Наследственные болезни. 3

Содержание

Введение 3

1.История  изучения наследственных заболеваний 4

2.Классификация  наследственных заболеваний 6

2.1.Генные  болезни 6

2.1.1.Болезни  с аутосомно-доминантным типом  наследования. 7

2.1.2.Болезни  с аутосомно-рецессивным типом  наследования. 8

2.1.3.Х-сцепленное  наследование. 9

   2.1.3.1.X-сцепленное рецессивное наследование 10

   2.1.3.2. X-сцепленное доминантное наследование 12

2.2.Хромосомные  болезни 14

Заключение 17

Список литературы 18

Введение

Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом [1].

Наша цель понять природу возникновения наследственных. заболеваний

Проблема наследственных заболеваний  очень актуальна в современном  мире, так как для излечения  этих заболеваний требуется непосредственное воздействие на ДНК человека, что  является довольно трудоемкой и сложной  процедурой.

Наша задача рассмотреть:

- историю изучения наследственных заболеваний;

- классификацию наследственных заболеваний;

- более подробно некоторые наследственные заболевания;

1.История изучения наследственных заболеваний

Наследственные болезни известны человечеству, по-видимому, со времен Гиппократа, однако их изучение началось лишь в XX веке после переоткрытия законов Менделя. На протяжении первых десятилетий XX века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Важным событием этого периода явилась работа английского врача А. Гаррода (1908). Исследуя одну из наследственных болезней обмена веществ — алкаптонурию, он предположил, что в ее основе лежит  генетически обусловленное врожденное нарушение обмена веществ, и что  таким же образом могут развиваться  и другие наследственные болезни.

 Дальнейшее понимание природы  наследственных болезней связано  с успехами в изучении механизма  реализации генетической информации. Вехой в этом направлении явилась сформулированная Дж.Бидлом и Э. Тейтемом концепция «один ген — один фермент», означавшая, что гены контролируют синтез ферментов, и объяснявшая механизм возникновения наследственных врожденных нарушений обмена веществ, описанных Гарродом.

Позднее было уточнено, что гены контролируют синтез не только ферментов, но и других белков любого организма, в том числе  человека. Впоследствии изучение наследственных болезней способствовало пониманию  сущности генетического кода и природы  мутаций. В конце 1940х годов. Л. Полинг (совместно с сотрудниками) обнаружил аномальное поведение при электрофорезе гемоглобина, полученного от больных серповидноклеточной анемией. В 1957 В. Ингрем доказал, что этот гемоглобин является мутантным, а его аномальные свойства обусловлены специфическим замещением в его молекуле одного из аминокислотных остатков (глютаминовой кислоты) на другой (валин). В результате было сформулировано представление о молекулярных болезнях, в основе которых лежат изменения последовательности нуклеотидов (мутации) в гене и соответствующие им изменения аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка [2].

2.Классификация наследственных заболеваний

Наследственные болезни принято  разделять на генные и хромосомные заболевания [3].

2.1.Генные болезни

Генные болезни - это разнородная  по клиническим проявлениям, этиологии  и патогенезу группа заболеваний, наследующихся  в соответствии с законами Менделя. В основе генных заболеваний лежат  мутации одного гена. В связи с  этим такие болезни называют также  моногенными, менделирующими и монофакторными.

В настоящее время известно более 4500 генных болезней. Они выявляются у 4,2-6,5% новорожденных. На их долю приходится 8-10% в структуре общей смертности детей до пятилетнего возраста.

Генные (точковые) мутации разнообразны. К ним относятся делеции, инсерции(вставки), экспансия(увеличение числа) тринуклеиновых повторов, нарушения сплайсинга (процесса созревания мРНК), миссенс нонсенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в белке или остановке синтеза белка. Каждая из подобных мутаций может быть причиной наследственной болезни. В некоторых случаях в одном и том же гене можно обнаружить все вышеперечисленные мутации, любая из которых приводит к одной и той же генной болезни. Таким примером может служить фенилкетонурия, клинические проявления, которой могут быть обусловлены по крайней мере мутациями тридцати различных генов.

Клинические симптомы патологических мутаций могут выявляться в различные периоды онтогенеза, однако в своем большинстве возраст не превышает двадцати лет. Лишь около 10% генных заболеваний развивается и более старшем возрасте. Около 25% всех случаев моногенных болезней являются врожденными.

Общепринятой классификации генных болезней не существует, исходя из генетического  принципа, выделяют генные болезни с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, X-сцепленным рецессивным, X-сцепленным доминантным,Y-сцепленным (голандрическим) и митохондриальным (цитоплазматическим) типами наследования [4].

2.1.1.Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования.

При аутосомных-доминантных заболеваниях только браки Aa х aa имеет практическое значение. Гомозиготный по патологическому доминантному гену генотип больного родителя возможен только при ассортативности браков в популяции. Такие браки маловероятны из-за относительно редкой встречаемости и сниженной репродуктивной способности больных с врожденными или выявляющимися в детстве болезнями с аутосомно-доминантным типом наследования.

Для болезней с аутосомно-доминантным  типом наследования характерна встречаемость  патологии у гетерозиготных носителей в каждом поколении в соотношении 1:1 больных и здоровых среди сибсов. Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность. Последняя затрагивает не только разные семьи, но и членов одной и той же семьи,  затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после шестидесяти соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов.

Практически у всех больных, страдающих такой патологией, отмечается нарушение  репродуктивной функции, а иногда и  стерильность, что может быть связано  как с биологическими, так и  социальными факторами.

Для распознавания этого типа наследования наиболее важными являются следующие  признаки:

1. признак проявляется в каждом поколении без пропусков, исключая случаи неполной пенетрантности гена;
2. любой ребенок больного с аутосомно-доминантным заболеванием имеет пятидесятипроцентный риск унаследовать это заболевание от родителей;
3. непораженные члены семьи не могут иметь больных детей;
4. встречаемость и передача аутосомно-доминантных заболеваний не связана с полом.

Примерами заболевания с аутосомно-доминантным  типом наследования могут служить  синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, неврофиброматоз Реклингаузена [5].

2.1.2.Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Аутосомно-рецессивные заболевания  проявляются только у гомозигот, которые получают по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание  может повторятся у сибсов пробанда, распространяясь вширь в пределах одного поколения. Характерным типом  брака при заболеваниях этого  типа является брак  (Aa х Aa): родители здоровы, но являются носителями патологического гена. В таком браке вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

В связи с тем, что больные  дети рождаются у здоровых родителей, такие семьи можно выявить  только после рождения больного ребенка, ретроспективно установить генотипы родителей  и повторный риск рождения больного ребенка. Носители аутосомно-рецессивного гена- редкое явление, поэтому их случайная встреча мало вероятна. Напротив при кровнородственных браках вероятность такой встречи повышается, так как оба супруга могут унаследовать редкий ген от общего порядка.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются  подавляющее большинство врожденных нарушений обмена, муковисцидос, синдромы Лоуренса - Муна и Барде - Бидля и  другие, всего семьдесят нозологических единиц.

В некоторых случаях больные  дети с данной патологией рождаются  также в браках aa х aa. В таком типе брака вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Краткая характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования включает:

1. заболевания прослеживаются в родословной по горизонтали (чаще в пределах одного поколения), в основном среди сибсов пробанда;
2. повторный риск рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%;
3. отмечается повышенная частота кровнородственных браков среди родителей пробандов;
4. оба пола поражаются с одинаковой частотой [6].

2.1.3.Х-сцепленное наследование.

Локализованные на половых хромосомах гены носят название сцепленные с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на Y-хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, то есть такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.

Распределение Х-сцепленного признака в потомстве зависит от распределения  Х-хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две  Х-хромосомы, а у мужчин – одна, то возможны следующие варианты генотипов: у мужчин – ХAY; ХaY,  у женщин – ХАХА; ХАХa; XaXa.

Таким образом, у женщин возможны: гомозиготный по доминантному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и  гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гемизиготный генотип, так как аллель, расположенный  на Х-хромосоме, у мужчины не имеет  пары на Y-хромосоме.

Чаще всего болезни этого  типа наследования проявляются у  мужчин, а женщины являются носителями аномальных генов. Больная девочка может родиться только в браке больного мужчины и больной женщины или гетерозиготной носительницы аномального гена.

Примерами болезней данного типа могут  являться гемофилия, дальтонизм, синдактилия, гипертрихоз края ушной раковины, фосфатдиабет.

2.1.3.1.X-сцепленное рецессивное наследование

Х-сцепленные рецессивные заболевания  проявляются у мужчин, имеющих  соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно-родственных браках.

Если будет заключен брак между  больным мужчиной и здоровой женщиной, то все дети будут фенотипически  здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж  за здорового мужчину, то дочери в  пятидесяти процентах случаев будут  носительницами патологического гена, а для сыновей существует пятидесятипроцентный риск быть больными.

Таким образом, основные критерии болезней этого типа наследования являются:

1. заболевания встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при х-сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.
2. болезнь передаётся от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола (наследования «ходом шахматного коня»).
3. заболевание никогда не передается о отца к сыну.
4. у носителей могут выявляться субклинические признаки заболевания.
5. степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверно носительницей заболевания, составляет пятьдесят процентов.
6. половина дочерей женщины – носительницы заболевания также будут носительницами.
7. все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.

Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам ещё не может служить доказательством  локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен и в случае аутосомного гена, проявление которого ограниченно мужским полом. Решающим является тот факт, что  все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжлое, что больные не оставляют потомства.

Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее  тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражения  мужских зигот оказывается на столько тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных  среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей – только дочери, причем соотношение со здоровыми дочерьми и сыновьями 1:1:1. Кроме того, мужские гемизиготы, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера).

2.1.3.2. X-сцепленное доминантное наследование

Среди заболеваний, характеризующихся  Х-сцепленным доминантным наследованием, можно назвать витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет) характеризующийся поражением скелета и неподдающийся лечению витамином D.

 Для детей всегда будет  вероятность заболеть в пятидесяти  процентах случаев независимо  от пола больного родителя.

Известно, что свыше двухсот  генов человека локализованы в Х-хромосоме. В частности, на хромосоме Х локализованы гены, контролирующие гемофилию A и B, мышечную дистрофию, цветовую слепоту, ювенильную глаукому, атрофию зрительного нерва, пигментный ретинит тому подобное.

В отличие от Х-сцепленного рецессивного наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным наследованием встречаются  в два раза чаще у женщин, чем  у мужчин. Пораженные индивиды обычно имеют нормальную репродуктивную способность. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают ген (или заболевание) всем своим дочерям и ни одному из сыновей. Больная женщина передает Х-сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола, как и при аутосомно-доминантном типе наследования. Таким образом, лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х-сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследования. Для всех признаков с установленным Х-сцепленным доминантным типом наследования было показано, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. Это закономерно, поскольку у гетерозиготных женщин частичная компенсация может определяться наличием нормального аллеля в другой Х-хромосоме. Полностью этот факт стал объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из Х-хромосом у женщин (лайонизации). Х-сцепленная доминантное наследование происходит при летальности мужчин-гемизигот [7].

Чаще всего встречающееся  заболевание этого - гемофилия— наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови). При этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие, жизненно важные органы, даже при незначительной травме Гемофилия относится к геморрагическим диатезам [8].

2.2.Хромосомные болезни

Клиническое изучение хромосомных  болезней, или синдромов, началось задолго  до установления их этиологии. Благодаря интенсивным цитогенетическим исследованиям в шестидесятых годах была доказана хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития. Число описанных типов хромосомных перестроек в настоящее время приближается к тысячи, но только немногим более ста из них имеют клинически очерченную картину и называются хромосомными болезнями (синдромами).

Хромосомные болезни, или синдромы, - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто  сопровождающихся тяжелыми нарушениями  психического и соматического развития. Основной дефект – различные степени  интеллектуальной недостаточности, что  может осложняться нарушениями  зрения, слуха, опорно-двигательного  аппарата, более выраженными, чем  интеллектуальный дефект, расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных  синдромов можно разделить на три группы:

1. неспецифические, то есть такие, как выражения умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;
2. признаки, характерные для отдельных синдромов;
3. патогномоничные для конкретного синдрома,например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные синдромы не подчиняются  менделеевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется  во всех клетках родительского организма. Большая часть наследуемых случаев  хромосомных болезней обусловлена  наличием у здорового родителя робертсоновской  транслокации либо сбалансированных реципрокных  транслокаций между двумя или  более хромосомами и инверсий.

Хромосомные болезни встречаются  в среднем с частотой 0,7-0,8% среди  новорожденных. Частота хромосомных  перестроек у эмбрионов значительно  выше. Предполагается, что 30-40% оплодотворенных яйцеклеток погибают на стадии зиготы – бластоцисты, то есть имплантации. В первом триместре беременности хромосомные перестройки отмечаюся у пятидесяти процентов спонтанных абортов, во втором триместре их число снижается до 25-30%, а после двадцатой недели – до семи процентов.

Таким образом, большая часть хромосомных  мутаций прекращает развитие зародыша на ранних стадиях беременности, приводя  к спонтанным абортам. Лишь сравнительно небольшое число хромосомных  аномалий сбалансировано и не сопровождается выраженной патологией развития.

В последние годы в связи с  совершенствованием цитогенетических методов исследования установлена хромосомная этиология целого ряда клинических синдромов с неясной этиологией. К этой группе относятся синдромы Ангельмана, Прадера – Вилли, Ди Георге (Ди Джорджа), Гидеона, Корнелии де Ланге, Беквита – Видемана, миодистрофия Дюшенна – Беккер, нейрофиброматоз.

Классификация хромосомных болезней основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла  мутация, унаследованном или спорадическом  характере болезней.

Частота различных хромосомных  синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится девяносто пять процентов всех случаев (из них семьдесят пять представлено синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь пять процентов всех случаев [9].

В качестве возможных причин синдрома Дауна рассматривались многие факторы, но в настоящее время твердо установлено, что в основе его лежит аномалия хромосом: лица, страдающие этим расстройством, имеют, как правило, сорок семь хромосом вместо нормальных сорока шести. Дополнительная хромосома является результатом нарушенного созревания половых клеток. В норме при делении незрелых половых клеток парные хромосомы расходятся, и каждая зрелая половая клетка получает двадцать три хромосомы. Во время оплодотворения нормальный набор хромосом восстанавливается. В основе синдрома Дауна лежит нерасхождение одной из хромосомных пар, обозначаемой как двадцать первая. В результате у ребенка появляется лишняя хромосома. Это состояние называется трисомией. Хотя в подавляющем большинстве случаев при синдроме Дауна обнаруживается именно трисомия, крайне редко встречаются и другие хромосомные аномалии [10].

Заключение

На основе исследуемой мной литературы, я выяснила, что наследственные заболевания  – это заболевания, которые возникают  в результате появления больного гена или нарушений в структуре  ДНК. Хотя они и не имеют общепринятой классификации их условно можно  подразделить на генные и хромосомные  болезни. Генные в свою очередь делятся еще на аутосомно-доминантые, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные.

Хотя эти заболевания и имеют обширную классификацию, их изучение началось не так уж давно. Пика исследования в области болезней этого типа достигли в XX веке, но, несмотря на это наследственные заболевания и в современном мире являются актуальной проблемой, так как трудность заключается в том, что причиной болезни является ген, обнаружить, а тем более вылечить который является очень трудоемкой и сложной процедурой. Поэтому на данном этапе изучения нам остается только предугадывать появление новых заболеваний.

Список  литературы

1. Справочник по клинической генетике, под ред. Л. О. Бадаляна, М., 1971.
2. Ф. Фогель, А. Мотульски, Генетика человека. М., 1989.
3. Н.П. Бочков, Генетика человека, М., 1978.
4. Е.М. Мастюкова, А.Г.Московкина, Основы генетики, ВЛАДОС, М.,2005.
5. Наследственные болезни, Энциклопедия здоровья, т. 3, стр 82-84.
6. Ю.Е. Вельтищев, Б.В. Конюхов, в кн. Большая медицинская энциклопедия, т 16, стр 182-188, М., 1958.
7. С.Н. Давиденков в кн. Большая Советская энциклопедия, т 16, 3 изд,  М., 1974.
8. А.Н. Смирнов в кн. Большая Российская энциклопедия, т 6, стр 528-529, М., 2006.
9. С.И. Алиханян, А.П. Анифьев, Общая генетика, изд. «Высшая школа» М., 1985.
10. Г.Ф, Нестерова, А.Д. Некипелов в кН. Новая Российская энциклопедия, т 5, ч 2, стр 19, М., 2008.