Парентеральный гепатит В

                                                           РЕФЕРАТ

НА

ТЕМУ:

«ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ В» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2010 г. 

Актуальность  проблемы.  

Вирусный  гепатит В —  одна из самых серьезных  проблем здравоохранения  во всем мире в связи  с непрерывно увеличивающейся заболеваемостью, негативным влиянием на состояние здоровья и трудоспособность человека из-за частого развития неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и смертностью как от острых, так и от хронических инфекций.  

Гепатит В - глобально распространенная вирусная инфекция. Ежегодно в мире регистрируется около 50 млн. больных  только с острой вирусной инфекцией. Из них  до 600 тыс. больных  гепатитом В умирает. 

Из  числа последних  около 100 тыс. человек  погибает от редких, особо тяжелых фулминантных форм инфекции, смертность от которых достигает 80-90%. Из клинических данных последних лет известно, что фулминантный гепатит встречается чаще у пациентов, инфицированных мутантными штаммами вирусного гепатита В, и у лиц,одновременно инфицированными вирусами гепатитов В и D, В и С. 

По  оценкам экспертов  ВОЗ, в разных странах  мира в настоящее  время общая численность  больных хроническим  гепатитом В превышает  миллиард. А по данным Центра по изучению клинки и биологии болезней, передаваемых половым путем (Франция), в настоящее время в мире гепатитом В заражено более 2 миллиардов. Каждый год болезнь уносит 2 млн. человеческих жизней. Хронические вирусные гепатиты широко распространены не только в развивающихся странах. По клиническим даным, во Франции до 2% населения являются носителями хронических форм гепатитов В и С, и 10% из них нуждаются в ежегодном лечении. В бывшем СССР ежегодно регистрировалось около 100 тыс. случаев острого гепатита В. Фактическая заболеваемость была, по крайней мере вдвое выше. В Российской Федерации распространенность носительства Нвs- антигена весьма вариабельна в Европейской части страны — менее 1%, в осточной Сибири — 4-5%, а в республиках Северного Кавказа, Якутии, Тыве — достигает 8-10% населения. В высоко эндемичных районах показатели заболеваемости гепатитом В достигают 120 — 180 на 100 тыс. населения. В последние годы по Росии в целолм заболеваемость гепатитом В не снижается, а растет с 18,1 на 100 тыс. населения в 1992г. До 35,8 в1996 г. По распрстраненности хронического гепатита В в России до сих пор нет надежных данных.

В результате, вместе с ВИЧ — инфекцией  и гепатитом С  гепатит В в  настоящее время  — одна из самых  опасных вирусных парентеральных инфекций, вызывающих повсеместную тревогу на здоровье населения, сокращение средней продолжительности жизни людей во всем мире. По признанию ведущих специалистов- эпидемиологов, парентеральные вирусные гепатиты и среди них, в первую очередь, гепатит В, стали актуальной прблемой здравоохранения России. 

Источник  инфекции

Источником  инфекции являются больные  как манифестными, так и латентными формами острого  и хронического гепатита В. Больной манифестной  формой острого гепатита В может быть заразен  уже за 2-8 недель до появления признаков  заболевания.У большинства таких больных вирусемия прекращается с наступлением клинического выздоравления. Однако у части заразившихся возбудитель может присутствовать в крови в течение нескольких лет. Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные бессимптомным гепатитом В, особенно в фазе активной вирусной репликации. Hbe-Ag – позитивные лица при наличии открытых ран способны оставлять на поверхностях окружающей среды до 100 млн. вирусных частиц. Выявляемое ежегодно число таких лиц в несколько раз превышает число больных манифестными гепатитам В. В свою, очередь больные хроническим гепатитом В могут сохранять эпидемическое значение в течение всей жизни. Длительное сохранение возбудителя в организме инфицированных обеспечивает существование вируса как биологического вида.

Заразиться  может любой человек, в крови которого отсутствуют антитела к поверхностному антигену вируса (Hbs-Ag), если вирус гепатита В, который находится в крови, в поте, слезах, вагинальном секрете, спермальной жидкости попадает в кровь восприимчивого человека при переливании плазмы, крови, маникюре, татуировке, прокалывании мочки уха, при нарушении целостности кожи или слизистых покровов. Подавляющее большинство новорожденных заражается при родах и лишь по 5% -при следующем тесном общении с матерью или внутриутробно. Это положение лежит в основе наиболее ранней вакцинации новорожденных детей. 

Характеристика  возбудителя

Первые  сведения о вирусе гапатита В были получены Блюмбергом Б.С. (1963) и Дейном Д.С. (1970), которые описали, соответственно,

«австралийский» антиген и сам  возбудитель. Вирус  гепатита В (ВГВ,HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепатаденовирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 месяцев, в холодильнике- 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде-годами. Инактивация возбудителя ГВ в 1-2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 часа, а в 1,5 % растворе формалина- через 7 сутки. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром(160*С)- через 2 Ч. 

Возбудитель ГВ- частица Дейна  имеет диаметр 42-45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном, раннее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный антиген (HbcAg),близкий к нему антиген инфекционности(HBeAg),

который представляет секретируемую  растворимую часть  HbcAg; ДНК и ферменты — ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител(анти-HBs, анти-HBc, анти-HBe).

Геном HBV представляет собой кольцевую двухцепочную молекулу ДНК размером около 3200 пар оснований. В его составе имеются 4 частично перекырвающиеся открытые рамки считыввания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), нуклеокапсида (precore/core), маркер синтеза ДНК-полимеразы и синтез Х-протеина (Seeger C. et al., 2000: Ganem D. et al.< 2001). При сравнительном изучении геномов установлены 6 генотипов ВГВ (А,В,С,Е,D,F) и их взаимосвязь с серологическими подтипами. Цикл репликации HBV включает синтез недостающего участка плюс-цепи ДНК-вируса, который трансформируется в ковалентно-замкнутую кольцевую ДНК (ссс ДНК). Последняя является матрицей для синтеза прегеномной РНК, с которой путем обратной транскрипции синтезируется минус-цепь молекулы ДНК вируса. Накопление в организме сссДНК HBV происходит в

результате  проникновения в  гепатоцит новых вирусных частиц или путем транслокации вновь синтезированной ДНК вируса из цитоплазмы гепатоцитов. Следует отметить, что на сссДНК не влияют практически все изученные на сегодня противовирусные препараты. Данный феномен объясняет быстрое повторное появление в крови вируса после окончания этиотропной терапии.

В последние годы убедительное подтверждение получило выявление на ряду с обычными («дикими») штаммами вируса,мутантных  вариантов. Первой была установлена мутация  в зоне pre-S/S генома ВГВ,кодирующей

синтез  HbsAG. Как оказалось вакцинация спровоцировала образование мутантного штамма, «убегающего» от действия вакцины.

Вторая  группа мутаций связана  с core промотором и рамкой считывания precore генома ВГВ, кодирующей HbeAg, что приводит к невозможности его экспрессии, хотя организм продуцирует анти- Нве. При этом образование HBcAg не нарушается, а значит сохраняется репликация вируса. Эта мутация обычно характерна для генотипа Д возбудителя, который преобладает в странах Средиземноморского региона, и редко связана с генотипом А, который широко распространен в США и странах Северо-Западной Европы. Считают, что подобные варианты HBV селекционировались в процессе естественной эволюции, в частности, в процессе лечения интерфероном(Наумов Н.В. 1992Г, Кофф Р.С. 1994, Скаглиони П.П. 1997). Некоторые исследователи полагают, что появление НвеАg-негативного приводит к более частой хронизации и резистентности к интерферонотерапии.

Все антигены вируса и  соответствующие  им антитела могут  служить индикаторами различных стадий инфекционного процесса.

HbsAg является маркером,свидетельствующим об инфицировании чкловека ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4-6 недель после заражения, еще в инкубационном периоде(за 25-30 дней до появления клинических признаков), а также в преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепатита. У большинства больных он исчезает в периоде реконвалисценции,однако у отдельных пациентов HbsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала заболевания.

Антитела к поверхностному антигену(анти-НВs) большей частью начинают обнаруживаться в крови тольков отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения НвsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3-4 мес. Выявление анти-НВs рассматривают как один из критериев развития постинфекционного протективного иммунитета и выздоравление после острого ГВ.

HbcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничивает возможности внедрения этого теста диагностики в практику.Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM)появляется при остром ГВ еще до желтухи или впервые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3-5 мес. Обнаружение анти-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgM обычно обнаруживаются в одни и те же сроки или несколько позже, но сохраняются продолжительное время.

HbeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с HbsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной активности. Наличие в сыворотке крови НвеAg,ДНК HBV является показателем активной репродукции(репликации) вируса. Антитела к антигену инфекционности(анти-НВе) начинают обнаруживаться при исчезновении HbeAg, ДНК HBV и появление анти- Нве указывают на вероятность доброкачественного течения патологического процесса. Длительная циркуляция крови HbeAg и HbsAg,высокое содержание ДНК HBV свидетельствует о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания. 

Диагностика

Ранней  диагностике ВГВ  в значительной степени  способствуют результаты клинического обследования, эпидемиологический анамнез и некоторые лабораторные показатели. В процессе распознавания безжелтушных форм заболевания и при всех вариантах начального периода желтушных форм можно выделить нгаиболее характерные признаки.Большинство больных имеет сочетание субъективных (вялость, общая мышечная слабость, снижение аппетита, тошнота,рвота, неприятные ощущения в животе) и объективных( потемнение цвета мочи с 3-4 дня болезни, увеличение и уплотнение печени, повышение болевой чувствительности ее нижнего края) признаков, позволяющих заподозрить заболевание. У части курящих с первых дней болезни может появиться равнодушие к курению или отвращение к запаху тобачного дыма.

Количество  лейкоцитов периферической крови нормальное или уменьшенное, характерен лимфоцитоз, иногда обнаруживают плазматическую и моноцитарную реакцию, скорость оседания эритроцитов замедлена. С первого дня болезни выпадает положительная качественная реакция мочи на уробилиноген. Реакция мочи на желчные пегменты в начале болезни бывает положительной значительно реже.

Еще в инкубационном  периоде за 3-8 дней до начала клинических  проявлений заболевания  определяют раннее и  длительное повышение  активности трансаминаз. Характерно преобладание показателей активности АлАТ над АсАТ, при  этом коэфициент де Ритиса( соотношение АсАТ/АлАТ) меньше 1. Диагностическое значение имеет появление нарастание уровня билирубина в сыворотке крови. Показателем, свидетельствующем о характерном нарушении белково-синтетической функции печени, является тимоловая проба. Изменение протромбинового индекса харктеризует тяжесть течения ВГ, а повышение активности щелочной фосфотазы, прямого билирубина наряду с кожным зудом свидетельствуют о возникновении холестатического синдрома

Большое значение в установлении диагноза имеет тщательно собранный анамнез, клиническое и лабораторное обследование, клинический и биохимический анализ крови. Исследование кала должно включать анализ на скрытую кровь. При исследовании мочи следует уточнить содержание уробилина и билирубина. Дополнительные методы исследования- УЗИ, биопсию печени и холангиографию (эндоскопическую и чрескожную)-назначают по показаниям.

Начальные этапы диагностики  при выявлении  желтухи включают:

• анамнез и физикальное обследование;
• общий анализ крови с исследованием тромбоцитов,ретикулоцитов;
• исследование билирубина-общего содержания и фракций;
• определение активности АлАТ,АсАТ;
• определение активности щелочной фосфатазы гамма-глютаминтранспептидазы;
• определение уровня холестерина;
• исследование маркеров вирусных гепатитов;
• определение альбумина;
• количественное определение иммуноглобулинов;исследование протромбированного времени (до и после внутримышечного введения витамина К)
• общий анализ мочи,исследование мочи, исследование мочи рна уробилин, билирубин;
• общий анализ кала, исследование кала на стеркобилин,скрытую кровь;
• обзорную рентгенографию грудной клетки,УЗИ органов брюшной полости

Острый  гипатит В подозревают  в случае , если заболевающему  за 45-180 дней до начала болезни переливали кровь , плазму , эритроцитную , лейкоцитную ,тромбоцитную взвесь ,проводили оперативные вмешательства , эндоскопические исследования , многочисленные инекции(в том числе наркотиков)или ,что случается гораздо реже ,если больной имел половой или тесный контакт с больным ГВ. Для клинически манифестного острого ГВ характерно постипенное начало болезни , длительный преджелтушный период с полиартралгией и возможными аллергическими высыпаниями на коже , отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи ,длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции. Критерием раннего подтверждения диагноза служит обнаружение в крови HBsAg , HBeAg , анти-HBc igM , а таже ДНК HBV. Благоприятному циклическому течению гепатита соответствует быстрое исчезновение сначала HBeAg с появлением анти-HBe, ДНК HBV ,затем и HbsAg c появлением анти-HBs.На смену ранним анти-HBc IgM появляются позднее анти-HBc IgG. Длительная циркуляция (более 3 мес ) в крови HBeAg ,ДНК HBV ,а также анти-HBc IgM и HBsAg в стабильно высоком титре свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процеса и высокой вероятности хронизации. О возможном развитии хронического гепатита также следует думать при выявлении HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 мес и более от начала заболевания даже при отсутствии маркеров активной вирусной репликации(HBeAg, анти-HBc IgM, ДНК HBV ),клинической симптоматики и при нормальных биохимических показателях. В данном случае только результаты анализов пункционных биоптатов печени помогают установить правильный диагноз. Хроническии ГВ имеет много ощих патоморфологических особенностей , присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитахи и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени.Клинические патоморфологи расспологают рядом специфических (прямых) маркеров для верификации ГВ. Так , характерными , хотя и непостоянными , гистологическими признаками вирусной этиологии при HBV-инфекции являются матово-стекловидные гепатоциты (крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком ) и гепатоциты с <<песочными ядрами>>(хроматин в них располагается по перифирии). Кроме того ,количество матово-стекловидных гепатоцитов коррелирует с положительной реакцией на HBsAg по Шиката (окрашивание парафиновых срезов печени альдегид-фуксином и орсиином для выявления HbsAg).Что касается количественного определения ДНК HBV ( «вирусная нагрузка», уровень виремии), то назначение данного исследования в большей степени оправдано для диагностики Нве-Ag-негативного хронического вирусного гепатита В (> 10 в 5 степени копий/мл), а также при выборе адекватного лечения и его мониторинга. Однако следует помнить, что существующие в настоящее время методы количественного определения ДНК вирусного гепатита В недостаточно стандартизированы. При этом в клинической практике используются ака амплификационные методы с порогом чувствительности приблизительно 10 во 2 степени копий/мл и менее,

так и неамплификационные методы, порог чувствительности которых составляет 10 в 5- 10 в 6 копий/мл.

Алгоритм  ранней диагностики  вирусного гепатита.

• синдром общей интоксикации (повышение температуры тела, слабость, сонливость, головокружение в покое, отсутствие аппетита, тошнота, рвота) предшествовал потемнению цвета мочи;
• имеется увеличение размеров печени, потемнение цвета мочи;
• имеется сниженное количество лейкоцитов или нормоцитоз, сниженная или нормальная СОЭ;
• имеется положительная реакция мочи на уробилин.

Важно! Иногда при вирусном гепатите отсутствуют  субъективные

признаки  заболевания (легкая форма) клинические  проявления

гепатита  могут начинаться с нарушения пегментного  обмена (с 

появления эктеричности склер  и кожи, с потемнения цвета мочи,

с посветления окраски  кала) при слабо  выраженных признаках 

общей интоксикации.

Алгоритм  определения тяжести  общего состояния  при вирусном гепатите ( по клиническим показателям ).

Удовлетворительное  — небольшая желтушность  кожи и склер, незначительная слабость, снижение аппетита, увеличение размеров печени.

Средней тяжести — выраженная желтушность кожи и склер, слабость, вялость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, увеличенные размеры печени.

Тяжелое — резко выраженная желтушность кожи и склер, значительная мышечная слабость, сонливость, отвращение к пищи, тошнота, повторная  рвота, сокращение размеров печени.

Крайне  тяжелая — нарушение  сознания (сомноленция, сопор, кома),

геморрагический синдром (кровавая рвота, мелена), асцит, значительное сокращение размеров печени (нижний край не пальпируется, печеночная тупость, перкуторно не выявляется). 
 
 

Алгоритм  оценки степени тяжести  вирусного гепатита.

Легкая  форма-общая слабость отсутствие аппетита-билирубинемия  до 100 мкмоль/л, протромбиновый индекс более 70 %,длительность желтушного периода  до 3 недель, средняя  продолжительность  болезни до 1 месяца.

Средне-тяжелая  форма-общая слабость, сонливость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота-билирубинемия 100-200 мкмоль/л,протромбиновый индекс 60-70 %,длительность желтушного периода 3-4 недели, средняя продолжительность болезни до 1,5 месяцев.

Тяжелая форма-общая слабость, сонливость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, геморрагический синдром; повышение температуры тела более 38 С,сокращение размеров печени-билрубинемия более 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс менее 60%, длительность желтушного периода более 4 недель, средняя продолжительность болезни более 1,5 месяца. 

Дифференциальная  диагностика.

При дифференциальной диагностике  практически важно  исключить в первую очередь обострение хронического гепатита В и обтурационную  желтуху у Нвs-Ag-положительных носителей.

Плотная увеличенная печень, а иногда пальпируемая селезенка и кожные «печеночные знаки» указывают не на неосложненный острый гепатит В, а скорее на обострение хронического гепатита. Если это подозрение согласуется с данными лабораторных исследований (повышенный уровень иммуноглобулинов, значительное повышение СОЭ), то нужно, возможно, более быстрое гистологическое подтверждение диагноза с помощью лапароскопии и прицельной биопсии.

Выяснение природы обтурационной  желтухи у Hbs-Ag-положительного носителя может привести к значительным дифференциально-диагностическим трудностям.Это имеет важное практическое значение для последующих терапевтических мероприятий. Соответствующие анамнестические данные, отчетливое повышение ферментов холестаза и лишь умеренное повышение активности трансаминаз у больного с подозрением на гепатит В заставляют думать о возможности холестатической формы острого гепатита В. При положительных результатах исследования Hbs-Ag, выраженном холестазе и отсутствии в анамнезе желчнокаменной болезни необходимо сначала использовать неинвазивные методы диагностики для исключения механического препятствия.

Необходимо  напомнить о том, что при высоком  содержании билирубина в сыворотке (примерно до 10 мг/дл) сцинтиграфия

желчных протоков надежна  и информативна. Только тогда, когда с  помощью этого метода не удается исключит обструкцию внепеченочных протоков как причину нарастающей желтухи, следует прибегать к инвазивным методам-эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография и чрескожной чреспеченочной холангиографии. Если эти методы выявляют механическое препятствие, то необходимо по возможности быстрое хирургическое вмешательство.

Если  с помощью названных  методов не удается  разграничить холестатическую  форму гепатита В  и внепеченочную  обструкцию у HbsAg-положительного носителя, то перед принятием решения о лапаротомии нужно провести лапароскопию с биопсией (как более безопасный метод), причем даже тогда, когда не удается обойтись без последующей лапаротомии.

Дифференциально-диагностические  признаки вирусного  гепатита типов А,В  и С.

Клиническая картина острого  гепатита В.

• Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60-120 дней.
• Начальный (преджелтушный) период. Заболевание в 50-55% случаев

начинается  с признаков смешанного варианта преджелтушного периода, обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30-35 % больных наблюдается артролгический вариант начального периода, особенностью которого являются усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. У 10-12 % больных могут появляться уртикарные высыспания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7 % случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а эктеричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7-14 дней и более, однако при заболеваниях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.

• Желтушный период продолжается 3-4 недели и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечается более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда довольно резкие боли в правом подреберье, сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередко тошнота даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличивается, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительные желчепузырные симптомы. В периферической крови чаще выделяется лейкопения с лимфо- и моноциитозом, иногда- с плазматической реакцией, СОЭ снижено до 2-4 мм/час, в периоде реконвалисценции может ускоряться до 18-24 мм/час с последующей нормализацией при отсутствии осложнений. Гипербилирубинеимя-более выраженная и стойкая, чем при гепатите А, особенно на 2-3 неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серологическом исследовании крови обнаруживаются Hbs-Ag анти Hbc Ig. При тяжелом течении очень важно своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени :
• усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анарексия, тошнота, учащение рвоты, появление немотивированного возбуждения, нарушение памяти;
• уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края;
• появления геморрагического синдрома (петихиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекции, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови); появление отечности — асцетического синдрома(отеки на стопах и нижней трети голени, асцит);
• возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза;
• увеличение содержания общего билирубина сыворотки крови при нарастании его непрямой фракции;
• уменьшение содержания холестерина ниже 2,2 ммоль/л, коэффициента эстирификации ниже 0,2, селемового титра менее 1,2.