Биохимия эндотоксикоза

1 Биохимические механизмы развития  эндоксикоза

Круг веществ, способных  вызвать самоотравление организма, достаточно широк. В известном смысле понятие "эндотоксина" условно, поскольку  любой нормальный метаболит при  чрезмерном накоплении в организме  начинает проявлять токсические  свойства. В то же время, реальное практическое значение в качестве "эндотоксинов" имеет ограниченный круг веществ. К  их числу относятся:

1. продукты распада тканевых белков - "средние молекулы";
2. низкомолекулярные токсины (мочевина, креатинин, билирубин и др.);
3. пероксиды и другие продукты свободнорадикального окисления;
4. токсины микроорганизмов;
5. биологически активные амины - гистамин, серотонин, брадикинин и др.;
6. продукты гниения белков в кишечнике;
7. при ряде состояний, связанных с дефицитом глюкозы в тканях, токсические свойства начинают проявлять накапливающиеся в организме нормальные метаболиты - ацетон, ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты, известные как кетоновые тела.

Можно выделить несколько  важнейших биохимических механизмов развития эндотоксикоза:

1. активация тканевого протеолиза;
2. активация процессов свободнорадикального окисления;
3. действие бактериальных токсинов [2]. 

1.1 Активация протеолиза. Связь  с воспалительными заболеваниями  легких

Активация протеолиза - гидролитического распада белков, осуществляемого  тканевыми протеазами (катепсинами), представляет одни из наиболее общих  молекулярных механизмов повреждения  тканей в условиях патологии. Различают  несколько классов катепсинов - B, D, E, G, H, K, L, O и S. Все они имеют оптимум  рН в кислой области в пределах 4,0-6,0  и сохраняются в клетке в неактивном состоянии в лизосомах, будучи стерически изолированы от контакта с цитоплазматическими белками  лизосомальной мембраной. Наряду с  катепсинами, в распаде тканевых белков принимают участие и некоторые  другие протеазы, в частности, эластаза нейтрофилов, атакующая фибриллярные белки соединительной ткани легких.

В условиях физиологии посредством  протеолиза подвергаются посттрансляционным модификациям вновь синтезированные  полипептидные цепи белков, обновляются  тканевые структуры, перевариваются в  желудочно-кишечном тракте пищевые  белки, функционирует система гемостаза, образуются биологически активные пептиды, активируются неактивные предшественники биологически активных белков.

Активация протеолиза представляет важнейший биохимический механизм развития фундаментального патологического  процесса - воспаления. Смещение реакции среды в очаге воспаления в кислую сторону, способствует лабилизации мембран лизосом, выходу в цитоплазму протеаз, их активации и протеолитической деструкции вовлеченной в процесс ткани. В результате действия протеаз микробных клеток и клеток макроорганизма активируются бактериальные токсины. С помощью катепсинов патогенные простейшие, например Entamoeba histolytica, разрушают клетки, в которых паразитируют, а клетки злокачественных опухолей проникают в ткани в ходе метастазирования. Поэтому катепсины рассматривают как прогностические маркеры рака, увеличение которых указывает на высокую вероятность метастазирования. В частности, катепсин D - маркер рака груди, катепсин В - поджелудочной железы и толстого кишечника, катепсины B и L - желудка.

В 1965г. Scribner установил, что  за развитие уремической интоксикации ответственны вещества, проникающие  через брюшину при перитонеальном диализе, но задерживаемые целлофановыми  мембранами, т.е. обладающие средней  молекулярной массой - от 300 до 5000 дальтон. В последующем была подтверждена роль МСМ как уремических токсинов. Постепенно стало очевидным, что  МСМ имеют самое непосредственное отношение к патогенезу интоксикационного  шока, острой ожоговой токсемии, инфаркта миокарда, абсцессов легких, онкологических заболеваний, воспалительных болезней легких. Они выполняют роль неспецифических  маркеров интоксикации.

Приводимая ниже схема  отражает современные представления  о природе МСМ, накоплении их в  организме при ряде заболеваний, механизмах токсического действия и  последствиях этого действия, регуляции  содержания в организме.

