Гадолиний-содержащие контрастные препараты

Министерство Здравоохранения  и Социального Развития

Иркутский Государственный Медицинский  Униврситет

Кафедра педиатрии

Зав. кафедрой:

Реферат

тема: «Гадолиний-содержащие контрастные препараты»

Выполнил:

Иркутск

2013

Контрастные средства. Общие сведения.

В настоящее время для лучевой  диагностики различных заболеваний  внутренних органов используют рентгеновские  лучи, явления магнитного резонанса  и ультразвук. Возможности любого из этих видов диагностики многократно  увеличиваются при использовании  контрастных средств, которые можно разделить на 3 группы:

1) рентгеноконтрастные  средства (РКС);

2) магнитно-резонансные  контрастные средства (МРКС);

3) ультразвуковые контрастные  средства (УЗКС).

В то время как история разработки РКС началась практически сразу  после открытия В.К. Рентгеном Х-лучей  в 1895 году, МРКС и УЗКС применяются  медицине лишь несколько десятилетий. Однако именно среди препаратов этих групп контрастных средств в последние годы заметен наибольший прогресс, хотя продолжают появляться и новые препараты в ряду РКС, которые остаются самыми применяемыми средствами для лучевой диагностики.

Согласно классификации П.В. Сергеева, РКС разделяются на две группы: рентгенонегативные, пропускающие рентгеновские лучи, и рентгенопозитивные, задерживающие их. К первой группе относятся диоксид углерода, азот, кислород, ксенон и другие газы, ко второй — йодзамещенные и не содержащие йод вещества.

Рентгенопозитивные препараты имеют более высокую плотность, чем мягкие ткани и кости. Плотность определяется молекулярной массой. Увеличение атомной массы элементов, входящих в состав РКС, приводит к повышению контрастирования внутренних органов. Плотность мягких тканей равна примерно плотности воды (0,92–1,06 г/см3), плотность йода — 4,94 г/см3 и бария — 3,51 г/см3.

В качестве элементов, включаемых в  РКС, наиболее приемлемыми оказались  йод и барий. Препараты бария (сульфат) уже в течение полувека применяются  для контрастирования ЖКТ, их главное  достоинство — фармакологическая  инертность, однако они неприменимы  для контрастирования закрытых полостей или сосудистых образований.

Для целей ангиографии, урографии, холецистографии, миелографии и других разновидностей этих методов, начиная с 50-х годов, все шире используются органические йодсодержащие РКС.

Среди них в настоящее время  выделяют ионные и неионные мономерные и димерные йодсодержащие РКС. По результатам существующих доклинических и клинических исследований неионные РКС, по сравнению с ионными, обладают большей безопасностью и лучшей переносимостью.

Внедренные в медицинскую практику до 1969 года йодсодержащие органические РКС представляют собой соли, диссоциирующие в водных растворах. Ионный их характер и, следовательно, гиперосмолярность (в 5 раз выше осмотичности крови) обусловливает ряд побочных эффектов: гипотонию, нефропатию, увеличение проницаемости капилляров, болезненность сосудов, тошноту, рвоту и др. Поэтому заметным шагом на пути к улучшению переносимости РКС стало создание неионных препаратов, осмотичность которых в 2–3 раза ниже по сравнению с ионными РКС. Первым таким препаратом стал метризамид (амипак), который из-за нестабильности не получил широкого распространения. Начиная с 80-х годов прошлого столетия, были созданы и внедрены стабильные трийодированные мономерные неионные РКС (иогексол, иопромид и др.), дающие наилучшие гарантии рентгенологам с точки зрения диагностической эффективности и безопасности. Несмотря на более низкую токсичность и лучшую переносимость, неионные РКС из-за высокой стоимости в России и ряде других стран пока не вытеснили полностью ионные РКС.

Теперь более подробно опишем контрастирующие вещества в магнитно-резонансной томографии, где и нашли своё применение гадолиний-содержащие контрастные препараты.

Гадолиний. Общие сведения.

Гадоли́ний (лат. Gadolinium), Gd — химический элемент III группы периодической системы, атомный номер 64, атомная масса 157,25, относится к лантаноидам. Редкоземельный элемент. Содержание в земной коре 5,4*10-4% по массе, в морской воде 6*10-7 мг/л. Вместе с другими РЗЭ находится в минералах гадолините, монаците, бастнезите, ксенотиме, апатите. Гадолиний-металл светло-серого цвета. Т. пл. 1312°С, т. кип. 3280 °С.

Контрастирующие вещества в магнитно-резонансной  томографии.

В основе любого метода визуализации лежит способность глаза отличать участки изображения по их яркости. Контрастность патологического  очага по отношению к окружающим тканям зависит от собственных свойств  ткани и способа получения  изображения на томограммах. В магнитно-резонансной томографии (МРТ) изображение, получаемое на томограммах строится на основе магнитных характеристик тканей, главные из которых - протонная плотность (р) и релаксационные времена T1 и Т2.

