың кезектесіп  ацетеат-малонатты (сирек пропионат-метилмалонатты) бірліктердің поликетидтегі синтезі;

        - тиоматрицалық  механизмі бойынша олиго- және  полипептидтер түзілуімен жүретін  амнқышқылдар;

        - олигосахаридтердің  түзілуіменқатар моносахаридтер (аминосахаридтер)

Бұл конденсация реакциялары  микроорганизмдердің клетка қабырғалары  компоненттері син\тезінің, метаболизм жолының негізгі реакцияларына  ұқсас. Мысалы, поликетдті синтезін белгілі  бір дәрежеде тиоматрицалық механизм, мембрана ретінде қарастыруға болады, ал көмірсу табиғатты антибиотиктер  түзілуін грам теріс макроорганизмдердің  клетка қабырғаларның полисахаридтер синтезіне ұқсастығы бар.

Полимеризациямен қатар  антибиотиктер біріншілік метаболиттердің  модификациясы жолымен немесе бірінші  модификацияланаған метабулиттердің  конденсацясымен синтезделе алады. Жеке антибитиктердің синтезі нуклеозидтердің  метеболизмімен байланысты.

        Стрептомицин, сизомцин және гентамицин сияқты  аминогликоздтердің құрылымдық  формулаларына жасалған сараптау  негізінде айтуға болады, олардың  биосинтезі көмірсулардың (глюкоза,  аминоқанттар) бірліктеріне негізделген.  Глюкозадан амногликозд молекулаларындағы  қант қалдықтарынан бақа, олардың  аминоциклоттық ферменті де синтезделе  алады. Стрептомцин моликуласының  басқа екі фрагменті пентоза  (стрептоз) және L- глюкозамин де көмірсу  текті. Стептомицин малекуласының  синтезі осы 3 компонентінқосылуымен  аяқталады. Антбиотиктің босинтезін  микроорганизмдердің жиырмадан  астам түрі ферменттері жүзеге  асырады.

       Жалпы  актиномцеттермен және кейбір  мицеллалы саңырауқұлақтармен снтезделетін 150 астам нуклеозид табиғатының  антибиотиктері белгелі. Олардың  биосинтезі пуриндік және пиримидиндік  нукеотдтердің метоболизм жолының  синтезіне ұқсас. Мысал ретінде, Str.antibioticus түзетін вирусқа қарсы  видарабин деген антбиотик жолынан  пайда болды.  

       Фунгицидтық  қасиеті бар және ауыл шаруашылықта  қоданатын полиоксин туыстығының  антибиотиктер тобы тура сол  нуклеозидтік табиғаттың және  уридиннің метаболим жолының  шығырылған.

       Антибиотиктердің  көп мөлшері поликетидті жолмен  синтезделеді. Бұлар эритромицин,  тетрациклин, рифамицн, макролдтер, полиэфирлік антибиотиктер. Олерды  көбінесе актиномицеттер, сирек  миксобактериялар және псевдомонадтар  өндіреді. Аталмыш антиботикалық  қосылыстардың полимеризация механизмі клеткалық мебраналардағы май қышқылдардың биосинтезіне ұқсас. Сонымен қатар қоса реакцияларды жүзеге асыратын біріншілік құрылымы ферменттердің биохимиялық реакцияларға да ұқсас.

Сөйтіп, актиномицеттердің  күрделі тиоэфирлік қосылысты түзетін  активті түрдегі ацетаттың және малонаттың конденсациясы (ацетил СоА) екі синтезбен жүзеге асырылды –  І және ІІ типті поликетометиленсинтезі; бұл бастапқы биосинтез үрдісі поликетідті  антибиотиктерге және май қышқылдарда  ұқсас.

Пропион қышқылы және пропил спирті макролидті антибиотиктердің биосинтезін  метилмалонил СоА арқылы ширатады.

Тетрациклиннің синтезін малонды қышқылдың моноамиді  күшейтеді.

