Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы  ангиотензинпревращающего фермента

Механизм действия и классификация  ингибиторов АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения ГБ и являются общепризнанными  стандартами.

Оригинальность препаратов ингибиторов  АПФ состоит в том, что они  впервые предоставили врачу возможность  активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой  системе (РААС).

Широкое применение ингибиторов АПФ  обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких  патологических процессах, как гипертрофия  и ремоделирование миокарда, ишемическая  болезнь сердца и атеросклероз.

Действуя через блокаду образования  ангиотензина II (рис. 1), ингибиторы АПФ  оказывают влияние на систему  регуляции АД и в конечном итоге  приводят к уменьшению отрицательных  моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они  устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействия  на прессорные системы регуляции  АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е₂, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы  обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и  норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина  и простагландинов в плазме крови.

Начальный эффект ингибиторов АПФ  обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением  активности АПФ, снижением образования  ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу  и некоторому увеличению калия в  плазме.

К настоящему времени внедрены в  клиническую практику уже 3 поколения  ингибиторов АПФ.

Общепринятой классификации ингибиторов  АПФ не существует. В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

1. Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
2. Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
3. Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.

Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов  АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может  усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с  активным центром АПФ. В то же время  с сульфгидрильной группой связывают  развитие некоторых нежелательных  побочных эффектов каптоприла, таких  как нарушение вкуса, сыпь. Эта  же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность  действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали  благоприятное повышение уровней  сосудорасширяющих простагландинов  с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.

Рис. 1. Механизмы  антигипертензивного действия ингибиторов  АПФ и антагонистов рецепторов А-II

С целью улучшения всасывания большинство  современных ингибиторов АПФ  выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств  отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным  началом действия и увеличением  продолжительности эффекта.

Все ингибиторы АПФ можно разделить  на активные лекарственные формы  и пролекарства.

По продолжительности  клинического эффекта ингибиторы АПФ  делятся на три группы:

Среди ингибиторов АПФ длительного  действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36–48 часов после последнего приема препарата внутрь.

Тактика применения ингибиторов АПФ

Краткая характеристика ингибиторов  АПФ, зарегистрированных в РФ, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Краткая характеристика ингибиторов  АПФ

При первичном назначении ингибиторов  АПФ больным ГБ в условиях стационара целесообразно проводить острый лекарственный тест с измерением АД и ЧСС ежечасно в течение  суток с целью не пропустить «эффект  первой дозы», а также ориентировочно прогнозировать наличие эффекта  при длительном применении препарата.

При первичном назначении ингибиторов  АПФ в амбулаторных условиях также  желательно проводить острый лекарственный  тест. Длительность наблюдения может  быть сокращена до 3 часов.

Для длительной терапии ГБ рекомендуемая  начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 – 3 раза в сутки. При необходимости  дозу увеличивают с интервалом в 1 – 2 недели, максимально до 100 мг в  сутки (табл. 2).

Начальная доза эналаприла – 2,5 мг 1 раз  в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 –2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также  начинают принимать с минимальной  дозы 1 раз в сутки с последующим  поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы ингибиторов  АПФ для лечения ГБ

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно  присоединение к терапии тиазидных  и тиазидоподобных диуретиков, начиная  с малых доз (12,5–25 мг гипотиазида, 12,5–25 мг хлорталидона, 1,25–25 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой  комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов  АПФ. При этих комбинациях необходимости  в коррекции содержания калия  в организме не возникает.

На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками  создаются новые лекарственные  препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл  ДУ ( каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL ( эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).

Не оправдана комбинация ингибиторов  АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности  развития гиперкалиемии.

Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:

Опыт длительного применения ингибиторов  АПФ при ГБ (по данным многоцентровых исследований)

В рандомизированном исследовании TOMHS впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ не уступают тиазидным диуретикам и b-адреноблокаторам по способности улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

Наиболее убедительные доказательства способности ингибиторов АПФ  предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном  исследовании САРРР (Captopril Prevention Project, 1998). Целью исследования САРРР было изучение влияния длительной терапии каптоприлом  на смертность и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ в сравнении  с тиазидными диуретиками и b-адреноблокаторами. В это исследование было включено более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50–100 мг/сут), либо диуретик и (или) b-адреноблокатор.

Было доказано, что каптоприл  и другие ингибиторы АПФ эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ.

Среди больных ГБ с сахарным диабетом 2 типа, леченных ингибитором АПФ  каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41 % (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b-адреноблокаторов.

В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study, 1993,1997) средние значения АД у  больных с мягкой и умеренной  формами ГБ достоверно снизились  при лечении эналаприлом (5–10 мг/сут) по сравнению с плацебо (на 14,7/11,5 мм рт. ст. против 9,1/8,6 мм). По антигипертензивной эффективности эналаприл был  сравним с амлодипином, ацебутололом, доксазозином и хлорталидоном. Монотерапия  эналаприлом была эффективной на протяжении всех 4 лет наблюдения у 68 % больных. У 20 % больных препарат был  эффективным при комбинировании с другими антигипертензивными  препаратами.

Эналаприл вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка  у больных ГБ, причем по способности  уменьшать ММЛЖ он не отличается от других антигипертензивных препаратов.

Как и другие антигипертензивные препараты, эналаприл при длительной терапии  снижал повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ. За 4 года наблюдения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных эналаприлом, была значительно ниже, чем в контрольной группе (11,1 % против 15,8).

Органопротективные эффекты ингибиторов  АПФ

Длительно существуя, ГБ может приводить  к специфическим морфологическим  изменениям в органах-мишенях. Важным свойством ингибиторов АПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты:

Комплекс изменений сердца при  ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение  его структуры и функции, носит  название «гипертоническое сердце». ГМЛЖ является фактором риска для развития ХСН, ишемии миокарда и аритмий, а  также увеличивает сердечно-сосудистую смертность.

На формирование ГМЛЖ и ремоделирование  сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится  РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции  коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает  прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические  влияния, вызывает вазоконстрикцию  коронарных артерий.

Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет  в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест»  компенсации. Среди таких последствий  ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения  коронарного кровообращения (ускорение  процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного  резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.

Важность проблемы гипертонического сердца для клиники делает актуальным вопрос о проведении адекватной антигипертензивной фармакотерапии, одной из целей которой  является стабилизация ГМЛЖ или даже обратное ее развитие.

Ингибиторы АПФ являются оригинальными  препаратами, которые позволяют  не только вмешиваться в сложившийся  баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние  на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и  реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов  АПФ обусловлены устранением  трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.

Доказаны преимущества ингибиторов  АПФ в отношении уменьшения ГМЛЖ перед другими группами гипотензивных  препаратов. Причем, отсутствует связь  между гипотензивным действием  ингибиторов АПФ и регрессией ГМЛЖ – они могут предотвращать  развитие ГМЛЖ и миокардиального  фиброза даже в отсутствии снижения АД. Об этом свидетельствует проведенный  мета-анализ 109 клинических исследований у 2357 пациентов ГБ.

Важно отметить, что ингибиторы АПФ  оказывают влияние только на гипертрофированный миокард. У больных ГБ без ГМЛЖ и нормальными исходными показателями массы миокарда не происходит статистически  значимых изменений толщины межжелудочковой  перегородки и задней стенки левого желудочка.

Необходимо помнить о том, что  достоверное снижение ММЛЖ можно  ожидать не ранее, чем через 4–6 месяцев  непрерывного лечения.

Среди органов-мишеней при ГБ почки  занимают особое место, так как они  играют важную роль в поддержании  активности РААС, в экскреции калликреина  с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.

Развитие сосудистых изменений  почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального  компонента может вызвать прогрессивное  снижение функциональной активности паренхимы  почек, развитие склеротических изменений  в них и почечной недостаточности.

Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой  гипертонии и гиперфильтрации, которые  приводят к увеличению проницаемости  базальных мембран капилляров клубочков  и гломерулосклерозу.

Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой  гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние  внутриклубочковой гемодинамики, которое  в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному  функциональному резерву (ПФР) –  приросту СКФ после пероральной  белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.

Стойкое снижение СКФ, тенденция к  снижению реабсорбции указывают  на прогредиентное течение заболевания, обусловленное прогрессированием  явлений нефросклероза.

Ингибиторы АПФ превосходят  другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит  от их антигипертензивного эффекта.

Блокируя образование  ангиотензина II, в том числе в  ткани самих почек, ингибиторы АПФ  расширяют выносящую артериолу  клубочков и тем самым снижают  внутриклубочковую гипертонию. Кроме  того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и  эпидермального фактора роста почечных канальцев.

В ряде исследований продемонстрирован  благоприятный эффект ингибиторов  АПФ при недиабетической нефропатии, в частности было показано, что  эналаприл замедляет снижение СКФ, беназеприл задерживает прогрессирование почечной недостаточности различной  этиологии.

У больных с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин. отмечается статистически  достоверный рост СКФ на фоне лечения  ангиоприлом ДУ на 46 %, каптоприлом  – на 49 %, квинаприлом – на 39 %.

Таким образом, понижая системное  АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым  замедляют прогрессирование поражения  почек.

Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью  вне зависимости от их антигипертензивного  эффекта. По-видимому, ведущую роль в механизме антипротеинурического  действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость  клубочкового фильтра. Нельзя исключить  важность нормализации внутриклубочковой  гемодинамики у больных с внутриклубочковой  гипертонией.

Лекарственные взаимодействия ингибиторов  АПФ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических  взаимодействий. Все лекарственные  взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.

Ингибиторы АПФ имеют специфические  лекарственные взаимодействия: с  нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами  калия, гипотензивными средствами и  средствами, снижающими их гипотензивное  действие (табл. 3).

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия ингибиторов  АПФ

Комбинация ингибиторов АПФ  с диуретиками, в частности с  гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя  существенно на величину диуреза  или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.

Сочетанное применение ингибиторов  АПФ с другими антигипертензивными  средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного  гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у  больных с ХСН и нормотонией  может быть нежелательно.

Лекарственные взаимодействия с нестероидными  противовоспалительными средствами могут  приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза  простагландинов в сосудистой стенке.

Переносимость ингибиторов АПФ

При приеме ингибиторов АПФ могут  наблюдаться специфические (сухой  кашель, гипотония первой дозы, нарушение  функции почек, гиперкалиемия и  ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

Сухой кашель – один из наиболее специфических  побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в  более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2–3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.

При возникновении кашля  на каком-либо препарате, он может повторяться  и на других препаратах той же группы.

Механизм появления кашля связывают  с торможением распада брадикинина  и накоплением кининов, что, с  одной стороны, приводит к сосудистому  отеку гортани, а с другой –  к бронхоконстрикции. Торможение распада  брадикинина вызывает увеличение синтеза  простагландинов, особенно ПГЕ2, что  в свою очередь может приводить  к стимуляции афферентных С-волокон  и возникновению мучительного сухого кашля.

В последние годы появились сообщения  о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов  АПФ, путем присоединения к терапии  каптоприлом ингибитора синтеза  простагландинов сулиндака.

Артериальная гипотония как  чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при  одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики  и другие антигипертензивные препараты  за несколько дней до начала терапии  ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек при  лечении ингибиторами АПФ чаще встречается  у больных с явной или скрытой  патологией почек. Значительное повышение  концентрации креатинина в сыворотке  может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем  на 10–15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают  или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке  возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.