Апоптоз. Современные представления об апоптозе

ГОУ ВПО Росздрав Саратовский ГМУ

Кафедра: Патологической физиологии

 

 

 

РЕФЕРАТ

на тему: «Апоптоз. Современные  представления 

об апоптозе»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Работу выполнил

студент педиатрического  факультета

 III курса 5 группы

Колосов Александр Владимирович

Преподаватель: Афанасьева Г.А. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Саратов 2011

Введение

Апопто́з (греч. απόπτωσις — опадание листьев) — программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных (повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток. В многоклеточных организмах апоптоз к тому же задействован в процессах  дифференциации  и морфогенеза, в поддержании клеточного гомеостаза, в обеспечении важных аспектов развития и функционирования иммунной системы. Апоптоз наблюдается у всех эукариот, начиная от одноклеточных простейших и вплоть до высших организмов. В программируемой смерти прокариот участвуют функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза.

 

Содержание

1 История исследования 4 стр.

2  Фазы апоптоза 5 стр.

2.1  Сигнальная фаза 5 стр.

2.1.1  Рецептор-зависимый сигнальный путь 5 стр.

2.1.2 Митохондриальный сигнальный путь 6 стр.

2.1.3  Другие пути индукции апоптоза 7 стр.

2.2  Эффекторная фаза 7 стр.

2.2.1  Каспазный каскад 7 стр.

2.2.2  Дополнительные эффекторы апоптоза 8 стр.

2.3  Деградационная фаза 8 стр.

2.3.1  Морфологические изменения 9 стр.

2.3.2  Биохимические изменения 9 стр.

3  Регуляция апоптоза 10 стр.

3.1  Семейство белков Bcl-2 10 стр.

3.2  Ингибиторы белков апоптоза 10 стр.

3.3  Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти 11 стр.

3.4  Белок p53 11 стр.

4  Роль апоптоза в многоклеточном организме 12 стр.

4.1  Клеточный гомеостаз и морфогенез 12 стр.

4.2  Роль апоптоза в иммунных процессах 12 стр.

4.3  Роль апоптоза в процессах старения 13 стр.

5  Патология, обусловленная нарушениями апоптоза 14 стр.

5.1  Патология, связанная с ослаблением апоптоза 14 стр.

5.2  Патология, связанная с усилением апоптоза 15 стр.

6  Литература 16 стр.

 

История исследования

Исследования феномена программируемой клеточной смерти начались с конца 1960-х годов. Одним из первых в данной области был Джон Керр, который изучал гибель гепатоцитов при остром поражении печени у крыс. В 1972 году коллектив британских учёных во главе с Дж. Керром впервые предложили использовать термин «апоптоз» для обозначения программируемой клеточной смерти. В своей статье, опубликованной в «Британском журнале онкологических исследований» они дали морфологическое описание апоптоза и высказали основные представления о функциях данного процесса. 14 марта 2000 года Джон Керр был удостоен престижной премии Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за свой вклад в исследования апоптоза.

В 1974 году трое учёных из кэмбриджской лаборатории молекулярной биологии — Сидней Бреннер, Джон Салстон и Роберт Хорвиц — приступили к изучению развития клеток нематоды Caenorhabditis elegans. В ходе их исследований выяснилось, что при развитии C. elegans погибает 131 из 1090 клеток. Со временем учёным удалось выявить генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза. В итоге С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине с формулировкой «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов», и, в частности, за свои достижения в сфере изучения программируемой клеточной смерти. Помимо этого в 2000 году Роберту Хорвицу наряду с Джоном Керром была вручена премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера.

К 2000 году число публикаций на тему апоптоза превышало 35 539. В настоящее  время установлены основные механизмы  реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти при лечении онкологических, аутоиммунных и  нейродегенеративных заболеваний. 

 

Фазы апоптоза

Процесс апоптоза можно  условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную  и деградационную (фаза экзекуции  или деструкции).

1. Сигнальная фаза

Инициация апоптоза может  происходить посредством внешних (внеклеточных) или внутриклеточных факторов. Например, в результате гипоксии, гипероксии, субнекротического поражения химическими или физическими агентами, перекрёстного связывания соответствующих рецепторов, нарушения сигналов клеточного цикла, удаления факторов роста и метаболизма и т. д. Несмотря на разнообразие инициирующих факторов, выделяются два основных пути трансдукции (передачи) сигнала апоптоза: рецептор-зависимый сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный путь.