Эритромицин – бұл кето- және метилді топтары бар 14-атомды лактонды макроцил, оның қант қалдықтары келесі құрылыс белоктардан аонденсацияланады  – ацетаттың 1 молекуласы, малонттың 4 молекуласы, метилмалонттың 7 молекуласы және этилмалонаттың 1 молекласы.

Рифамциннің құрылыс жүйелері – 3-амино-5-гидроксибензойлы қышқылды, малонттың 2 қалдығын, метилмалонттық 6 қалдығын қамтиды.

Поли эфирлік қосылыстарға жататын 80 астам антибиотиктер синтезделген. Бұл монензин, салиномицин және т.б. кокцидиозды емдеуде фунгистатиктер ретінде, ауыл шаруашылық жануарлардың өсуін ширатушы ретінде қолданады. Монензин А-ның құрылыс жүйелері – ацетонның 1 млекуласы, малонттың 4 моекуласы, метилмалонттың 7 молекуласы және этилмалонттың 1 молекуласынан  құралған.

Пептидті антибиотиктердің бірсыпырасы рибосомадағы ақуыздардың  транскрипция жүйелерін қолданумен өндіріледі. Бұндай антибиотиктер –  лантибиотиктер деп аталады (құрамында  треонин немесе серн мен цистеин  қалдықтары арасында күкіртті байланыстары бар лантонинді құрылымдар бар). Бұл  стрептококктар және бациллалармен  өндірілетін низин және сбутилин; актиномицеттермен – анковенин  және актогардин. Олар прелантибиотиктер  деп аталатын ірі, рибосомаларда  синтезделетін пептидтерден түзіледі. Мысалға, циклді пептидті антибиотик –  граммицдин С6 идиофазада Dacillus brevis продуцирленеді, өйткені граммицидн С – синтетаза, клеткадағы өсудің логарифмді фазасы аяқталмағанша түзілмейді. Екі тізбектен тұратын күрделі антибиотиктер әр тізбегінде 5 маинқышқылдар қалдықтары (фенилаланин, прлин, орнитин, валин, лейцин) кездеседі.

Полимиксин В (продуценті топырақ апоратүзуші бактерия  Baccilus polymyxa) аминқышқылдардың қалдықтарымен , май қышқылдар құрылымдарының қалдықтарымен  айырмашылығы бар 20-дан астам түрлі  полимиксиндердің өкілі болып табылады. Бұл антибиотик 3 бөліктен құралды: сызықты типептид, циклді пептид және 6-метлоктанды қышқыл қалдығы молекуланың  пептидті емес бөлігі.

Микроорганизмдер – антибиотиктердің продуценттері.

Антибиотикалық заттарды көбінесе актиномицеттерге, бактерияларға, мицелиальды саңырауқұлақтарға  жататын топырақ микрорганизмдердің түрлі топтары синтездейді. Бұлар  сапрофттер, аэробтар, гетеротрофтар.

Топырақ анаэробтары, ацетонды-бутилді, дссульфатты, пропионды қышқылды бактерялар арасында антибиотиктер продуценттері  сирек кездеседі, сесебі анаэробтар бәсекелеу  ортасын ашыту метаболттердің жинақталуымен жасайды: бутанол, пропион  қышқылы, сірке қышқылы, этанол сонымен  қатар сульфидтердің, күкіртсутекті  және т.б. өнімдер арқасынды.

Антибиотиктердің продуценттері  сіке-қышқылды, тиолды. Метилотрофты бактериялар  арасында кездеспейді. Бұл аэробтар бақталастыққа кірмейді, себебі қоршаған мкрорганизмдер  олардың арнайы субстратын қолданбайды, немесе олар құрайтын өте қышқыл жағдайларда тіршілік ете алмайды.

Микроорганизмдердің бір  түрі табиғаты жағынан әр түрлі антибиотиктерді  өндіре алады және керісінше, бір  антибиотикті таксономиялық топтары  әр түрлі микрорганизмдер синтездей  алады. Мысалға, Str.griseus-тің түрлі  штамдары ортаның жағдайларына байланысты: амногликозид – стрептомицин, плоинді  антибиотик – кандицидин, пептидті антибиотик – виридогризенді түзеді. Пенициллиндерді, бетелактамды антибиотиктерді  мицелалы  саңырауқұлақтардан басқа, кейбір актиномицеттер де синтездейді.