 На магнитные характеристики  объекта при проведении МРТ  с контрастом влияют содержание  воды, крупных молекул (это в  основном белки), ионов и свободных  радикалов. Эти соотношения почти всегда нарушаются при патологических состояниях. Так, воспаление сопровождается увеличением количества внутриклеточной и внеклеточной воды, а опухоли - внутриклеточной воды. Вода удлиняет релаксационные времена, белковые молекулы, ионы и радикалы их сокращают.

 По-особому ведет себя кровоизлияние  на томограммах. Дезоксигемоглобин - диамагнетик. Метгемоглобин действует как парамагнетик, в неразрушенных эритроцитах крови он сокращает релаксационные времена. После разрушения эритроцитов проявляется суперпарамагнитный эффект, и кровь становится яркой на Т1-взвешенных томограммах. Гемосидерин обладает высокой магнитной чувствительностью, приводя к быстрой дефазировке окружающие протоны, кровь выглядит на томограмма темной.

Протонная плотность - число резонирующих протонов в единице объема - мало отличается у тканей в норме и при патологических состояниях. Исключение составляетжировая ткань, имеющая самую высокую протонную плотность и потому высокую интенсивность сигнала, особенно на Т1-взвешенных томограммах. Низкая протонная плотность компактной костной ткани делает ее темной на изображениях любого типа взвешенности.

 В большинстве случаев естественной  контрастности МР - томограмм достаточно для выявления и характеристики патологического очага. Вместе с тем встречаются ситуации, когда патологический очаг не визуализируется на томограмме вследствие изоинтенсивности или малых размеров. Бывает трудно определить границы патологических изменений при МРТ и оценить внутреннюю структуру. В таких ситуациях помогает диагностика с введением контрастных веществ, т.н. МРТ с контрастным усилением. Кроме того, есть и другие специальные применения контрастных веществ. Точкой приложения магнито-фармацевтики являются релаксационные времена. Контрастные вещества для МР исследований меняют их неспецифически и напрямую. В этом плане они принципиально отличаются от контрастных веществ, применяемых в рентгенологии, которые видны сами ввиду высокой рентгеновской плотности, поэтому, правильнее называть их контрастирующие вещества.

Позитивные контрастные веществаотносятся к группе парамагнетиков. Парамагнетики содержат в качестве активной части ионы с непарными электронами на внешней орбите - Gd³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Cr³⁺ и т.д. Практическое значение при проведении МРТ с контрастом на сегодняшний день имеют соли гадолиния (Gd³⁺), так как остальныеионы более токсичны и малорастворимы.

Гадолиний содержит семь непарных электронов, которые преимущественно сокращают  время спин-решетчатой релаксации (Т1). В результате патологический очаг становится ярким при рассмотрении томограммы. Гадолиний в виде простых солей очень токсичен, поэтому он включается в состав хелатов. В таблице приведены основные соединения гадолиния, выпускаемые в качестве контрастных препаратов для МРТ диагностики.

Контрастные вещества, содержащие гадолиний (Gd³⁺)

Принцип действияконтрастных веществ в МРТ диагностике одинаковый, хотя и с некоторыми фармакологическими и фармакокинетическими различиями.

При внутривенном введении контрастные  вещества попадают в межклеточное пространство тканей, не задерживаясь в сосудистом русле. Накопление в патологических тканях (кроме ЦНС) зависит от васкуляризации этих образований. Препараты гадолиния в соединении со средними полимерными цепями относительно длительно удерживаются в сосудистом русле и могут применяться для контрастной МР - ангиографии, томографии головного мозга с контрастным усилением.

Контрастирующие вещества на основе гадолиния должны с осторожностью  применяться при заболеваниях почек.

В виде жировых эмульсий гадолиний  потенциально применим как вещество, контрастирующее желудочно-кишечный тракт.

Негативные контрастные веществасодержат в качестве активной части Fe²⁺ или Fe³⁺. По своему действию железо выступает в качестве суперпарамагнетика. Препарат Endorem применяется для выявления очагового поражения печени (МРТ печени). Для контрастирования желудочно-кишечного тракта служат Lumirem, Gastromark, Abdoscan. В нашем отделении используются только контрастирующие вещества содержащие гадолиний.

Проведение МР исследования с контрастирующим  веществом состоит из двух этапов. Вначале проводится МР сканирование соответствующего отдела со стандартными требованиями. Необходимость контрастного усиления определяется по данным именно этого исследования. При согласии пациента и отсутствии противопоказаний врач определяет дозировку контрастирующего вещества и способ его введения. Перед повторным исследованием  пациент вывозится из туннеля  томографа. В вену локтевого сгиба  устанавливается катетер, через  который вводится контрастирующее  вещество. Внутривенное введение может  осуществляться вручную, и  с помощью электронного инжектора.