Рецептор-зависимый  сигнальный путь

Процесс апоптоза часто (например, у млекопитающих) начинается с взаимодействия специфических  внеклеточных лигандов с рецепторами  клеточной гибели,экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы, воспринимающие сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству TNF-рецепторов (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей»). Наиболее изученными рецепторами смерти, для которых описана и определена роль в апоптозе, являются CD95 (также известный как Fas или APO-1) и TNFR1 (также называемый p55 или CD120a). К дополнительным относятся CARI, DR3 (англ. death receptor 3 — «рецептор смерти 3»), DR4 и DR5.

Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза. Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора). Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами).

Адаптер, ассоциированный  с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация каспаз. Данные агрегаты называются апоптосомами, или сигнальными комплексами индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducing signaling complex — «сигнальный комплекс индуцирующий смерть»).

Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три  инициирующие каспазы: −2; −8 и −10.  Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.

Митохондриальный  сигнальный путь

Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий.

Разрыв внешней мембраны митохондрий объясняется увеличением объема митохондриального матрикса. Данный процесс связывают с раскрытием пор митохондриальной мембраны, приводящим к снижению мембранного потенциала и высокоамплитудному набуханию митохондрий вследствие осмотического дисбаланса. Поры диаметром 2,6—2,9 нм способны пропускать низкомолекулярные вещества массой до 1,5 кДа. Раскрытие пор стимулируют следующие факторы:

• неорганический фосфат;
• каспазы;
• SH-реагенты;
• истощение клеток восстановленным глутатионом;
• образование активных форм кислорода;
• разобщение окислительного фосфорилирования протонофорными соединениями;
• увеличение содержания Ca2+ в цитоплазме;
• воздействие церамида;
• истощение митохондриального пула АТФ и др.

В качестве альтернативного  пути выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий рассматривается вариант образования белкового канала во внешней митохондриальной мембране. Так или иначе, в цитоплазму высвобождаются:

• цитохром С — белок с молекулярной массой 15 кДа;
• прокаспазы −2, −3 и −9; 
• AIF (от англ. apoptosis inducing factor — «фактор индуцирующий апоптоз») — флавопротеин с молекулярной массой 57 кДа.

Цитохром С в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком Apaf-1 (от англ. apoptosis protease activating factor-1 — «фактор активации протеаз апоптоза»). Предварительно, Apaf-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный Apaf-1 приобретает способность связывать Цитохром С. К тому же открывается доступ CARD-домена Apaf-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация не менее 8 субъединиц трансформированного белка Apaf-1 с участием цитохрома С и прокаспазы-9. Так образуется апоптосома, активирующая каспазу-9. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной каспазы-3. Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.

Другие пути индукции апоптоза

Стоит отметить, что реализация апоптоза может происходить в  результате комбинированного действия двух основных сигнальных путей — рецептор-зависимого и митохондриального. Помимо этого, существует ряд менее распространённых механизмов инициации апоптоза. Например, за счёт активации прокаспазы-12, локализованной в эндоплазматическом ретикулуме. Высвобождение и активация прокаспазы-12 при этом обусловлены нарушениями внутриклеточного гомеостаза ионов кальция (Ca²⁺).Активация апоптоза также может быть связана с нарушением адгезии клеток.

В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза рассматривается атака инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами, которые, помимо активации Fas-рецептора, способны секретировать перфорин вблизи мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь, образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки поступают лимфотоксин-альфа и смесь сериновых протеаз (гранзимов). Далее гранзим B активирует каспазу-3 и запускается каспазный каскад.

Возможна инициация  клеточной смерти при высвобождении лизосомальных протеаз — катепсинов. К примеру, каспаза-8 вызывает выход из лизосом активного катепсина B, который затем расщепляет регуляторный белок Bid. В результате образуется активный белок t-Bid, активирующий в свою очередь проапоптозный белок Bax.

2. Эффекторная фаза

В течение эффекторной  фазы различные инициирующие пути конвертируются в один (или несколько) общий путь апоптоза. Как правило, происходит активация каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-модуляторов. Основными эффекторами апоптоза являются каспазы. В процессе активации они запускают каспазный каскад: сложно переплетённые цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.

Каспазный каскад

Каспазы представляют собой  цистеиновые протеазы, которые расщепляют аминокислотные последовательности после  остатка аспарагиновой кислоты. Каспазы образуются за счёт активации прокаспаз (молекулярная масса 32—56 кДа), в составе которых выделяют 3 домена: регуляторный N-концевой домен (продомен), большую (17—21 кДа) и малую (10—13 кДа) субъединицы. Активация происходит путём протеолитического процессинга: все три домена расщепляются, отделяется продомен, а оставшиеся большая и малая субъединицы ассоциируются, образуя гетеродимер. Два гетеродимера в дальнейшем формируют тетрамер — полноценную каспазу с двумя каталитическими участками.