Антибиотиктердің продуценттері  арасында доминантты орынды актиномицеттер алады. Микроорганизмдердің осы  тобымен синтезделетін 4000 астам  антибитиктер белгілі. Актиномцеттердің тек бір түрі Str.griseus 50 шақты антибиотикалық  қослыстарды синтездейді. Бактериялар  текті 1000 астам антибиотиктер белгілі, продуценттері көбінесе Bacillus туысының топырақ, споратүзуші бактериялары. Олармен минтезделетін антибиотиктер табиғаты пептидті.

Мцеллалы саңырауқұлақтар  антибилтиктердің продуценттері ретінде, ең біріншіден беталактамдармен –  пенициллн және цефалоспоринмен  белгілі. Саңыруқұлақтардың негізгі  продуценттері: Penicillum6 Cephalosporim (Аcremonium).

Жоғары сатыдағы актиномицеттердің  мицелийі өте жақсы дамыған. Жіңішке  гиф диаметрі — 0,1-1,0 мкм, ал айрықша  жуан гифтер — 1,5 мкм-ге дейін жетеді. Тығыз агарланған қоректік орталарда (беттік егу) мицелийдің 3 типін анықтауға  болады: субстратты, ауалы, субстрат алды немесе колониялар. Субстратты мицелий  ортаның тереңдігінде дамиды және “тамыр жүйесі” қызметін атқарады. Оның жіпшелері  қоректік заттарды өздеріне сіңіреді де колонияларға тасымалдайды, ал ол жерден ауалы мицелийге ауысады. Субстрат алды мицелийі агарланған ортаның бетінде  дамиды және көлемі жағына үлкен жіне кіші колониялардың таралуы жүреді. Актиномицеттердің колониялары  тығыз, көн тәрізді және ортамен  тұтасып өседі. Ұсақ колониялар мөлшері  — 0,5—2 мм, ал ірі колониялар 1 см-ге дейін жетеді /3,4/. Колониялардың  сыртқы көрінісі де алуан түрлі: тегіс, бұдыр, қатпарлы, түйіршікті. Актиномицеттердің  ауалы мицелийі колонияның беткі  қабатында қалыптасады.

Актиномицеттердің клеткалары негізгі бірнеше бөліктерден  құралған. Клетка қабықшамен — 0,01-0,03 мкм  көлемі бар қабырғасы болады /3/. Мицелий  қабықшаларының бетінде шырышты  капсула орналасқан, көбіне ол өте  жұқа және тығыз емес жүйе болып  келеді.

Актиномицеттердің классификациясы

Актиномицеттердің систематикасы  үшін микроорганизмдердің бұл тобына жататын микробтарға тән қасиеттер  анықталды. Сонымен қатар, зерттеу  барысында актиномицеттер түрлерінің морфологиялық өзгергіштіктері, ұрпақ  беру органдарының құрылымы және даму дәрежесі, споратасушылар сипаты, спора  қабықшасының құрылымы сияқты көрсеткіштер есепке алынды.

Жалпы, Actinomycetes класы 2 қатардан құрылған. Actinoplanales – қозғалмалы және Actinomycetales – қозғалмайтын.  Класс 26 туысы бар  6 тұқымдасты біріктіреді /3/.

Тұқымдастары: ACTINOMYCETACEAE, MICROMONOSPORACEAE, STREPTOSPORANGIACEAE,  ACTINOPLANACEAE , DERMATOPHILACEAE, PLANOSPORACEAE.

