Понятие об алкалоидах

Понятие об алкалоидах.

Алкалоидами называют группу азотистых соединений, обладающих основными свойствами и  встречающихся преимущественно  в растениях; алкалоиды характеризуются  в большинстве случаев сложным  строением и обычно содержат в  своих молекулах гетероциклы. Многие алкалоиды обладают сильным физиологическим  действием: в больших дозах они  являются ядами, а в малых их часто  применяют как ценные лекарственные  вещества.

Алкалоиды очень широко распространены в растительном мире. Некоторые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые и ряд других. В большинстве случаев алкалоиды  встречаются группами, причем представители  такой группы часто имеют сходное  химическое строение. В растениях  алкалоиды обычно встречаются в  виде солей органических кислот –  щавелевой, яблочной, виннокаменной, лимонной и др. Свободные алкалоиды ( выделенные из солей) в связи с их основными  свойствами часто называют алкалоидами-основаниями. Долгое время биологические функции алкалоидов в растительном организме были неясны. Чаще их считали конечными продуктами обмена веществ, или иными экстрактами. Однако было доказано, что алкалоиды активно вовлекаются в обменные процессы. Возможно, алкалоиды также защищают растения от поидания животными, т.е. являются антифедантами. Кроме того, алкалоиды классифицируются по основаниям. Всего выделяют 6 групп алкалоидов: пиридиновая (никотин), хинолиновая (хинин, стрихнин), изохиниловая (папаверин, кураре), фенантреновая (морфин, кодеин), тропиновая (атропин) и пуриновая (кофеин).

Немногие  алкалоиды жидкости и являются летучими соединениями, большинство же  удалось выделить в кристаллическом виде; последние содержат кислород, в первых его не имеется.  Большинство алкалоидов оптически деятельно, и притом вращает влево. Алкалоиды почти все горьки на вкус; в небольшом количестве многие из них производят возбуждающее действие на нервную систему, в больших же дозах они  часто являются весьма ядовитыми. Из-за этого возбуждающего действия растения, содержащие алкалоиды, издавна употреблялись людьми то для приготовления  напитков (чай, кофе—ради кофеина, какао-ради теобромина), то для курения

(табак, опиум), то для жевания (листья коки). Злоупотребление некоторыми алкалоидами, особенно вспрыскиваниями морфия или нюханьем кокаина, ведет к очень тяжелым последствиям. Кроме того, отдельные алкалоиды обладают специфическим физиологическим действием, чем часто пользуются в медицине. Все это издавна возбуждало большой интерес к изучению алкалоидов. Выяснилось,

что все  они представляют амины, вторичные  или третичные, но не первичные, а  иногда аммониевые основания. В связи с этим алкалоиды проявляют основные свойства, т.е. реагируют с кислотами  и дают двойные соли с хлорной платиной.

Биосинтез

Биогенетическими  предшественниками большинства  алкалоидов являются аминокислоты: орнитин, лизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин, аспарагиновая кислота и антраниловая кислота. Все эти аминокислоты, кроме антраниловой кислоты, являются протеиногенными^[156]. Никотиновая кислота может быть синтезирована из триптофана или аспарагиновой кислоты. Пути биосинтеза алкалоидов не менее разнообразны, чем их структуры, и их невозможно объединить в общую схему^[67]. Тем не менее, существует несколько характерных реакций, участвующих в биосинтезе различных классов алкалоидов^[156]:

• образование оснований Шиффа,
• реакция Манниха,

Образование оснований Шиффа

Основная  статья: Шиффово основание

Основания Шиффа могут быть получены в результате реакции аминов с кетонами или альдегидами^[157]. Данная реакция является распространённым способом формирования C=N связи^[158].

При биосинтезе алкалоидов реакция образования  основания может проходить также  внутримолекулярно^[156]. Примером может являться реакция образования Δ₁-пиперидеина, происходящая при синтезе пиперидинового цикла^[25]:

Реакция Манниха

Основная  статья: Реакция Манниха

В реакции  Манниха, помимо амина и карбонильного соединения, участвует также карбанион, играющий роль нуклеофила в процессе присоединения к иону, образованному взаимодействием амина и карбонильного соединения^[158].

Реакция Манниха  также может осуществляться как  межмолекулярно, так и внутримолекулярно^[159]. Примером внутримолекулярной реакции Манниха может служить синтез пирролизидинового ядра^[160]:

Разновидностью  внутримолекулярной реакции Манниха  является реакция Пикте — Шпенглера — циклизация шиффовых оснований, образованных из β-фенилэтиламинов с образованием системы тетрагидроизохинолина. У растений биосинтез алкалоидов происходит всегда под действием ферментов, у животных же известны случаи неферментативного синтеза изохинолиновых алкалоидов, включающий две последовательные стадии — образование основание Шиффа из катехоламинов и альдегида и реакцию Пикте — Шпенглера. Обе эти реакции могут протекать в физиологических условиях и в отсутствии ферментов. Обычно неферментативный синтез алкалоидов происходит при нарушениях обмена веществ или интоксикациях, когда в организме имеется избыток аминов или альдегидов. Так, высокий уровень катехоламинов в мозгу человека наблюдается при шизофрении, паркинсонизме. Сопутствующие этим заболеваниям нарушения психики отчасти связывают с неферментативным синтезом изохинолиновых алкалоидов. В результате приёма алкоголя из дофамина и ацетальдегида образуется алкалоид салсолинол, который является одним из факторов развития алкогольной зависимости. ^[161]

Методы  выделения и установления структуры.

