Хромосомные болезни человека. Синдром Клайнфельтера. Синдром ломкой X хромосомы

Белорусский государственный

Медицинский университет

Кафедра биологии 
 
 
 
 
 

Хромосомные болезни человека 

Синдром Клайнфельтера. Синдром ломкой X хромосомы. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Научный руководитель: Стамбровская В.М.

Подготовил: Курсант 1 курса 134 гр. ВМедФ

Буйновский И.В. 
 
 
 
 
 
 
 

                                                      ВВЕДЕНИЕ. 

                                          МЕДИЦИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА 

МЕДИЦИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА - раздел общей генетики, изучающий  наследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом. 

Наследственными называют заболевания, обусловленные  изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило- и онтогенеза вследствие мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин. 

В детском  возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 2000 наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в пренатальном периоде и на ранних этапах эмриогенеза. Кроме того, более 50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике акушеров, педиатров и врачей различной специальности. 

                                 ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ 

1. Изучение  наследственных болезней, закономерностей  их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики; 

2.Изучение  наследственнного предрасположения и резистентности к наследственным болезням; 

3. Изучение  патологической наследственности; 

4. Исследование  теоретических медико-биологических  проблем (биосинтез видоспецифических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза); 

5. Изучение  вопросов генной инженерии, разрабатывающей  методы лечения наслед-ственных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного. 
 
 
 
 
 

 
                           Определение хромосомных болезней

 
Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний обусловленных  изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития. Два разных типа мутаций (хромосомные и геномные) составляющих основу этих заболеваний объединяют понятием "хромосомные аномалии". Данное направление в медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и внутриутробную патологию (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов. 
                                                Этиология  
Этиологическим фактором хромосомных болезней являются все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и некоторые генные мутации (тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия). При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три -, тетра - и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х. 
                                           Классификация  
Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику форме заболевания у обследуемого индивида и его варианты. Первый принцип - этиологический, подразумевает характеристику хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития. Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе).  
Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституцией и формируется мозаичная форма болезни. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами в случае, если число мутантных клеток составляет не менее 10 %. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация. Необходимо установить является эта аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе и в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет. 
Суммируя вышеизложенное можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить тип мутации, вовлеченную хромосому, форму патологии (полная или мозаичная) и место в ряду поколений (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников. 
                                                   Патогенез . 
Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез неясен даже в общих чертах. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Учитывая изменение количества генетического материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны и изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболевания биохимические отклонения (изменение активности ферментов и прочее) трудно связать фенотипическими характеристиками на органном и системном уровнях.  
 
На сегодняшний день успешно можно лишь проводить сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражений. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные рост и развитие организма, умственная отсталость, и другие системные нарушения. Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.  
 
Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степени мозаичности по мутантным клеткам и условиями среды. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений (например, около 70 % случаев трисомии 21 заканчивается внутриутробной гибелью, в 30 % рождаются дети с синдромом Дауна разнообразной клинической картиной). Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что вероятно обусловлено присутствием нормальных клеток компенсирующих генетический дисбаланс. 
 

                                                Синдром Клайнфельтера

Дисомия по половым хромосомам (гоносомам) является одной из распространенных форм хромосомопатии (синдром Клайнфельтера, поли Y и др.) у пациентов с мужским бесплодием. Одной из причин развития таких заболеваний является внесение в зиготу мужской или женской половой клеткой лишней гоносомы при оплодотворении. Исследование хромосомного набора в самих половых клетках позволяет составить представление о частоте и причинах возникновения дисомии (нерасхождении) хромосом в гаметах. Это, в свою очередь, будет способствовать разработке профилактических мероприятий с целью снижения уровня хромосомопатий, передаваемых через половые клетки родителей.  

Цитогенетическое  исследование гамет человека ограничено трудностью получения материала. Практически доступны для анализа лишь мужские половые клетки и то при показаниях к проведению биопсии яичка. Кроме того, анализ хромосом на материале биопсии яичка был возможен лишь на тех стадиях сперматогенеза, на которых хромосомы конденсированы и визуализируются: в сперматоцитах в пахитене, диакинезе-метафазе I и в метафазе II. В зрелых мужских гаметах-сперматозоидах хроматин конденсирован и не пригоден для традиционного цитогенетического исследования. Лишь с конца 70-х годов был разработан метод гетерологичного оплодотворения ооцитов золотистого хомячка сперматозоидами человека, позволивший визуализировать хромосомы сперматозоидов и анализировать их. 

C развитием молекулярно-цитогенетических  методов стало возможным с  помощью хромосомоспецифичных ДНК-зондов проводить анализ хромосом не только в метафазных, но и интерфазных клетках, в том числе и в половых на разных стадиях их развития. 

Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY . Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY, встречаются и более редкие кариотипы: 48,XXXY ; 49,XXXXY ; 48,XXYY; 49,XXXYY . Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены ,телосложение евнухоидное , имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития . Больные предрасположены к сахарному диабету ,заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы . Наличие в кариотипе не менее двух Х-хромосом и одной Y-хромосомы - самая распространенная причина первичного гипогонадизма у мужчин.

Примерно у 10% больных с синдромом Клайнфельтера наблюдается мозаицизм 46,XY/47,XXY. Поскольку в формировании фенотипа участвует клон клеток с нормальным кариотипом, больные с мозаицизмом 46,XY/47,XXY могут иметь нормально развитые половые железы и быть фертильными. Добавочная Х-хромосома в 60% случаев наследуется от матери, особенно при поздней беременности . Риск наследования отцовской Х-хромосомы не зависит от возраста отца.

Для синдрома Клайнфельтера характерен фенотипический полиморфизм. Наиболее частые признаки: высокорослость , непропорционально длинные ноги , евнухоидное телосложение , маленькие яички (длинная ось менее 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига , уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли ; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ, эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы , сахарный диабет , болезни щитовидной железы , хронические обструктивные заболевания легких .

Способы лечения  бесплодия при синдроме Клайнфельтера пока не разработаны. Заместительную терапию тестостероном обычно начинают с 11-14 лет; при дефиците андрогенов она существенно ускоряет формирование вторичных половых признаков. У взрослых больных на фоне лечения тестостероном повышается половое влечение. При гинекомастии может потребоваться хирургическое вмешательство. Психотерапия способствует социальной адаптации больных с синдромом Клайнфельтера и больных с другими аномалиями половых хромосом.

Синдром Клайнфельтера обычно проявляется гипоплазией яичек , бесплодием , гинекомастией , гипогонадизмом ; иногда наблюдаются умеренная умственная отсталость и асоциальное поведение . Для синдрома Клайнфельтера характерен кариотип 47,XXY . Такая трисомия нарушает жизнеспособность половых клеток и обусловливает атрофию семенных канальцев и азооспермию . Иногда гипоплазия яичек является единственным признаком заболевания у внешне здоровых мужчин. Синдром Клайнфельтера (полисемия по Х-хромосоме у мужчин - кариотип 47,XXY и другие варианты), предрасполагают к развитию острых миелоидных лейкозов . 
 
 
 

Синдром ломкой X хромосомы.

Синдром ломкой хромосомы X получил свое название благодаря цитогене-тическим исследованиям, проведенным у мальчиков с умственной отсталостью. В клетках некоторых пациентов, культивировавшихся на среде с недостатком фолатов, наблюдались разрывы или пробелы у конца длинного плеча хромосомы X. В настоящее время известно, что, во-первых, такой феномен — ломкость хромосомы X наблюдается далеко не всегда, когда есть мутации в соответствующих генах, а во-вторых, он выявляется при наличии мутаций в любом из трех рядом расположенных генов — FRAXA, FRAXE и FRAXF.

Мы хотим изложить сведения о синдроме ломкой хромосомы X в этой главе, поскольку его наследование отличается от менделевского. Кроме того, синдром представляет собой пример динамической мутации, последнего типа мутаций, о которых шла речь в главе 4.

Клинические проявления синдрома ломкой X хромосомы не очень специфичны. Основным симптомом является умственная отсталость, которая у некоторых больных бывает выражена весьма умеренно. Большинство больных страдают дефицитом внимания, у некоторых наблюдают проявления аутизма. У больных старшего возраста описывают удлиненное лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши и макроорхизм.

Изучение распространенности синдрома ломкой X хромосомы с прямым генетическим тестированием мутаций в гене FMR1, который и обусловливает синдром, дает оценку от 16:100 000 до 25:100 000 мужчин; распространенность у женщин примерно в 2 раза меньше. Необычайно высока распространенность женщин с премутацией в гене FMR1 — примерно 1:300.

Таблица 5.6. Риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене FMR1 у матерей с премутацией

До недавнего  времени было крайне трудно объяснить  характер наследования синдрома ломкой X хромосомы, который проявлялся как у мужчин, так и у женщин, хотя у женщин реже и клинические симптомы у них выражены слабее. Все трудности в объяснении особенностей наследования этого синдрома удалось разрешить после того, как ген заболевания FMR1 выделили и клонировали.

Сиквенс гена показал, что в его нетранслируемой 5'-области содержится повтор ЦГГ, который у нормальных индивидуумов представлен 6—50 копиями. У больных с синдромом ломкой хромосомы X число копий повтора составляет 230 и более. Такое число называют полной мутацией. Полная мутация возникает не сразу. Сначала появляется «премутация» с числом повторов 50—230. Эта премутация может стать полной мутацией только во время созревания женских половых клеток, но не мужских. Поэтому мужчины с премутацией могут только передать ее своим дочерям. Мужчины и женщины с премутацией клинически здоровы. У женщин, носительниц премутации, во время мейоза могут происходить неожиданное увеличение числа повторов и превращение премутации в полную мутацию.

Такое превращение  тем более вероятно, чем больше повторов содержит премутация. Увеличение числа повторов в премутации также возникает во время созревания ооцитов у женщин-носительниц премутации с небольшим числом повторов. Полная мутация блокирует транскрипцию мРНК с гена FMR1, а повторы ЦГГ в гене оказываются метилированными. Все мужчины с полной мутацией обладают фенотипом, описанным несколькими строчками выше. У женщин с полной мутацией умственная отсталость наблюдается только в 50 % случаев, вероятно, в связи с эффектом лайонизации.

Описан мозаицизм по числу повторов у лиц с полной мутацией, но остается неясным, есть ли связь между мозаицизмом и степенью проявления синдрома. Кроме того, описаны мужчины с полной мутацией, но не метилированными повторами гена FMR1, у которых не было умственной отсталости. В качестве заключения к этому разделу приведем значения риска рождения детей с полной мутацией у матерей с премутацией  
 
 
 
 
 
 
 
 

                                                             Литература:  

Ворсанова С.Г., Шаронин В.О., Курило Л.Ф. Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин. Пробл репрод 1998; 4: 2: 12-21.

Курило Л.Ф., Шаповал  Н.В., Дубинская В.П. и др. Структура  хромосомной патологии среди  пациентов с нарушением репродуктивной системы. Тез. докл. 1 (3) Рос. съезда мед. генетиков. М 1994; 1: 85-86.

Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Мхитарова Е.В. и др. Структура наследственной патологии половой системы при обследовании пациентов с нарушением репродукции. Тез. докл. Рос. конф. <Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней>. М 1997; 155-156.

Курило Л.Ф. Доля генетической патологии у пациентов  с нарушением развития половой системы. Сб-к: Лекции для врачей. Сексопатология и андрология, вып. 4. Киев 1998; 18-27.

Ворсанова С.Г., Казанцева Л.З., Юров Ю.Б. и др. Использование молекулярно-цитогенетических методов диагностики в генетической практике. Вопр охр мат и дет 1991; 11: 71-76.

Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Бытенская Г.А. и др. Молекулярно-интерфазная пост- и пренатальная диагностика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом. Сб-к научных трудов. М. МОНИКИ, 1995; 1: 141-150

Курило Л.Ф., Любашевская И.А., Дубинская В.П. и др. Количественный кариологический анализ состава незрелых половых клеток из эякулята. Урология и нефрология 1993; 5: 45

Курило Л.Ф., Шаронин В.О., Ворсанова С.Г. Уровень нерасхождения хромосом на разных стадиях развития мужских половых клеток человека. Пробл репрод 1998; 4: 6.