 Для автоматического введения  контрастирующего веществамы используемдвухголовочный инжектор Optistar LE. Онспециально создан для магнитно-резонансной томографии, и работает в условиях магнитного поля до 3.0 Тесла.

 Рабочая головка и вертикальная  стойка с основанием, размещенные рядом с магнитно-резонансным томографом, изготовлены из немагнитных материалов.

 Инжектор позволяет осуществлять  различные схемы введения контрастирующего  вещества. Применяется фронтальная  загрузка двух одноразовых шприцов,  заполненных контрастирующим препаратом  и физиологическим раствором соответственно.

 Инжектор OptiStar LE обеспечивает выполнение инъекции с изменением программируемых параметров: скорость введения, давление, объем контрастирующего препарата, задержка инъекции, режим капельного введения физиологического раствора.

 Пациенту запрещается менять  положение тела и двигаться во время всего исследования.

 Если исследование с введением  контрастирующего вещества запланировано,  необходимо убедиться в доступности  и проходимости поверхностных  вен. Если пункция вены вызывает  затруднение (был проведён курс  химиотерапии, анатомические особенности  и т. п.), до МР исследования  необходимо позаботиться об установке  венозного катетера до исследования. Данную манипуляцию можно осуществить  в нашем стационаре.

Подробное описание на примере препарата Гадовист.

Латинское название - Gadovist®

Фармакологическая группа: магнитно-резонансные контрастные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10):

G999* Диагностика болезней нервной  системы

G999.2* Магнитно-резонансная томография  головного и спинного мозга

I999* Диагностика болезней системы  кровообращения

K94* Диагностика заболеваний ЖКТ

M999* Диагностика заболеваний опорно-двигательного  аппарата

N999* Диагностика заболеваний мочеполовой  системы

Z03.1 Наблюдение при подозрении  на злокачественную опухоль

Лекарственная форма  и состав

Раствор для внутривенного введения (1 мл).

Активное вещество:  гадобутрол 604,72 мг (1 ммоль)

Вспомогательные вещества: калкобутрол натрия  — 0,513 мг; трометамол — 1,211 мг; хлористоводородная кислота 0,1 М — до рН 7,2±1,2; вода для инъекций — до 1 мл 

Описание лекарственной  формы

Прозрачный раствор, свободный  от посторонних включений.

Характеристика

Парамагнитное контрастное средство для повышения диагностической эффективности МРТ. Гадобутрол очень хорошо растворим в воде, имеет чрезвычайно высокую гидрофильность (коэффициент распределения между н-бутанолом и буфером с рН 7,6 равен приблизительно 0,006). Макроциклический лиганд с парамагнитным ионом гадолиния образует прочный комплекс, характеризующийся высокой стабильностью как in vivo так и in vitro.

Фармакодинамика

Гадовист® — это парамагнитное  контрастное средство для магнитно-резонансной  визуализации (МРВ). Повышение контрастности  обусловлено его активным компонентом  гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (Ш) с макроциклическим лигандом — дигидрокси-гидрокси-метил-пропил- тетраазациклододекан-триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*-взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием сильного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (болюсном введении) приводит к изменению сигнала от тканей (контрастирующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких  концентрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Количественно  способность изменять времена релаксации Т1 и Т2, определяемая по влиянию на время спин-решеточной и спин-спиновой релаксации протонов в плазме при рН 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответственно. Способность влиять на времена релаксации лишь в небольшой степени зависит от напряженности магнитного поля.

Введение Гадовиста® позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными обычной МРВ в областях с нарушенной проницаемостью ГЭБ, например в случаях первичных или вторичных опухолей, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний.

Гадовист® не активирует систему комплемента, и поэтому вероятность индукции этим веществом анафилактоидных реакций крайне низка.

Не обнаружено связывания гадобутрола  какими-либо белками или ингибирования им активности ферментов.

Результаты клинических испытаний  свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Гадовиста® на общее самочувствие, а также на функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика

Поведение гадобутрола в организме  сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например маннитола или инулина).

Введенный внутривенно гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве и в неизмененной форме выводится почками путем клубочковой фильтрации. Экстраренальная элиминация настолько незначительна, что может не учитываться.

Показатели фармакокинетики у человека пропорциональны вводимой дозе гадобутрола. Если доза гадобутрола не превышает 0,4 ммоль/кг массы тела, после начальной фазы распределения наступает фаза элиминации, и его концентрация в плазме уменьшается с Т1/2 1,81 ч (1,33–2,13 ч), что соответствует скорости выведения почками. При дозе гадобутрола 0,1 ммоль/кг массы тела через 2 мин после инъекции его уровень в плазме составлял 0,59 ммоль/л, а через 60 минут после инъекции — 0,3 ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выводится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч — более 90%. Если введенная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то (100,3±2,6)% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких метаболитов в плазме и моче обнаружить не удалось.