Streptomyces туысы – Actinomycetales қатары Streptomycetaceae тұқымдасына жататын  топырақ актиномицеттерінің туысы,  тұқымдастың ең үлкен туысы  (500-ден астам түрі бар). Көптеген  антибиотиктердің продуценттері  ретінде танымал

Актиномицеттермен синтезделетін  антибиотиктер:

• тетрациклиндер (хлор-, окситетрациклиндер және олардың туындылары –доксициклин, метациклин – Str.grimsus, Str.aureaciens)

• аминогликозидтер (стрептомцин – Str.greseus; неoмицин – Str.feadiae; канмицин – Str.kanamyceticus);

• макролидтер (эритромицин - Str.erythraeus; оландомицин – Str.antiioticus);

• ароматикалық қосылыстар (хлорамыеникол – Str.venezuelae)

• полеинді (амфотеррицин В, нистатин –Str7nourazei);

• рифамциндер (рифампицин – Str.{Nocardia} mediterranei);

• антрациклдер және ісікткрге қарсы (болеомицин –Str.verticillius).

Тетрациклндер, аминогликозидтер,макролидтер  және ароматикалық қосылыстар трансляциясын  тежейді.

Полеинді антибиотиктер  лейкоз ауруының қоздырғыштардың цитоплазмалық  мембранасының өткізгіштігін бұзады.

Рифамцндер бактериялардың РНқ-полмеразасын тежейді. Антрациклиндер ДНҚ репликациясын бұзады.

Бакреиялар – пептидті антибититердің продуценттері:

граммицидинС, bacillus brevis, Р.Дюьро,1939;

Полимиксин В, bscillus polimyxae, 1947 және т.б.

Бацитрациндер, Bscollus lichenformis.

Пептидті антибиотиктер  прокартиоттардың цитоплазмалық мембранасының  өткізгіштігін бұзады.

Мицеллалы саңырауқұлақтар  беталактамды антибиотиктермен олардың  туындыларын түзеді, олар грам теріс  әсіріесе, грам оң микроорганизмдердің  клетка қабырғасы компоненті – пептидогликан  синтезін тежейді

• пенициллиндер (пенициллин және олардың жартылай синтетикалық туындылары;

• цефалоспориндер (цефалоспорин С және туындылары)

• цефамциндер )цефамцин С, цефоксин)

Синтетикалық және жартылай синтетикалық антибиотиктер – фторхинолондар –офлосацин, эноксацин, пефлоксацин  және т.б., прокариоттардың ДНҚ-ның  суперспирализациясына жауап беретін  ДНҚ-гираза ферментінің активтігін ингибирлейді.

Өсімдік антибиотктерін –  фитонцидтерді 1928ж. Б. Токин сипаттаған болатын; химимлық таза күйінде тұрақты  емес, бунин, жалбыздан сальвн, шалғамнан  рафанин және т.б.

Жануартекті антибиотик заттар: осетрбалықтардан экмолин, эритроцттерден эритрин, лизоцим және интерферонның  микробоцидтік әрекеті басым.

Антибиотиктердің штам-сверхпродуценттері – бұл кезектеліп, көп сатулы мутациялар мен селекциялар жолымен  алынған организмдер. Топырақтан бөлінген продуценттер антибиотиктердің жеткіліксіз  мөлшерін түзейді. Мутация және көп  сатылы сұрыптау  жолымен антибиотиктердің өнімін алғашқы, «жабайы» продуценттерге қарағанда 100-1000есе күшейтуге болады. Продуценттердің биосинтетикалық  қабілетін екі жолмен күшейтеді: антибиотиктердің жоғары өнімділігіне байланысты жаңа генотиптерді алу және сұрыпталған утанттарды дақылдандыру үшін қолайлы жағдайларды таңдау.