Каспазы обнаружены во большинстве  живых организмов. У млекопитающих идентифицировано 13 каспаз. Часть из них в апоптозе не участвует (−1, −4, −5, −11, −13). Остальные каспазы, которые участвуют в апоптозе, разделяют на инициаторные (−2, −8, −9, −10, −12) и эффекторные (−3, −6, −7). Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза.

Одна из основных функций  эффекторных каспаз заключается  в прямом и опосредованном разрушении клеточных структур. Гидролизу подвергаются белки ядерной ламины, разрушается цитоскелет, расщепляются белки, регулирующие клеточную адгезию. Другой важной функцией эффекторных каспаз является инактивация белков, блокирующих апоптоз. В частности расщепляется ингибитор DFF (англ. DNA fragmentation factor — «фактор фрагментации ДНК»), препятствующий активации апоптозной ДНКазы CAD (англ. caspase-activated DNase — «ДНКаза, активируемая каспазами»). Разрушению подвергаются и антиапоптозные белки семейства Bcl-2. Наконец, в результате действия эффекторных каспаз происходит диссоциация регуляторных и эффекторных доменов, участвующих в репарации ДНК, мРНК-сплайсинга и ДНК-репликации.

Дополнительные  эффекторы апоптоза

Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза. Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий, действует по независимому от каспаз пути. Попадая в клеточное ядро, AIF вызывает конденсацию хроматина и активирует эндонуклеазы, которые участвуют в фрагментации ДНК. На основании экспериментальных данных установлено, что апоптоз, протекающий в присутствии AIF, не предотвращается ингибитором каспаз (Z-VAD-fmk). В качестве эффекторов апоптоза также рассматриваются кальпаины — представители семейства цитозольных Ca²⁺-активируемых цистеиновых протеаз. Их роль в апоптозе пока слабо охарактеризована.

3. Деградационная фаза

Итогом программируемой  клеточной гибели вне зависимости  от изначального инициирующего воздействия  является деградация клетки путём фрагментации на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.

Морфологические изменения

Условно деградацию погибающей клетки можно разделить на три последовательных фазы: высвобождения, блеббинга и конденсации. Деградация большинства клеток начинается с высвобождения прикреплений внеклеточного матрикса и реорганизации фокальной адгезии. Внутри погибающей клетки деполимеризуются микротрубочки цитоскелета. Внутриклеточные актиновые микрофиламенты реорганизуются в связанные с мембраной периферийные (кортикальные) кольцевые пучки. В итоге клетка приобретает округлую форму. Следующая за высвобождением, стадия блеббинга, характеризуется сокращением периферийных актиновых колец. В результате сокращений клеточная мембрана образует вздутия, клетка как бы «кипит». Процесс блеббинга энергозависим и требует большого количества АТФ. Фаза блеббинга в нормальных условиях завершается примерно через час. В итоге клетка фрагментируется на маленькие апоптотические тела, либо целиком конденсируется, округляясь и уменьшаясь в размерах.

Биохимические изменения

На молекулярном уровне одним из последствий апоптоза является фрагментация ДНК с участием нуклеаз. Изначально образуются крупные фрагменты с 30 000—700 000 пар оснований, которые в дальнейшем расщепляются в межнуклеосомной области на отрезки по 180—190 пар (180—200 пар) оснований или кратные этим величинам. Фрагментация ДНК является характерным, но не обязательным признаком апоптоза, так как существуют наблюдения, в ходе которых процесс фрагментации ядра (кариорексис) протекал без сопутствующей фрагментации ДНК.

Ещё одним существенным последствием апоптоза является экспрессия на внешней стороне плазматической мембраны специфических молекулярных маркеров, распознаваемых фагоцитирующими  клетками: тромбоспондина; фосфатидилсерина и других фосфолипидов, содержащих фосфосерин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Регуляция апоптоза

Семейство белков Bcl-2

В семействе Bcl-2 различают проапоптозные и антиапоптозные белки. К группе ингибиторов апоптоза принадлежат: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Md-1, A-1, Boo и др. К противоположной группе промоторов апоптоза относят белки подсемейства Bax и BH3: Вах, Bad, Bok, Bcl-xS, Bak, Bid, Bik, Bim, Krk, Mtd и др. Предполагается, что для регуляции ответа клетки на сигналы смерти, имеет значение соотношение про- и антиапоптозных белков. При этом регуляция апоптоза белками семейства Bcl-2 осуществляется преимущественно на отрезке митохондриального сигнального пути, так как сигналы от рецепторов смерти в основном обходят контроль со стороны Bcl-2.

Белки семейства Bcl-2 контролируют апоптоз, как минимум, двумя путями. Во-первых, белки Bcl-2, Bcl-xL и Bax могут формировать ионные каналы, либо участвовать в их формировании. К примеру, Bcl-2 прямо или косвенно предотвращает высвобождение из митохондрий цитохрома c. В противоположность этому Bax в комплексе с порином образует во внешней мембране митохондрий канал, по которому в цитоплазму высвобождаются цитохром с и AIF. Помимо каналообразующей активности белки семейства Bcl-2 могут выступать в роли адаптеров связывающихся с белками, участвующими в процессе апоптоза. Например, Bcl-xL может ингибировать соединение Apaf-1 с прокаспазой-9, предотвращая активацию каспазы-9.

Ингибиторы  белков апоптоза

Ингибиторы белков апоптоза (англ. inhibitors of apoptosis proteins, IAPs) впервые были обнаружены у бакуловирусов. Вслед за этим открытием гомологи IAP были выявлены у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих. В структуре IAP выделяют от одного до трёх 70-аминокислотных N-концевых BIR-доменов (от англ. baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains). К тому же X-хромосомный XIAP и клеточный cIAP1,2 (англ. cellular IAP) содержат С-концевой RING-домен (от англ. really interesting new gene).

Основная роль ингибиторов  белков апоптоза заключается в подавлении функционирования каспаз −3, −7, −9. При  этом BIR-домены связывают активные сайты  каспаз, а RING-домены участвуют в деградации каспаз за счёт убиктивин-лигазной активности. Действие IAP подавляется регуляторами Smac/DIABLO и Omi/HtrA2, высвобождающимися из межмембранного пространства митохондрий. Помимо этого каспазы −3 и −7 при сверхэкспрессии способны самостоятельно расщеплять XIAP.

FLIP (англ. FLICE-inhibitory protein — «белок, ингибирующий FLICE») — внутриклеточный ингибитор каспазы-8, блокирующий передачу сигнала апоптоза через рецепторы смерти.  Роль FLIP является противоречивой, так как его сверхэкспрессия или ингибирует, или активирует апоптоз.

Альтернативные  пути передачи сигнала от рецепторов смерти

Активация рецепторов смерти TNFR1 или DR3 ведёт к равновероятному запуску двух альтернативных путей, один из которых оканчивается апоптозом, а другой препятствует индукции апоптоза. Дело в том, что адаптер TRADD, связанный с рецепторами TNFR1 и DR3, наряду с активацией прокаспазы-8, участвует в активации ядерных факторов транскрипции NF-kB (от англ. nuclear factor kappa B — «ядерный фактора каппа B») и JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом митоген-активируемого киназного пути, ведущего к активации фактора транскрипции AP-1). Факторы NF-kB и JNK/AP-1 в свою очередь контролируют синтез белковых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-индуцированную активацию каспазы-8, вследствие чего подавляется опосредованный рецепторами апоптоз.

Дополнительными регуляторами в рецептор-зависимом сигнальном пути апоптоза являются «обманные» DcR-рецепторы, которые конкурируют с DR4 и DR5 в связывании лиганда Apo2L. DcR1-рецептор — клеточный поверхностный белок, у которого отсутствует цитоплазматический хвост. DcR2 — рецептор со значительно укороченным цитоплазматическим доменом смерти. Оба рецептора, DcR1 и DcR2, благодаря структурному сходству с DR4 и DR5, подавляют активацию апоптоза лигандом Apo2L.

Белок p53

В нормальных клетках  белок p53, как правило, находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым или гамма-излучением, гиперэкспрессийонкогенов, вирусной инфекцией, оксидативным стрессом, гипо- и гипертермией и др. Активированный p53 координирует процесс репарации ДНК, а также регулирует транскрипцию ряда генов-активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. К тому же имеются указания на то, что p53 принимает участие в запуске апоптоза путём стимуляции рецепторов смерти, путём взаимодействия с промотором апоптоза — Bax, путём активации p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA (англ. p53 upregulated modulator of apoptosis), который блокирует действие Bcl-2. Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз, например, в клетках кожи, в тимоцитах, в клетках кишечного эпителия.

 

 

 

 

 

 

Роль апоптоза в многоклеточном организме

Клеточный гомеостаз  и морфогенез

Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного гомеостаза, то есть постоянства клеточной популяции. При этом обеспечивается правильное соотношение численности клеток различных типов, селекция разновидностей клеток внутри популяции, удаление генетически дефектных клеток. Во взрослом организме программируемая клеточная гибель, уравновешивая митотическое деление, обеспечивает обновление тканей путём поддержания сбалансированной численности клеток. В качестве примера, иллюстрирующего роль апоптоза в поддержании численности отдельных клеточных популяций, может служить увеличение численности эндотелиальных клеток и размера сосудов у мышей с прицельной инактивацией гена Braf, контролирующего апоптоз эндотелиальных клеток.

Велика роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов. У животных роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей наиболее отчётливо прослеживается в процессе эмбриогенеза. К примеру, утрата хвоста зародышами амфибий или атрофия у них гипохорды объясняются массовым апоптозом целых клеточных популяций. С другой стороны, уже во взрослом организме, атрофия гормонально-зависимых тканей в условиях снижения концентрации соответствующих гормонов также обусловлена апоптозом. Например, процессы такого рода периодически протекают в женских половых органах в течение менструального цикла, или же в предстательной железе при снижении концентрации андрогенов.

Роль апоптоза в иммунных процессах

В иммунной системе животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций иммунитета. Для начала следует отметить, что процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции T- и B-лимфоцитов, обеспечивая выживание анитгенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов. На обоих этапах селекции, клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза. Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток — и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней. Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция «иммунологически привилегированных» зон (например, внутренней среды глаза или семенников). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.

Роль апоптоза в процессах старения

Предположение о роли апоптотической гибели в процессах старения было высказано ещё в 1982 году. Со временем выяснилось, что различные виды возраст-зависимой дисрегуляции апоптоза присущи многим типам клеток. Например, в стареющем организме повышается чувствительность к индукции апоптоза для следующих типов клеток:

• гепатоцитов, 
• кардиомиоцитов, 
• макрофагов, 
• мегакариоцитов, 
• нейронов, 
• ооцитов, 
• спленоцитов, 
• T-лимфоцитов, 
• хондроцитов, 
• эндотелиоцитов.

Но в то же время, для фибробластов наблюдается обратная тенденция к снижению чувствительности к апоптозу, а для кератиноцитов данная чувствительность не изменяется.

К настоящему времени  имеются, как минимум, две точки  зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные (гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения. К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения сердечной мышцы или развитие возрастных нейродегенеративных патологий. Старение иммунной системы также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация кореллирует с повышением уровня апоптоза хондроцитов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека. Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу. В качестве примера, рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.

 

 

Патология, обусловленная  нарушениями апоптоза

Организмы с обширными  дефектами, обусловленными нарушениями  апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза. При недостаточности апоптоза прогрессируют аутоиммунные процессы и злокачественные новообразования. При усилении апоптоза возникают аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.

Патология, связанная  с ослаблением апоптоза

С ослаблением или  подавлением апоптоза связывают, как  минимум, три группы патологий. К одной из них относят проявление системных аутоиммунных процессов. Основным признаком аутоиммунной патологии является иммунная реакция против собственных клеток и тканей организма, причиной чему может быть сбой в программе негативной селекции T-лимфоцитов. Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Вдобавок нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться толерантность. Как следствие, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня аутоантигенов, участвующих в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером могут служить аутоиммунные дерматиты, прогрессирующие при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды.

Вторую группу заболеваний, ассоциированных с ослаблением  апоптоза, составляют злокачественные  опухоли. В качестве основой причины  данной патологии рассматривают соматические мутации гена, кодирующего белок p53. Порядка 70 % трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели также может быть связан с повышенной экспрессией или мутацией гена bcl-2. Например, установлен факт рекомбинации гена bcl-2 прилимфоме Беркитта и некоторых формах фолликулярных лимфом.

К третьей группе патологий  можно отнести вирусные инфекции, связанные с подавлением апоптоза. В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, дабы предотвратить распространение вируса. Однако некоторые вирусы способны нарушать нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на синтезе гомологов белка bcl-2 или же на усилении экспрессии нативного bcl-2. Примером данной патологии может служить вирус герпеса.

Патология, связанная  с усилением апоптоза

Одной из групп заболеваний, связанных с усилением апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели посредством апоптоза костномозговых клеток-предшественников. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию апластической анемии; анемии при дефиците железа, фолатов, витамина B12; талассемии; тромбоцитопении; лимфопении; нейтропении; панцитопении. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастелмана.