Нитрозоамины

Федеральное агентство высшего  профессионального  образования

Вятский государственный  гуманитарный университет

Химический  факультет 
 
 
 
 
 
 
 
 

Реферат 
 

Нитрозоамины 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Выполнила: Зарипова Г.Ф.,

студентка учебной группы Э-41

Проверила: Адамович Т.А. 
 
 
 
 
 
 
 

Киров

2011 

Содержание 
 
 
 

Введение

    Нитрозоамины – органические соединения, содержащие нитрозогруппу – N=O, непосредственно связанную с атомом азота вторичного амина.

    Общая формула: RR'N—N=O

    Нитрозированием называется, замещение атома водорода в органическом соединении на нитрозогруппу – N=O RR'N—N=O

    Важность  нитрозоаминов как объекта токсикологии стала очевидной в 1950-е годы, когда  было показано, что диметилнитрозамин, промышленный растворитель, способен вызывать повреждение печени у машинистов. В 1960-е годы были зарегистрированы множественные случаи отравления овец, связанные с образованием в их пище, обогащенной рыбой (содержащей высокое количество аминов), нитрозаминов. Вскоре было показано, что нитрозамины являются мощными канцерогенами для животных.  Было изучено около 300 нитрозаминов, из которых 90% проявляли канцерогенные свойства. Все протестированные виды,  включая лабораторных животных и обезьян, оказались восприимчивыми к нитрозаминам. Все это явилось предпосылкой для их тщательного изучения. 
 
 
 
 
 

Источники поступления и синтез нитрозоаминов.

    Нитрозоамины  в промышленности непосредственно  не используются, однако широко представлены в напитках (соки, пиво, шотландское  виски), продуктах питания (овощах и фруктах, копчёных изделиях, паштетах и др. продукции), косметике, сигаретах, выделяются из автомобильных покрышек и некоторых других резиновых изделий, содержатся в выхлопных газах автомобилей. Они образуются в готовых изделиях и продуктах питания при их хранении и использовании.

    Фактором  образования служит наличие вторичных (и третичных) аминов, нитрат- и нитрит-ионов, специфических ферментов и химических веществ-катализаторов процесса нитрозирования.

    Нитрозоамины  формируются и эндогенно, из аминов и нитритов (или нитратов, которые восстанавливаются в организме до нитритов), содержащихся в пище. 

    Донором нитрогруппы является ангидрид азотистой  кислоты. Поэтому скорость прямой реакции  пропорциональна квадрату концентрации азотистой кислоты. Скорость реакции  также зависит от концентрации вторичных аминов. Скорость реакции увеличивается в кислых условиях (после превращения нитрита в азотистую кислоту), но амины активны и в депротонированной форме, которая преобладает при высоких рН. В результате для многих аминов оптимальным является рН 2-4, близкий к рН желудка.

    Общая схема образования нитрозоаминов  представлена уравнением:

    Нитрозоамины  обычно окрашены в жёлтый цвет, нейтральные  соединения, не растворимые в разбавленных минеральных кислотах.

    Образование нитрозаминов в условиях нейтральной рН катализируется формальдегидом, который широко представлен в окружающей человека среде, формальдегид способен значительно ускорить реакцию, когда концентрация нитрита низкая.

    H₂CO + R₂NH → R₂N=CH₂

    R₂N=CH₂ + ONO^- → ONOCH–NR₂ → R₂N–NO + H₂CO

    Реакция образования нитрозаминов катализируется также тиоцианатом,  который также  широко представлен в окружающей среде. Например, в слюне курильщика это соединение может достигать 6мМ концентрации.

    NCS^- + H⁺ + HNO₂ → H₂O + ON–NCS

    ON–NCS + R₂NH → R₂N–NO + H⁺ + NCS^-

    Многие  виды бактерий, включая микрофлору полости рта, могут приводить  к образованию нитритов из нитратов, а нитриты затем преобразуются в нитрозоамины. По предварительным оценкам, бактерии, представленные в ротовой полости, способны продуцировать приблизительно 1 мг нитритов из 20 мг нитратов, содержащихся в суточном рационе (несмотря на значительные межиндивидуальные различия). В последующем происходит их накопление в желудке.

    В определенных условиях нитрозоамины способны образовываться прямо в желудке человека из неканцерогенных предшественников — нитратов и нитритов. Нитриты в кислой среде желудка соединяются с вторичными и третичными аминами (продуктами неполного расщепления белков), в результате чего образуется группа нитрозаминов. Нитриты мы получаем с пищей, но не много, однако в условиях пониженной кислотности желудочного сока под воздействием нитрифицирующих бактерий из нитратов (а их мы съедаем достаточно с растительной пищей) образуются нитриты.

    В продуктах питания нитриты и  нитраты появляются при избыточном применении азотных удобрений, использовании различных пищевых добавок (E250 – нитрит натрия, E252 – нитрат калия – консерванты, фиксаторы окраски)

    Образованию нитрозоаминов способствуют оксиды азота, образующиеся в атмосфере. В процессе окисления из азота образуется оксид азота NO, который затем превращается в диоксид азота, как показано ниже. Далее происходит гидратация до азотной и азотистой кислот. Это явление достаточно легко протекает на влажной поверхности (включая поверхность слизистых). Образование нитрозаминов в процессах, например, пивоварения, производства табака, а также в районах добычи газа, происходит согласно следующей реакции:

    N₂ + O₂ → 2NO → 2NO₂ → HNO₂ + HNO₃

    В сигаретном дыме примерно 25-45% всего количества содержащихся в нём нитрозоаминов переходит туда из табака, а остальная их часть образуется посредством пиросинтеза во время курения. Наиболее важным единичным фактором, влияющим на количество выделяемых с сигаретным дымом нитрозаминов при курении, является уровень содержания нитрата в табаке, поэтому дым от курения высушенного на открытом воздухе табака значительно богаче нитрозаминами. Употребление сигарет, изготовленных из табачных смесей, в состав которых входят стебли и жилки листа(т.е. части, содержащие наибольшее количество нитрата), может значительно повысить уровень нитрозаминов в сигаретном дыме.

    Дым среднестатистической сигареты содержит N-нитрозоаминов – 0,00034-0,0027 мг.

    Кроме того, никотин, оседающий на стенах, коврах и занавесках помещений, в которых курят, под действием азотистой кислоты (небольшое количество диоксида азота при взаимодействии с водой частично превращается в азотистую кислоту) может претерпевать превращения в нитрозоамины.

    По  оценкам специалистов, один квадратный метр поверхности прокуренного помещения может содержать несколько сотен нанограммов нитрозоаминов, которые могут попадать в организм через легкие или кожу.

    В канцерогенные N-нитрозамины могут превращаться выделяющиеся из шин вторичные амины и продукты термического распада ускорителей вулканизации класса сульфенамидов при их взаимодействии с высокотоксичными оксидами азота.

    Из  каждой шины автомобиля при его эксплуатации, в результате износа в течение  года, в окружающую среду выбрасывается  в среднем 1,14 кг. шинной пыли и мелкодисперсного аэрозоля, содержащего нитрозоамины (в каждом килограмме шинной пыли и мелкодиспесного аэрозоля количество летучих N- нитрозаминов достигает 70 мкг). 

.

Процессы  деструкции, биотрансформации и миграции нитрозоаминов. Метаболизм.

    Одной из наиболее опасных реакций, которой подвергаются нитрозамины, является гидроксилирование по α-углероду (следующему за функциональной группой N-NO). В результате образуется нестабильный продукт, который подвергается спонтанному распаду с образованием альдегидов (по сайту гидроксилирования), алкилирующих агентов (где активным является негидроксилированный α-углерод), N2 и спиртов.

    R₂–N—NO + H₂O → R—OH + N₂ + R—COH

    Алкилирующие агенты могут реагировать с гидроксидами (или водой) или глютатиономи, таким образом, происходит их детоксикация.

    Однако  их реакции с ДНК часто лежат  в основе канцерогенных эффектов у животных. Известно, что человеческий организм способен метаболизировать нитрозамины путем α-гидроксилирования. Следовательно, нет оснований надеяться, что человек нечувствителен к нитрозаминам как к канцерогенам.

    Был проведен сравнительный анализ скоростей  метаболизма диметилнитрозамина (известный  канцероген для многих видов, исключая людей, для которых он является мощным гепатотоксином) в печени. Было показано, что в печени человека происходит образование примерно 45% аддуктов с ДНК (N7 метилгуанин), в печени крыс образуется 65% аддуктов, а в печени обезьян и форели 6% и 0,1% соответственно, если за 100% принять количество аддуктов, образующихся в идентичных условиях в печени хомяков.

    Несмотря  на то, что нитрозамины проявляют  канцерогенный эффект по отношению  ко всем позвоночным, у разных видов  позвоночных часто разные ткани  имеют различную чувствительность к ним. Это явление может быть объяснено разницей в содержании изоформ цитохрома Р450 (ферменты 1 фазы метаболизма ксенобиотиов), ферментов конъюгации (II фаза метаболизма ксенобиотиков) и/или различиями в системах репарации ДНК. Так, трансплацентарное воздействие на зародышей крыс нитрозометилмочевиной, активной в неметаболизированном виде, приводило к возникновению опухолей мозга.    Воздействие метилбензилнитрозамина также тканеспецифично (см. табл.). Это соединение вызывает рак пищевода у крыс. Был проведен ряд экспериментов, когда крыс в течение некоторого времени кормили пищей, содержащей метилбензилнитрозамин, а далее анализировали различные ткани. Было показано, что в пищеводе образуется 390 мкмоль аддуктов (N7 – и О6 метилгуанин) на моль гуанина, в то время как в печени происходило образование 125, в ткани легкого 73, в почке 3 и в желудке 2 мкмоль аддуктов на моль гуанина. Этот факт можно объяснить тем, что в клетках пищевода цитохромы Р450 преимущественно воздействуют на α-углерод, смежный с гидрофобным фенольным кольцом. А, например, в печени интенсивно гидроксилируются оба α-углерода.

    Интересно, что в печени метилбензилнитрозамин  метаболизируется эффективнее, чем  в пищеводе, но ДНК аддуктов образуется меньше. Это может быть следствием того, что в печени более активны защитные реакции (ферменты II фазы метаболизма ксенобиотиков и ферменты репарации ДНК), чем в пищеводе. С этим согласуется и тот факт, что диметилнитрозамин проявляет канцерогенный эффект по отношению к печени, но не к Отмечено, что некоторые лекарственные препараты способны присоединять нитрогруппу. Например, циметидин, ингибитор секреции соляной кислоты в желудке, использующийся для лечения язвенной болезни. Этот препарат очень широко используется миллионами пациентов. Несмотря на способность присоединять нитрогруппу и на высокую мутагенность соответствующих нитросоединений у бактерий, тесты, проведенные на животных, подтвердили отсутствие канцерогенного эффекта циметидина. Объяснением этому может служить тот факт, что нитрозамины все же формируются, но под воздействием гемоглобина крови происходит удаление нитрогруппы.

    Тесты с использованием лабораторных животных часто позволяют оценить степень  риска, связанного с воздействием на организм различных нитрозаминов. Так, уровень образования нитрозометилмочевины у мышей может быть измерен при добавлении в пищу метилмочевины и в питье – нитрита соды. При скармливании мышам метилмочевины, морфолина или пиперазина в дозе 2-6 г/кг пищи и добавлении в воду нитрита соды (1г/литр) в течение 6 месяцев  регистрируется формирование опухолей легкого. В экспериментах, направленных на изучение связи формирования опухоли с концентрацией нитрита, было показано, что размер опухолевого узла пропорционален квадрату концентрации нитрита.

    Витамин С и Е, способствующие распаду нитритов с образованием оксида азота, ингибируют образование нитрозаминов. Добавление в пищу витамина С предотвращало образование опухоли в 90% случаев.

    C₆H₈О₆ + 2HNО₂ → 2NО + 2Н₂О + С₆Н₆О₆ 
 
 

Защита  от действия нитрозоаминов

    Способы избежать воздействия нитрозоаминов  можно подразделить на 2 большие  группы:

    1) в быту

    2) на производстве.

    Для уменьшения образования в организме  нитрозоаминов необходимо ограничить до минимума поступление в организм как самих нитрозоаминов, так и их предшественников – нитритов и нитратов. Исключение из рациона продуктов с пищевыми добавками, копчёных и солёных блюд, смена способа приготовления с копчения и жарки на варку и приготовление паром – уменьшит поступление нитрозоаминов с пищей. Кроме того, рекомендуется счищать шкурку с фруктов (яблок), овощей (огурцы), удаление частей, накапливающих нитраты (кочерыжки капусты, сердцевина моркови), исключение продуктов-аккумуляторов нитритов (шпинат) либо использование тех, в качестве которых вы уверены.

    Т.к. серьёзным источником нитрозоаминов является курение – не обходим отказ от этой пагубной привычки.

    Как было указано выше, витамин С ингибирует образование нитрозоаминов. Поэтому  копчёные и жареные блюда рекомендуется  подавать со всежей зеленью, в большом количестве содержащей аскорбиновую кислоту. В крайнем случае, возможен приём медицинских препаратов витамина С.

    В промышленном производстве сокращение образования нитрозоаминов гораздо более проблематично. Это требует смены технологий и используемых веществ (например, замена ингредиента в производстве резины «Сульфамида М»), что зачастую затратно и невыгодно для предприятий. И хотя технология, исключающая выделение из шин нитрозоаминов разработана, она до сих пор нигде не внедрена, а для работников опасных производств предусмотрены только специальные костюмы и другие консервативные  средства индивидуальной защиты.

    В некоторых случаях исключение образования  нитрозоаминов просто невозможно. Например, бензиновый двигатель в атмосфере  Земли, содержащей 78% азота, постоянно производит некоторое количество этих веществ. В данной ситуации необходима замена двигателей и топлива автомобилей, что на данный момент невозможно.

Литература

1. Мецлер  Д. Биохимия. Химические реакции в  живой клетке. Т.3.Учебник/ М.: «Мир», 1980 – 486с.. / Пер. с английского под ред. Браунштейна А.Е..
2. Нитраты и другие знаки беды / Под ред. В.Б. Шинеева. М.: Сов. Россия, 1990. 123 с.
3. Резников  В. А. Химия  азотсодержащих  органических  соединений: Учеб. пособие / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2006. 130 с.Химия нитро- и нитрозогрупп. / Пер. с англ. Под ред. Г. Фойера. М.: Мир, 1973. - Т.2. - С.187-190.
4. Торская М.С., Хотимченко С.А., Жукова Г.Ф., Родин В.И.//Вопросы питания / 1999, N 4. – с.32-34.
5. Хесин А.И., Скудатин М.Е., Ушмодин В.Н. / Канцерогенная опасность автомобильных шин // Национальная безопасность и геополитика России, №10-11 (51-52), 2003г.
6. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия: 1974 – 1132с.