МСМ (молекулы средней массы - от 300 до 5000 а.е.м.) – вещества преимущественно пептидной природы, образующиеся в тканях в результате протеолитического распада белков и вызывающие состояние интоксикации в организме.

МСМ выполняют роль неспецифических  маркеров интоксикации при:

1. почечной недостаточности;
2. острой ожоговой токсемии;
3. инфаркте миокарда;
4. абсцессах легких;
5. злокачественных новообразованиях.

В состав МСМ входят около 30 биологически-активных пептидов, среди  них: вазопрессин, окситоцин, глюкагон, кальциотонин, а также полиамины, многоатомные спирты, углеводы.

Токсический эффект МСМ обусловлен суммарным влиянием всех входящих в их состав соединений вследствие развития эффектов потенцирования и синергизма

Механизмы токсического действия МСМ:

1. суммарное действие высокоспецифических естественных пептидных биорегуляторов, присутствующих в аномально высоких количествах;
2. блокирование рецепторов естественных пептидных биорегуляторов пептидами из группы МСМ, имеющими схожее строение;
3. неспецифическая модификация пептидами МСМ структурно-функциональных свойств клеточных мембран - мембранотропное действие;
4. связывание пептидов группы МСМ с транспортными белками с вытеснением переносимых метаболитов.

Биологические последствия  действия МСМ:

- Нарушение микроциркуляции  и гемолиз эритроцитов;

- Угнетение эриторопоэза;

- Развитие вторичной иммунодепрессии;

- Угнетение синтеза белка;

- Нарушения энергетики  клеток.

- Стационарная концентрация  МСМ в крови определяется:

- Образованием в тканях;

- Разрушением в крови  под действием пептидаз;

- Выведением из организма  почками.

По химической природе  группа МСМ неоднородна. Установлена  химическая структура многих индивидуальных представителей МСМ, получены их синтетические  аналоги и доказано наличие у  них токсических свойств.

Трудности в оценке токсического действия индивидуальных компонентов  МСМ связаны с тем, что каждый из них, взятый в отдельности, не проявляет  токсические свойства. Токсический  эффект обусловлен суммарным влиянием всех компонентов МСМ вследствие развития эффектов потенцирования и  синергизма. Совместное действие мочевины, креатинина, метилгуанидина и гуанидинсукцината  приводит к уменьшению ударного объема и потребления кислорода изолированным  сердцем. В отдельности эти вещества не оказывают подобного эффекта  в аналогичных концентрациях.

Среди МСМ особый интерес  представляют пептиды - продукты деградации фибрина. Высокий уровень МСМ  часто обусловлен интенсивными процессами тромбообразования и тромболизиса. Образующиеся при этом фибринопептиды А и Б ингибируют действие тромбина на фибриноген, оказывают сильный  вазоконстрикторный эффект. В составе  МСМ обнаружен аналог энкефалина - пентапептид из бета-цепи фибриногена. В протромбине найден фрагмент, эквивалентный  молекуле ангиотензина.

Результаты ряда исследований указывают на неравномерное распределение  МСМ между плазмой кровью и  эритроцитами с преобладанием МСМ  в последних.

В физиологических условиях 95% МСМ удаляется почками путем  гломерулярной фильтрации. Внутри проксимальных  тубул почек основная масса пептидов полностью или частично разрушается  и освободившиеся аминокислоты реабсорбируются. В условиях патологии накопление МСМ в крови развивается на фоне повышенной активности тканевых протеаз и не связано с нарушением экскреции МСМ почками. При этом активность экзопептидаз, осуществляющих расщепление пептидов в крови, оказывается  недостаточной для их оперативного удаления. Определенная роль в удалении из кровотока МСМ принадлежит  легким. Уровень МСМ в артериальной крови ниже чем в венозной, т.е. существует шунт в содержании МСМ  в крови притекающей к легким и оттекающей от них. Следовательно, легкие, удаляя из кровотока МСМ, выполняют  детоксицирующую функцию, особенно важную в условиях эндотоксемии.

Активации протеолиза препятствуют антипротеазы - вещества белковой природы, образующие комплексы с протеазами, в составе которых последние утрачивают свою активность. Чрезвычайно широкое распространение антипротеаз в природе и обнаружение их практически во всех тканях животных и растений косвенно указывает на их важную биологическую роль. Сегодня антипротеазы рассматриваются как вещества, препятствующие развитию некоторых форм злокачественных новообразований, атеросклероза, гипертонической болезни и ряда других заболеваний.

К важнейшим антипротеазам  человека относятся ингибиторы сериновых  протеаз альфа-1-АТ, альфа-1-антихимотрипсин  и альфа-2-МГ, циркулирующие в плазме крови и тканевой жидкости, а также  расположенные в цитоплазме клеток. В антипротеазную активность ткани  легких вносят вклад секретируемые  лейкоцитами низкомолекулярные  ингибиторы протеаз, отличные от альфа-1-АТ.

Важнейшая физиологическая  роль альфа-1-АТ связана с защитой  ткани легких от протеолитического  разрушения эластазой нейтрофилов. Специфичность альфа-1-АТ к эластазе определяется остатком метионина в  положении 358. Альфа-1-АТ синтезируется  преимущественно клетками паренхимы  печени и секретируется в кровь.

Врожденный дефицит альфа-1-АТ, при котором синтезируется его  нормальный М-тип, но в недостаточных  количествах, является наиболее общей  генетической причиной развития эмфиземы легких во взрослом возрасте. Снижение содержания альфа-1-АТ в плазме крови  менее 11 нмоль/л (80 мг/дл), что соответствует 35% от нормальных величин, ассоциируется  с резким увеличением риска возникновения  эмфиземы легких. С недостаточностью альфа-1-АТ связывается и возникновение  бронхиальной астмы. На содержание ингибиторов  протеаз в крови и тканях заметное влияние оказывают курение и  некоторые химические и физические факторы окружающей среды.

Дисбаланс протеаз и антипротеаз  связывается с развитием острого  бронхита, хронической обструктивной  болезни легких, эмфиземы легких, бронхолегочной дисплазии, туберкулеза, ростом и метастазированием  злокачественных опухолей. В бронхоальвеолярных лаважах больных бронхоэктатической болезнью выявлено пропорциональное тяжести  течения заболевания возрастание  активности эластазы и катепсина G. У лиц со среднетяжелым и тяжелым  течением болезни также была снижена  активность антипротеаз вследствие их окислительной или протеолитической модификации.

Активация протеолиза сопутствует  неспецифическим воспалительным заболеваниям легких. Выявлены различия антитриптической активности крови у больных хроническим  бронхитом, раком легких и здоровых людей, обусловленные характером патологического  процесса и фенотипическими вариантами альфа-1-АТ.

При исследовании факторов, ответственных за происхождение  хроническим бронхитом у некурящих  людей установлено, что общий  выход бронхоальвеолярной жидкости и содержание в ней клеток были одинаковы в группах здоровых людей и больных хроническим  бронхитом, но количество нейтрофилов  было выше у больных. Общее содержание белка, а также содержание альбуминов, иммуноглобулинов классов G, A, M, C 43 0 и С 44 0, трансферрина и альфа-1-АТ, способность к генерации суперокиси практически не различалось между группами. Активность эластазы в супернатантах также не различалась, но в клеточных элементах была выше в группе больных хроническим бронхитом. Таким образом, единственные различия заключались в нейтрофилии и, связанной с ней большей эластазной активности в бронхоальвеолярный  лаваж больных хроническим бронхитом. Это характерно и для курильщиков, у которых показана связь между развитием хроническим бронхитом и изменениями баланса протеазы - антипротеазы и оксиданты - антиоксиданты.

В развитии повреждений легких при муковисцидозе, проявляющихся  хроническим гнойным бронхитом, ведущая роль отводится действию эластазы, освобождаемой нейтрофилами на поверхность эпителия дыхательных  путей. При исследовании активности этого фермента, а также специфичной  к нему антипротеазы и альфа-1-АТ в смывах с респираторного эпителия у детей с муковисцидозом установлено, что, несмотря на нормальное содержание антигенов альфа-1-АТ и секреторного ингибитора протеазы нейтрофилов у 25 из 27 обследованных больных детей, в легких выявлены признаки опосредованного  нейтрофилами воспаления. У 20 детей, в  том числе двух в возрасте до 1 года, определялась активная эластаза нейтрофилов, большая часть молекул  альфа-1-АТ и секреторного ингибитора протеазы нейтрофилов была закомплексирована  или разрушена.

Активация протеолиза может  развиваться на фоне нормального  и даже повышенного содержания ингибиторов  протеаз. Так уровень МСМ в  крови д с хирургической инфекцией  увеличивается при одновременном  возрастании протеолитической активности и активности антипротеаз [3].

1.2 ПОЛ в биологических мембранах  и развитие

эндотоксикоза при заболевания  легких

Перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов представляет один из путей утилизации кислорода  в клетке. Основным субстратом в  реакциях ПОЛ выступают ненасыщенные жирнокислотные остатки липидов  биологических мембран. Важно ответить на вопросы - почему активацию ПОЛ  можно рассматривать в качестве общего биохимического механизма возникновения  эндотоксикоза и как она связана  с развитием воспалительных заболеваний  легких?

ПОЛ представляет универсальный  механизм разборки липидных компонентов  клетки. Продукты ПОЛ - органические пероксиды  и гидропероксиды, являются неустойчивыми  и высокореакционноспособными соединениями, обладающими выраженными токсическими свойствами. Однако, в силу особенностей локализации в клетке, токсичное  действие могут оказывать и многие другие окислительно модифицированные производные липидов, например, содержащие гидрокси-группы, которые обычно не рассматриваются в качестве токсичных  соединений. Для понимания механизма  токсичного действия полярных продуктов  ПОЛ необходимо в самом общем  виде рассмотреть современные представления  о структуре и функциях биологических  мембран.

Биомембраны - это липопротеидные образования, которым принадлежит  исключительно важная роль в процессах  жизнедеятельности клетки. Основа строения мембраны - двойной молекулярный слой липидов, в который встроены молекулы белков, выполняющие роль ферментов, переносчиков, ионных каналов и рецепторов. Именно липидный бислой обеспечивает барьерную функцию мембран. Обращенные друг к другу длинные углеводородные цепи жирнокислотных остатков фосфолипидов, образуют гидрофобную область, плохо  проницаемую для ионов, воды и  водорастворимых веществ. С барьерной  функцией мембран связаны метаболическая специализация отдельных клеточных  органелл, активный и пассивный транспорт  веществ и ионов, возникновение  на мембранах ионных градиентов. На плазматической мембране осуществляются процессы рецепции сигналов, управляющих  поведением клеток. В мембранах локализованы важнейшие ферментные системы: аденилат- и гуанилатциклазные, аденозинтрифосфатазные, дыхательная цепь митохондрий, монооксигеназная система эндоплазматического ретикулума, ферменты биосинтеза белка и многие другие. Повреждение структуры мембран  и нарушение их функций в результате активации ПОЛ приводят к тяжелым  нарушениям жизнедеятельности клеток, которые, в свою очередь, сопровождаются развитием патологических состояний  на уровне целого организма.

В основе повреждающего действия ПОЛ на биологические мембраны лежит  окислительная модификация ненасыщенных жирнокислотных остатков мембранных фосфолипидов, которая сопровождается появлением полярных групп - спиртовых, карбонильных, эпоксидных, гидропероксидных и др., выполняющих роль "гидрофильных пор" в толще гидрофобного бислоя, резко увеличивающих его проницаемость. Увеличение пассивной проницаемости  мембран создает дополнительные нагрузки для клеток, вынужденных  затрачивать значительно большие  количества АТФ на активный транспорт  ионов и поддержание их градиентов на поврежденных мембранах. При более  глубоко зашедшем процессе образуются лизоформы липидов, обладающие сильным  детергентным действием. Дефицит макроэргов приводит к постепенному исчезновению градиента ионов на клеточных  мембранах. Повреждения приобретают  необратимый характер, и в конечном итоге происходит фрагментация мембран  и гибель клеток. Весьма грозными мутагенными  эффектами оборачивается окислительная  модификация нуклеиновых кислот.

Таким образом, активация  ПОЛ вводит клетку в порочный круг нарушения ионного гомеостаза и  биоэнергетики, который, если его не разорвать, неумолимо ведет клетку к гибели. В физиологических условиях активации ПОЛ препятствует мощная антиокислительная система тканей. В условиях патологии нарушение  соотношения между продукцией в  клетке свободных радикалов и "буферной емкостью" антиокислительная система  приводит к неконтролируемому радикалообразованию  и активации ПОЛ.

Об активации процессов  ПОЛ при острых и хронических  воспалительных и инфекционно-аллергических  заболеваниях органов дыхания свидетельствуют  результаты многих исследований. В  них выявлены увеличение содержания продуктов ПОЛ и изменения  в содержании компонентов антиокислительная  система в крови и конденсатах  выдыхаемого воздуха.

В частности, в крови  у  больных хроническим бронхитом  были установлены особенности хемилюминисценции, которые обусловлены микробицидными свойствами лейкоцитов при необструктивном  и обструктивном хроническом  бронхите.

Снижение активности супероксиддисмутаза  в эритроцитах установлено у  больных обструктивным хроническим  бронхитом, бронхиальной астмой и хроническим  гайморитом. У больных хроническим  бронхитом, связанным с кишечным дисбактериозом, нарастание проявлений дисбактериоза коррелирует с  увеличением содержания в крови  диеновых конъюгатов и липофусцинподобного  пигмента, возрастанием активности каталазы, глутатионредуктазы, Гл-6-Ф ДГ и снижением  активности супероксиддисмутаза. Содержание конъюгированных диенов и диенкетонов  увеличено в крови больных  хроническим бронхитом, бронхиальной астмой и пневмониями, причем степень  увеличения зависит от влияния индивидуальных конституционных и средовых факторов. В крови и бронхоальвеолярный лаваж больных с острыми экзогенными  отравлениями, осложненными нарушениями  со стороны легких (пневмонии, бронхиты, ателектазы), увеличено содержание диеновых конъюгатов и малоновый  диальдегид, а активность каталазы повышена в крови и снижена  в бронхоальвеолярный лаваж.

Накопление первичных, вторичных  и конечных продуктов ПОЛ и  снижение устойчивости эритроцитов  к перекисному гемолизу на фоне снижения активности каталазы и глутатион-S-трансферазы  характерны для больных острыми  абсцессами легких и острыми эмпиемами  плевры. Повышенный уровень продуктов  ПОЛ в крови характерен для  больных туберкулезом, вне зависимости  от клинической формы болезни. Альвеолярные макрофаги весьма чувствительны  к действию оксидантов, попадающих в легкие с вдыхаемым воздухом. Действие радикальных форм кислорода  приводит к развитию утомления дыхательных  мышц, имеющему непосредственное отношение  к недостаточности дыхания.

В лечении заболеваний  легких, особенно сопровождающихся развитием  эндотоксикоза, находят применение антиоксиданты, а также физиотерапевтические методы, оказывающие антиокислительное  действие. Описан положительный эффект совместного эндолимфатического введения токоферола, унитиола и антибиотиков широкого спектра действия у детей  с эндотоксикозом в критических  состояниях [4].

1.3 Действие токсинов микроорганизмов

В развитии эндотоксикоза  большая роль отводится токсинам микроорганизмов, представляющим продукты жизнедеятельности микробных клеток. Описано и выделено в относительно чистом виде около 80 микробных токсинов. Большинство из них являются пептидами (холерный, столбнячный и др.). Известны токсины - производные нуклеотидов, стероидные соединения (токсины грибов, афлатоксины), простые и сложные  белки (гемолизин, лейкоцидин, энтеротоксин стафилококка), липополисахариды токсины  грамотрицательных бактерий.

По происхождению токсины  микроорганизмов подразделяют на три  класса:

-  экзотоксины - продукты, выделяемые микроорганизмами наружу  в ходе жизнедеятельности; 

- эндотоксины - вещества  прочно связанные со стромой  микробных клеток и освобождающиеся  только после гибели микробной  популяции; 

- мезотоксины - токсические  вещества, непрочно связанные со  стромой микробной клетки и  в определенных условиях выделяющиеся  в окружающую среду при сохранении  жизнеспособности клетки.

По функциональной активности выделяют мембранотоксины, способные  лизировать мембраны клеток (лейкоцидины, гемолизины, фосфолипаза А₂), цитотоксины, функциональные блокаторы (нейро- и энтеротоксины), эксфолиатины - эритрогенины (обнаруживаются в стафилококках и стрептококках, обладают пирогенным действием, вызывают слущивание поверхностных слоев эпителия кожи), модуляторы реакций клеток на эндогенные медиаторы. К факторам патогенности бактерий относятся не только продуцируемые ими токсины, но и некоторые другие вещества. Так, например, у пневмококка патогенностью обладают полисахаридная капсула, нейраминидаза, гиалуронидаза, гемолизин, протеаза против IgA, протеин М.

В развитии деструктивных  процессов легких стафилококковой  этиологии важная роль принадлежит  некротоксину и гиалуронидазе, под  действием которых в легочной ткани быстро возникают очаги  некроза, формируются полости распада - "стафилококковые булы" и создаются  условия для распространения  процесса на плевру.

Среди различных токсинов микроорганизмов наибольшее внимание исследователей привлекает эндотоксин. Выяснена его химическая природа, интенсивно исследуются трехмерная пространственная структура, механизмы действия на клетки-мишени, идентифицируются рецепторы и медиаторы, образующиеся в клетках мишенях и опосредующие его действие, разрабатываются антиэндотоксиновые лекарственные средства.

Эндотоксин представляет липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных и возможно некоторых  грамположительных бактерий. В отличие  от экзотоксинов эндотоксин прочно связан с клеточной стенкой, не секретируется  микроорганизмами в окружающую среду  и высвобождается при лизисе микробных  клеток. Липосахарид состоит из трех частей – 

1. олигосахаридной сердцевины;
2. специфичной цепи;
3. липидного компонента, получившего название липид А.

Именно липид А обладает основными биологическими свойствами эндотоксина, а углеводный фрагмент определяет его антигенные свойства.

Выяснена первичная структура  липида А ряда микроорганизмов и  осуществлен химический синтез липида А Е.Coli. Для связывания липида А  макрофагами важное значение имеет  гидрофильный бифосфорилированный  остаток гексозамина, в то время  как активация клеток и продукция  ими провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) определяются свойствами гидрофобной области.

На наружной поверхности  плазматической мембраны чувствительных к эндотоксину клеток имеется  специфичный к нему рецептор, представляющий белок массой 14 кД. Связывание эндотоксина  сопровождается экспрессией генов, кодирующих цитокины, адгезивные белки  и ферменты, ответственные за образование  низкомолекулярных провоспалительных  медиаторов. Совместное действие указанных  белков обеспечивает защиту организма  от бактериальной инфекции, но в  определенных условиях эти же белки  приводят к развитию осложнений - септического шока у человека.

В роли провоспалительных  медиаторов, образующихся в чувствительных к эндотоксину клетках и опосредующих его действие на клетки различных  тканей, выступают фактор некроза  опухолей,  интерлейкины и оксид  азота (NO). Роль вторичных медиаторов, ответственных за возникновение  септического шока у человека, выполняют  простагландины [5].

1.4 Особенности эндотоксикоза при неспецифических

воспалительных заболеваниях органов  дыхания

Легкие содержат уникальную систему сурфактанта - монослой фосфолипидов, выстилающий поверхность альвеол. В связи с необходимостью синтеза  липидов для образования сурфактанта  легкие интенсивно поглощают липиды из притекающей крови. Большое содержание липидов, находящихся в непосредственном контакте с кислородом вдыхаемого воздуха, наличие в этом воздухе различных  прооксидантов предопределяют высокую  вероятность развития в легких процессов  свободнорадикального окисления липидов. Для сдерживания этого процесса легкие располагают мощной антиокислительной системой, включающей супероксиддисмутазу, каталазу, церулоплазмин и другие факторы. Нарушение баланса между образованием свободных радикалов и мощностью антиокислительной системы неизбежно будет приводить к активации ПОЛ, накоплению его продуктов в легочной ткани и выходу их в кровь с последующим токсичным действием на весь организм. Дополнительным источником активных форм кислорода в легких являются фагоцитирующие нейтрофилы и макрофаги, убивающие с помощью радикалов кислорода захваченные микроорганизмы.

Нейтрофильные лейкоциты  и макрофаги секретируют в  просвет бронхов протеолитические ферменты - эластазу и коллагеназу. Последние выполняют защитную роль, улучшая реологические свойства трахеобронхиального секрета за счет переваривания макромолекулярных  белковых комплексов и оказывая микробицидное  действие. Однако при чрезмерном образовании  или в результате недостаточного содержания их ингибиторов протеазы могут повреждать ткань легких, а  сопутствующее активации протеолиза накопление молекулы средней массы  будет вносить вклад в развитие эндотоксикоза.

В 1969 г. J.Vane ввел понятие "нереспираторных  функций легких", под которыми подразумевал способность легких контролировать содержание в крови ряда БАВ. Эта  способность получила название "эндогенного  легочного фильтра" или "легочного  барьера. Легкие избирательно поглощают  из крови и инактивируют биогенные  амины, кинины и первичные простагландины. Поскольку при чрезмерном накоплении в организме эти БАВ оказывают  токсическое действие, то разрушение их в легких фактически означает детоксицирующую  функцию этого органа, а выпадение  этой функции при заболеваниях легких способствует возникновению эндотоксикоза. Легкие синтезируют ряд ключевых факторов системы гемостаза (тромбопластин, факторы VII, VIII, гепарин). При патологии  легких происходит сочетанное нарушение  процессов свертывания крови, фибринолиза,  что также приводит к развитию эндогенной интоксикации [6,7].

В происхождении неспецифических  воспалительных заболеваниях органов  дыхания существенная роль отводится  бактериальному воспалительному процессу, развивающемуся при преодолении  микробом-возбудителем защитных механизмов дыхательной системы, его адгезии  на эпителии слизистой оболочки бронхиального  дерева или альвеолоцитах с последующим  размножением на поверхности или  внутри клеток. В качестве возбудителя  воспалительных и деструктивных  процессов в легких чаще всего  выступает патогенный золотистый стафилококк, что обусловлено его широким  распространением, быстрым привыканием  к антибиотикам, появлением антибиотикоустойчивых  форм и отсутствием глубоких знаний о патогенезе стафилококковых заболеваний  легких. Возникновение хронического бронхита связывается с пневмококками  и гемофильной палочкой, вызывающими  нарушение дренажной функции  бронхов и мукоцилиарного транспорта с задержкой слизистого секрета. Возбудители пневмонии разнообразны, но ведущая роль отводится Str.pneumonie, St.aureus и гемофильной палочке. Как  правило, пневмония возникает при  проникновении в дыхательные  пути возбудителей, содержащихся в  воздухе, или при аспирации ротоглоточной  флоры. В результате прорыва защитных барьеров легких возбудители достигают  альвеол или оседают в терминальных бронхиолах и при благоприятных  условиях интенсивно размножаются.

В патогенезе острого поражения  легких, вызываемого эндотоксином, выделяют три стадии: 1) раннюю, для  которой характерны миграция гранулоцитов внутрь каппиляров и выход из кровеносных  сосудов моноцитов; 2) промежуточную, характеризующаяся превращением моноцитов  в макрофаги внутри альвеол; 3) позднюю, в ходе которой происходит диффузная  инфильтрация альвеол макрофагами  и выходящими из кровеносного русла  нейтрофилами.  Легкие представляют одну из главных мишеней для эндотоксина  и наиболее грозным последствием этого взаимодействия является развитие острой легочной недостаточности и  респираторного дистресс-синдрома.

Наряду с токсинами  микроорганизмов, важная роль в развитии эндотоксикоза при неспецифических  воспалительных заболеваниях легких  принадлежит продуктам деструкции легочной ткани.

Таким образом, три фактора - токсины микроорганизмов, продукты деструкции легочной ткани, а также  некоторые БАВ, накапливающиеся  в организме вследствие выпадения  детоксицирующей функции легких, могут способствовать развитию эндотоксикоза  при неспецифических воспалительных заболеваниях легких [8].