Главной проблемой  при выделении алкалоидов является отделение вещества от “балластного ” материала, составляющего главную  массу растительного сырья. В  случае с легколетучими алкалоидами, выделение производится путем отгонки  с водяным паром, однако такие  случаи редки. Так как обычно алкалоиды  находятся в растении в виде различных  кислот, то необходимо сначала освободить их путем смачивания измельченного  растения раствором щелочи.

Нередко для  извлечения алкалоидов прибегают к  экстракции при помощи подходящих растворителей. Подобные методики выделения делятся  на две группы: экстракция в виде солей и экстракция в виде свободных  оснований. В первом случае растительное сырье обрабатывается подходящим растворителем, к которому прибавляется небольшое  количество какой-либо кислоты (уксусной, соляной, винной, лимонной и др.). Экстракция ведется обычно в конических экстракционных аппаратах (перколяторах), в которые  загружается мелко размолотое сырье  и заливается растворитель. После  настаивания в течение нескольких часов раствор медленно выпускают  через кран, имеющийся в нижней части перколятора, а сырье снова  заливают свежим растворителем и  продолжают так до полного извлечения, т.е. до того момента, когда в пробе  жидкости, стекающей из перколятора, при помощи подходящих качественных реакций не удается больше открыть  присутствие алкалоида. Еще более  совершенной является непрерывная  перколяция; при этом способе, по мере того как из крана перколятора  медленно сливается раствор, в верхнюю  его часть автоматически добавляется  такое же количество свежего растворителя. При наличии аппаратуры целесообразно  использование экстракцию в нескольких перколяторах по принципу противотока: раствор, вытекающий из первого перколятора, поступает на свежее сырье, находящееся  в во втором перколяторе; из второго  обогащенный раствор поступает  на свежее сырье – в третьем  перколяторе и т.д. Этим путем  удается получить более концентрированные  растворы алкалоида и обойтись с  меньшим количеством растворителя. На производстве устанавливаются “экстракционные  батареи”, состоящие из 5-10 перколяторов.

Соли алкалоидов обычно растворимы в воде, спиртах (метиловом  и этиловом) и нерастворимы в эфире  и углеводородах. Поэтому при  извлечении алкалоидов в виде солей  в качестве растворителя обычно применяется  вода или спирт. Хотя экстракция алкалоидов идет в большинстве случаев легко  и быстро, однако этот способ имеет  недостаток, что спирт, а особенно вода, извлекает из растений наряду с алкалоидами большое количество так называемых “экстрактивных веществ” (белки, смолы, дубители, слизи и др.), присутствие которых часто сильно затрудняет обработку таких растворов.

Экстракция  алкалоидов в виде свободных оснований.

При этом методе необходимо предварительно выделить алкалоиды, находящиеся в растении в виде солей, что достигается обработкой щелочью. Иногда для этого слегка влажный порошок растительного  сырья тщательно смешивают с  сухим основанием (окись магния или  известь), а затем подвергают экстракции. В других случаях растение смачивают  и тщательно растирают с раствором  щелочи (аммиак, сода, едкий натр) и  затем подвергают экстракции в перколяторе. Так как свободные алкалоиды  растворимы не только в воде и спирте, но и в большем числе органических растворителей, то выбор подходящего  растворителя в этом случае гораздо  богаче. Чаще всего для этой цели применяют бензол, дихлорэтан, реже пользуются эфиром, хлороформом, четыреххлористым углеводородом, петролейным эффиром  и керосином. Сама экстракция ведется  путем перколирования совершенно так  же, как в случае экстракции в  кислой среде.

Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как многие алкалоиды очень  чувствительны к действию сильных  щелочей и могут при этом подвергаться нежелательным изменениям, также  могут встретить случаи, когда  алкалоид представляет собой настолько  сильное основание, что для его  выделения из солей недостаточно слабых оснований вроде аммиака.

Предварительная экстракция.

Для разделения смеси алкалоидов от балластных веществ  применяется способ предварительной  очистки сырья. Для этого сырье  сначала обрабатывают какой-либо слабой кислотой (или солью, имеющей слабокислую  реакцию) и подвергают экстракции бензолом или петролейным эфиром. Алкалоиды, будучи связаны в виде солей, в  эти растворители не переходят, а  растворитель извлекает только нейтральные  или кислые экстрактивные вещества. После этой предварительной обработки  растительный материал снова обрабатывают подходящей щелочью и вторично извлекают  по тому же способу. Раствор алкалоидов при этом получается значительно  более чистым, содержащим гораздо  меньше посторонних веществ, и выделение  из него чистых оснований значительно  облегчается. Однако, вследствие громоздкости и большой затраты времени  этот метод применяется только в  исключительных случаях, там где  приходится иметь дело с сырьем, особо богатым балластными веществами, или в случае очень чувствительных и легко изменяющихся алкалоидов.

Экстракты, полученные тем или иным способом, содержат алкалоиды (и балластные вещества), или в виде солей, или уже в  свободном виде. Сообразно с этим дальнейшая обработка их несколько  отличается.

Далее проводится обработка экстрактов.

.

Общие методы изучения структуры.

При изучении структуры алкалоидов особо важную роль играют реакции размыкания гетероциклических  колец, так как они позволяют  перейти от сложных полициклических  структур к более простым. