Наследственные генные болезни

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ  ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Наследственные  генные болезни обусловлены генными  мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

    Нарушение синтеза белка при мутации  соответствующего гена приводит к количественному  или качественному изменению  белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

    В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами  обмена веществ или наследственными  энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (схема 1).

    Выпадение одного единственного метаболического  звена приводит к серьезным вторичным  расстройствам обмена веществ и  к множественным патологическим изменениям в организме.

    Степень снижения активности фермента может  быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

    Кроме того, снижение активности фермента может  быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические  изменения могут быть вызваны  аллельными мутациями или мутациями  в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

    Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

    Таким образом, эффект мутантного гена можно  рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

    Следует, однако, помнить, что проявление действия гена в целостном организме в  определенной степени зависит также  от индивидуального состояния ряда функциональных систем и факторов внешней среды, которые могут применять проявление отдельных симптомов болезни. Особенно опасно, если такие факторы оказывают свое действие в самом раннем возрасте, когда мозг ребенка особенно чувствителен к различным биохимическим нарушениям. По количеству затронутых мутацией генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Моногенные болезни обусловлены мутацией в одном гене. Полигенные болезни обусловлены сложным взаимодействием многих генов с факторами среды.

    Для наследственных моногенных болезней характерны три типа наследования: аутосомно–рецессивный, аутосомно–доминантный и Х–сцеплен-ный. 

Моногенные болезни, наследуемые

по аутосомно–рецессивному типу 

Для аутосомно–рецессивного типа наследования характерно:

• Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену.
• Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
• При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении.
• Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках.
• Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.

    Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1: 10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1: 50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц: чем тяжелее в социальном плане контингент обследуемых, тем чаще выявляют заболевание.

    Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего  синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (схема 2).

    Нарушение последнего процесса приводит к резкому  повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

    Дети  с ФКУ рождаются с полноценным  головным мозгом, так как биохимические процессы  плода осуществляются за счет процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.

    Нарастание  интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной  микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

    При этом отмечают следующие неврологические  нарушения: мышечную гипертонию, повышение  сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксию, нарушения  черепно–мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных. 

    Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

    Отмечается  также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

    Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина. Этот метаболический блок представлен на схеме 3. Ген локализован на хромосоме 21q22. 

Дефект  генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В₆: пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

    Клиническая картина полиморфна, но вместе с  тем наиболее типичным симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, вальгусная деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дизэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

    Нервно–психические  нарушения при этом заболевании  отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных  процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев  отмечены двигательные нарушения в  виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

    Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В₆.

    Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Этот метаболический путь представлен на схеме 4. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме 9р13. Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо–1–фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге.

    В выраженных случаях клинические  проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7-й неделе жизни.

    При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

    Диагностируют галактоземию с использованием комплекса диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего выявления). Для предупреждения тяжелых нервно–психических отклонений разработана безлактозная диета.

    Синдром Ушера. Распространенность синдрома Ушера среди детей с глубокой глухотой составляет от 3 до 10%.

    По  данным европейского семинара по синдрому Ушера (1997 г.) люди с этим заболевание составляют до 6% всех глухих с рождения и до 50% всех слепоглухих взрослых.

    Потеря  зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет. Нарушение зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может  наступить в 50–60 лет. Офтальмологическое обследование обнаруживает типичный медленно прогрессирующий пигментный ретинит. Пигментный ретинит начинается скоплением гранул пигмента на глазном дне, распространяющихся по направлению к периферии. Поля зрения медленно сужаются и параллельно снижается острота зрения. К другим глазным симптомам относятся катаракта, глаукома.

    Выявляется  врожденная нейросенсорная потеря слуха от умеренной до резко выраженной степени. У больных отмечается атрофия кортиева органа и эпителия внутреннего и наружного желобка в нижней части базального завитка улитки. Дегенеративные изменения в верхнем завитке.

    Имеется резкая атрофия спирального узла, его периферических и центральных волокон.

    Обнаруживаются  дефекты вестибулярной системы, которые выражаются в нарушении  равновесия при ходьбе. Нарушение  равновесия возможно обусловлено нарушениями лабиринта, а не мозжечковой патологией.

    У больных, кроме основных симптомов, выявляются также психозы, агрессивность, периодические депрессии, у 25% - умственная отсталость.

    Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на хромосоме 14q.

    Сочетание глухоты с пигментным ретинитом  впервые было описано А. Графе  в 1858 г., а генетическую природу этого синдрома установил С. Ушер в 1914 г. Выявлено, что один из 100 человек является носителем гена синдрома Ушера. У гетерозигот могут быть выявлены отсутствие реакции на вращение, повышение порога темновой адаптации или незначительное снижение зрения.

    Своевременное выявление у больных пигментого ретинита и создание адекватных педагогических условий предотвращают стрессовые состояния, связанные у глухого человека с потерей зрения. Методы лечения отсутствуют.

Моногенные болезни, наследуемые

по  аутосомно–доминантному типу 

    Для аутосомно–доминантного типа наследования характерно:

• Проявление признака у гетерозиготных носителей гена.
• При анализе родословной признак выявляется в каждом поколении.
• Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100%.
• Различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи.
• Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет.
• Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей.

    Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки: телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота.

    Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных – «греческий профиль» (рис 11). Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий), либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек. У больных очень редко можно выявить весь набор типичных признаков: каждый симптом имеет свою степень экспрессивности. С наибольшим постоянством проявляется телекант – у 99% носителей гена, широкая спинка носа – 75%, сросшиеся брови – у 45%, гетерохромия радужки – у 25%, седая прядь или ранняя седина – у 17% наблюдавшихся носителей гена.

    Кроме указанных признаков, у больных  иногда есть участки гипер– и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая прядь бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные волоски часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и гипоплазию крыльев.

    Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.

    Снижение  слуха при этом заболевании врожденное, воспринимающего типа, связанное  с атрофией преддверно–улиткового органа (кортиев орган). Глухота вызвана нарушениями спирального (кортиева) органа с атрофическими изменениями в спинальном узле и слуховом нерве.

    Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000. Среди детей с врожденной глухотой составляет 3%. Синдром определяется аутосомно-доминантным геном с неполной пенетрантностью и варьирующейся экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.

    При лечении в некоторых случаях  показана косметическая хирургия телеканта. Лечение глухоты неэффективно. 

    Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной ткани и характеризуется поражением:

    а) опорно–двигательного аппарата: высокий рост, диспропорция в росте туловища и конечностей, кисти и стопы длинные с тонкими «паукообразными пальцами», грудная клетка килевидной или воронкообразной формы, кифоз, сколиоз, широкие межреберные промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан или выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и малоэластичные); перерастяженность сухожилий и суставов, слабость связок, мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки;

    б) глаз: миопия, голубые склеры, частичный или полный подвывих хрусталика, колобома радужной оболочки;

    в) внутренних органов: сердечно–сосудистая система (пороки сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия расположения сосудов), уменьшение числа долей легких.

    Умственное  развитие при этом заболевании обычно не страдает.

    Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1: 10000. Синдром определяется доминантным геном с различной экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 15q21. Нормальные рецессивный аллель этого гена кодирует белок фибриллин, участвующий в формировании волокон коллагена из проколлагена. Мутации гена приводят к недоразвитию (или к разрушению) значительной части волокон коллагена, являющегося важнейшим компонентом соединительной ткани.

    Рентгенологически определяются остеопороз метафизарных отделов костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные пяточные кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых мукосахаридов, снижено содержание серомукоида. В моче повышено содержание мукополисахаридов (хондроитинсульфат, кератосульфат), гидроксипропилина.

    Дифференциальный  диагноз с синдромом Стиклера, гигантизмом, акромегалией. Лечение симптоматическое. 

    Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена) одно из самых частых моногенных наследственных заболеваний: его популяционная частота составляет 1:3000 новорожденных. В контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще; среди учащихся вспомогательных школ–интернатов с частотой 1:260.

    В зависимости от распространенности и локализации новообразований  заболевание подразделяется на периферическую и центральную форму – соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1) нейрофиброматоз-2 (NF2).

    Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11 и состоит из 60 экзонов. Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста.

    У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200 мутаций.

    Основным  клиническим признаком заболевания  в детском возрасте являются множественные «кофейные» пятна на коже (рис 12); иногда они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило в первом десятилетии жизни. Они постепенно увеличиваются в числе и размерах. Обычно их форма овальная, они расположены на различных частях тела, но чаще на груди, спине, животе. Размеры пятен различны – от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Патогномоничны для заболевания высыпания мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.

    На  коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С возрастом на коже у больных  появляются весьма характерные мягкие на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу – симптом «кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных до нескольких сотен.  Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых, реже у детей старшего возраста, у маленьких детей – не обнаружен.

    Помимо  кожных высыпаний, встречаются подкожные  опухоли, так называемые плексиформные невромы. Они обычно округлые («бусинки»), диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не прикреплены к коже, лежат по ходу нервных стволов. Иногда подкожных опухолей много, в других случаях удается обнаружить не более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей очень различна. Обычно они не изменяются несколько лет, а потом вдруг могут начать быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции периферических нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут вызвать боль, парезы и параличи.

    Расположенные по ходу черепных нервов невромы могут  нарушать их функцию, что нередко  сопровождается снижением слуха  или зрения и другими симптомами – нейрофиброматоз-2 (NF2).

    Ген NF2 локализован на хромосоме 22q12. Продукт гена состоит из 587 аминокислот - белок (мерлин). Является ингибитором опухолевого роста.

    Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея короткая. Очень часто грудная клетка деформирована – куриная грудь, вдавленная грудина. В более старшем возрасте у мальчиков отмечается некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные ноги, задержка появления вторичных половых признаков. Нередко у детей имеются и врожденные пороки развития: вывих тазобедренного сустава, пороки сердца.

    При опухолях в полости черепа развивается  самая различная симптоматика в зависимости от их локализации и темпов роста: деменция, эпилепсия, афазия и т.п.

    Специфического  лечения нет. В ряде случаев опухоли  удаляют хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии. 

Моногенные болезни, имеющие

сцепленный  с полом рецессивный  тип наследования 

    Для наследственных признаков, сцепленных с половой Х-хромосомой характерно:

• Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно у лиц мужского пола.
• Если отец болен, мать здорова (фенотип, генотип), то все дочери будут гетерозиготными носительницами. Половая Х–хромосома от отца передается только дочерям.
• Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных сыновей составит 50%.
• Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме, является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин. Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше.

    Синдром Мартина – Белла (синдром  ломкой Х–хромосомы). Интенсивные исследования, предпринятые во многих странах, показали высокую частоту этого заболевания. По данным зарубежных авторов, его частота среди умственно отсталых мальчиков составляет 1.9–5.9%. Среди мальчиков с выраженной умственной отсталостью этот показатель достигает 6–8%. По данным М.Г. Блюминой, удельный вес этой формы олигофрении среди умственно отсталых мальчиков еще выше – 8–10%.