Антибиотиктердің синтезінің генетикалық және биохимиялық реттеуінің күрделі механизмдеріне байланысты сверхпродуценттердің рекомбинатты өндірістік дақылдарын алу  тәжірибелік өңдеу  сатысында жүргізілуде. Мысалға, хлортетрациклиннің синтез жолы 72 аралық  қосылыстардың  түзілуін қамтиды. Осындай гендердің  үлкен тобын клондау өте күрделі. Актномицеттердің рекомбнаттық штамын констркциялау кезінде клондайтын ДНҚ моекуласын трансформациялау үшін мицлийдің клеткалық қабырғасын бұзу керек және жеке протопластарды алу керек Плазмидті ДНҚ векторының протопластқа енуін полиэтленгликольдің  қатысуымен жеңілдетуге болады. Трансформацияланған  ротопластар тығыз қорктік ортаға еккенде, қайтадан өсіп-көбею барысында  клетка қабырғасы қалпына келеді. Одан кейін трансформациядан өткен  бөліп алу үшін клеткаларды селективті қоректік орталарға көшіреді. КЛОНДАУ 10-30 ферментатвтік реакцияларды қамтиды, клетка реципиентке антибиотиктердің сверхсинтезін атқаратын гендердің  толық жиыны енгізіледі.

Рекомбинатты ДНҚ технология көмегімен антибиотиктер өнімін күшейтуден басқа, биосинтез жолын  өзгертіп модификацияланған антибиотикті де алуға болады. Химерлі антибиотиктердің өнімі екі антибиотикер гендерін араластыру жолымен жүзеге асырылады: актинородин және медермицин, эртромицин және олеандомиицин. Актиномицеттің рекомбинатты штамы алғашқы жағдайда – 2-норэритромицинді.

Сверхпродуцентті түзудің  келесі жолы бұл оттегінің төменгі  концентрациясына штамның адаптациясы. Көбінесе антбиотиктердің өндірістік синтезінде шектейтін факторы –  бұл дақылдық сұйықтықтарда стрептомицеттердің көбейген клеткаларының жоғарылап  бара жатқан тығыздығында ерітілген  оттегі концентрациясын төмендету  болады. Мақсаты – клетка-продуценттерімен оттегіні эффектвті қолданудың биохимялық механизмдерін күшейту.

Микроорганизмдердің түрлі  топтарымен түзілетін жаңа антибиотктерді іздеу активті жалғасуда. Бір  жағынан бұл көптеген антибиотикттік заттар медицинада, ветеренарияда, тағам  өндірісінде, ауыл шаруашылығанда, сонымен  қатар, реагенттер ретінде ғылыми зерттеулерде өте кең қолданумен байланысты. Реагенттер есебінде антибиотктер микроорганизмдерде эат алмасу реакцияларын тежейді. Қоектік  ортаның селекциялық жағдайын жасайды. Сондықтан ғылыми зерттеу жұмыстарында кең қолданылады. Екінші жағынан, медциналық практикада антибиотиктерді іздеу оларға төзімділік байқататын көптеген микроорганизмдердің саны өсуі.

Антибиотктер  өнімдерінің реттелуі

Антибтиктердің синтезі  микроорганизмдердің ферментацияжағдайларымен, субстарттың сапалы және санды құрылымымен  реттеледі.

Жеңіл сңетін субстрат глюкозаны  көмірсудың (крахмал, лақтоза) баяу ыдырайтын  көздеріне ауыстырғанда дақыл өсуінің  идиофазасы тезірек басталады және антибиотктердің өнімі күшейеді. Сонымен қатар, азоттың көздері  ретінде аммоний тұздкрын қолдану  тиімсіз. Олардың орнына дақылдық ортаға ақуыз қосылыстарын қосқан дұрыс. Бейорганикалық фосфат, стрептомицет антбиотиктерінің биосинтезіне қатысатын фосфотазлардың активтігін бәсеңдетіп, идиофазаны тежейді.

Антибиотктердің синтезін дақылдық ортаға бастапқа мнтоболиттерін енгізумен  күшейтуге болады: бензилпенициллин үшін фенилуксусты қышқылд, макролидті антибиотиктер үшңн – пропион  қышықылын және пропил спиртін, пептидті антибиотик грамицидин S үшін  L-фенилаланин. Бұл антибиотиктердің бағытталған  биосинтезі.

Антибиотик өнімінің реттелуі кері байланыстың механизмімен іске асады, мұнда антибиотиктердің артық  мөлшері бастапқы ферменттік биосинтез  жолының активтігін басқан кезде  жүзеге асырылады.