Т1/2 гадобутрола у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается пропорционально степени снижения клубочковой фильтрации. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек гадобутрол полностью выводится с мочой в течение 72 ч. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции, по меньшей мере, 80% введенной дозы выводится с мочой в течение 120 ч.

Показания препарата  Гадовист®

Данное ЛС предназначается исключительно для диагностических целей. Гадовист® показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 7 лет для повышения контрастности при проведении магнитно-резонансной визуализации (МРВ) всего тела, включая:

повышение контрастности при проведении краниальной и спинальной МРВ;

повышение контрастности при проведении МРВ области головы и шеи;

повышение контрастности при проведении МРВ области грудной клетки

повышение контрастности при проведении МРВ молочных желез

повышение контрастности при проведении МРВ брюшной полости (в т. ч. поджелудочной железы, печени, селезенки);

повышение контрастности при проведении МРВ области малого таза (в т.ч. простаты, мочевого пузыря и матки);

повышение контрастности при проведении МРВ забрюшинного пространства (в т.ч. почек);

повышение контрастности при проведении МРВ костно-мышечной системы и конечностей;

повышение контрастности при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);

повышение контрастности при проведении МРВ сердца (в т. ч. для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани «отсроченное контрастирование»).

К числу специальных показаний  к спинальной МРВ относятся: проведение дифференциального диагноза между  интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространенности интрамедуллярной опухоли.

Раствор Гадовиста® (1 ммоль/мл) обладает особыми преимуществами при наличии показаний к применению магнитно-резонансных средств в высоких дозах, например в случаях, когда выявление или исключение дополнительных очагов поражения может повлиять на проводимое лечение или врачебную тактику, а также при выявлении мелких повреждений или для визуализации поражений, трудно контрастируемых обычными средствами. Раствор Гадовиста® (1 ммоль/мл) также можно применять для перфузионных исследований: при диагностике инсульта, распознавании очаговой ишемии головного мозга или оценки кровоснабжения опухоли.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний нет (см. «Особые указания»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Следует применять Гадовист® при следующих состояниях:

гиперчувствительность к одному из ингредиентов препарата;

тяжелые нарушения функции почек;

тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;

низкий порог судорожной готовности.

Применение при  беременности и кормлении грудью

Беременность. В экспериментах  на животных не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия диагностических доз Гадовиста®. При исследовании повторных доз гадобутрола только введение беременным животным токсических доз (превышающих диагностическую дозу в 8–17 раз) вызывало задержку развития эмбрионов и их летальность, но не приводило к тератогенности.

Однако данные клинических исследований применения гадобутрола при беременности отсутствуют. Поэтому Гадовист®  не следует вводить беременным женщинам, если только это не диктуется очевидной необходимостью.

Лактация. До настоящего времени не изучена возможность попадания  гадобутрола в молоко кормящей женщины.

Как показывают эксперименты на животных, Гадовист®  в минимальных количествах (<0,01% введенной дозы) попадает в  грудное молоко. После введения Гадовиста® кормление грудью следует прервать по меньшей мере на 24 ч.

Побочные действия

Частота каждого индивидуального  побочного эффекта не превысила  величину «нечасто». При проведении клинических исследований побочные эффекты оценивались более чем  у 2900 пациентов. В большинстве случаев  побочные эффекты характеризовались  слабой или умеренной интенсивностью. Ниже приведен список нежелательных реакций, которые, по мнению врачей, были связаны с исследуемым препаратом.

Аллергические реакции: отсроченные  аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции: в месте инъекции вследствие венопункции или введения контрастного препарата иногда возможно кратковременное слабое или умеренное ощущение холода, тепла или боли. Случайное введение Гадовиста® в околососудистые ткани может вызвать боль продолжительностью до нескольких минут.

Ниже приведены побочные реакции, выявленные после вывода препарат на рынок.

Данные приведены на основе классификации  систем органов по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Взаимодействие

Не следует смешивать Гадовист®  с другими препаратами, поскольку  данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими ЛС не выявлено.

Способ применения и дозы

Общая информация.

Необходимую дозу вводят внутривенно  в виде болюса. Проведение магнитно-резонансной  томографии с повышенной контрастностью можно начинать сразу (вскоре после  инъекции в зависимости от применяемой  импульсной последовательности и схемы  исследования). Оптимальное контрастрастное усиление наблюдается во время артериальной фазы при проведении МРА с контрастным усилением и в течение периода времени, измеряемого минутами, после введения Гадовиста® при проведении других исследований (это время зависит от типа повреждения/ткани). Должны соблюдаться общие правила безопасности, присущие магнитно-резонансной томографии (см. «Особые указания»).