Мысалы, канамициннің шектен тыс аонцентрациясы ацетилтрансфераза  синтезін тежейді, хлорамфеникол –ариламсинтетазаны. Антибиотиктердің синтезін тежеу тағы да келесі бацитрацин, грамицидин S, эритромицин, тилозин, тетрациклин биосинтезі жолдарында белгілі.

Шектен тыс продуценттер жағдайларында ретроингибирлеу  механизмі бәсеңдеген, себебі антибиотиктердің шектен тыс бөлінуі идиофазада басталады, ал осы уақытта дақылдың өсуі аяөталады. Оның үстіне продуцент клеткасының  ішінде жоғары концентрациясы болмай антибиотикалық заттар медицинадан  жылдам шығады.

Ортаның азотты, көмірсулы  және фосфорлы компоненттері арқылы антибиотиктер биосинтезін реттеудің  молекулалық механизмдері реттелуд; аденилат және полифосфатты әртүрлә  фракциялары деңгейіменқоса продуцент  мембраналарындағы альтернативті  электронды-транспортты тізбектердің активтігін ескере отырып клетканың биоэнергиялық параметрлері мен антибиотиктер биосинтезі арасындағы корреляция зерттелуде; антибиотиктер өніміне байланысты жоғары фосфорланағнтипті нкулеотидтердің біріншілік метоболтзм биорегуляторларының ролі бағаланады.

Антибиотиктерді синтездеу  технологиясы

Өндірісте антибиотиктер  өндірісінің келесі тәсілдері қлданылады: микробиолгиялық синтез (полимиксин, грамицидин), химиялық синтез (левомицетин), комбинацияланағн (жартылай синтетикалық пенициллиндер және цеыалоспориндер).

Микробиолгоиялық синтез дақылдандыру ортасын дайындаумен  басталады. Субстрат мирооганизмді  жақсы өсіру керек, арзан және тиімді болуы тиім. Қоректік ортаны алдымен биореакторда ылғалды бумен  қысым қолданып стерилизациялайды.

Сол мезгілде егілетін материалда дайындалады, продуцент штамның  таза дақылы колбада, зертханалық және тәжірибе өндірістік ферменттерде біртіндеп  көбейтіледі.

Келесі кезең – 7-10 тәулік бойы аэробты, тереңділік, оқтынды ферментацияжүпеді. Ферментация кезінде температура, рН, рО қадағланып отырады, дақылдық орта тұрақты араластырып отырады, көбікті  басу үшін химиялық және механикалық  тәсіледр қолданылады.

Көбіне екі фазалық  дақылдандыру қолданылады; алғашында  арзан және тиімді субстратта биомассаны тез жинап алады, кейін қоректік ортаға идиофазада екіншілік метаболиттерді синтездейтін ферменттерді индукциялайтын, өнімдікті күшейтетін бастапқы факторлары кіргізеді. Осындай заттарды дақыл  өсіп жатқанда, экспоненциалық фазаның  аяғында қосады. Антибиотиктердің өсі  бәсеңдеген фазада, идиофазада жетеді. 

Содан кейін ферментациялық масса өңделеді: егер антибиотиктер  дақылдың сұйықтығында болса фильтрация жасайды; егер антибиотиктер клеткада  болса – клеткамен қоса антибиотикті тұнбалайды, әрі қарай клеткадан  бөліп алады.

Антибиотиктерді бөліп алу  және тазалау барысында экстракция, иондық алмасу, тұнбалау т.б. әдістер  қолданылады.

Экстракция дегеніміз  – антибиотиктерді бір ерітіндіден  екіншіге көп рет ауыстырар алдында  оларды тұндырады яғни, бірнеше ретқайтара кристаллизация жасайды.

Ионды алмастыру сорбциясы  негізінде антибиотиктердің теріс  зарядталған иондары катионды шайырға  жабысад, Енді керісінше шайырға  жабысқан антибиотиктерді ерітіндімен  айырып алады.

Тұнбалау әдәсәнде антибиотик органикалық затпен немесе бейорганикалық затпен байланысып тұнбаға түседі. Әрі қарай оның экстракциясы жүреді.

Гомогенді түрде бөлінген антибиотикті ауамен немесе лиофильді  кептіргішпен кептіреді, биологиялық  активтігін сақтау үшін тұрақтандырады, дәрілік формаға айналдырады.

Дайын препаратқа биологиялық  және фарамкологиялық бақылау жүргізеді.

Антибиотиктердің қолданылуы.

Антибитиктер медицинада, втеренарияда, тағам өндірісте, ауыл шаруашылықта қолданылады.

1885ж В. Бабеш деген  румын ғалымы, Р. Вирховтың Берлиндегі  зертханасында анатогонизм қасиетін  зерттегенде мынаны жазған болатын:  «... бактерялардың белгілі бір  түрі химиялық заттарды түзі  немесе қоршаған ортаны өзгертіп, бактериялардың басқа түріне  зиянды әсерін тигізетін әдісті  тәжірибеде анықтадым. Егер антогонизмді  зерттеу бактериялар арасында  басталса, белгілі бір бактерия  ісерінен пайда болған ауруды  басқа бір бактерияның түрімен  емдецге болады деген қорытындыға  келер едік. Бактериялар арасынадғымұндай  қатынас терапияда жаңа идеяларға  әкеледі.

Медициналық практикада антибиотиктер  жұқпалы (контагиозды) инфекцияларды (тырысқақ, оба, дизентерия, туберкулез және т.б.) емдеуде және шартты-патогенді микроорганизмдерден  туатын (алтын түсті стафилакокк, кандидалар, гемолитикалық стрептококк. Лактозонегативті негативті энтеробактериялар  – протей, цитробактер, клебсиелла және т.б.) бақс көптеген инфекцияларды  емдеуде кең қолданылып келеді.

Ісікке қарсы (блеомициг), иммуносупрессорлы (циклоспорин) әсері  бар антибиотиктерде бар.

Тағамдық консервлеу өндірісінде  низин тағам әсері бар антибиотиктерде  бар.

Кәдімгі аминқышқылдардан басқа  низин құрамында лизин, гистидин, пролин, метионин, изолейцин, сонымен  қатар сиректеу кездесетін α-лактонин және β-метиллантионин бар. Оның консервіленген өнімдерге қосылуы температураның және стерилизацияның ұзақтығын  төмендеуіне әкеліп, осымен олардың  дәм және қоректік қасиеттерін сақтайды.

Жануарларға жемдік қоспа, өсуді  ширатушы ретінде 20 астам антибиотиктер  қолданылады, олардың ішінде биомицин және террамицин (мицелллалы саңырауқұлақтар); гризин, флавомицин, монензин, тилозин, (стрептомицеттер) анықталағн. Жиі жемге  толтырушы есебінде соя ұнын қосады.

Өсімдіктерде әр түрлі  фитопатогендерден сақтау үшін түрлі  антибиотиктер қолданылады:

• Trichoecium roseum саңырауқұлағынан трихоцетин, бидай және арпа тамырының шіріуіне қерсы; фузариозға, мақта өсімдігі ауруына қарсы; жылыжайда қиярдың ауруына қарсы;

• Фитбакреиомицин, Str.lavandula, бактериоздың, тамыр шіруіне қарсы профилактика мақсатымен үрмебұошақ, бидайдың, соя тұқымдарын өңдеуде.

• Бластицидин, S, Strюgriseochromogenes, күріштің саңырауқұлақтық ауруын емдеуде.

Антибиотиктер шығу тегі, хим. құрамы, микробтарға әсер ету механизмі  т.б. қасиеттері бойынша жіктеледі. Антибиотиктерді ретсіз қолданудың әр түрлі салдары болуы мүмкін. Мыс., денеге бөртпе шығып, қышыма пайда болады, кейде естен тануға әкеп соғады. Сондықтан оларды тек қана дәрігердің айтуы бойынша қолдану қажет. Антибиотиктер медицинадан басқа а.ш-нда, тамақ өнеркәсібінде және микробиологиялық өндірісте пайдаланылады.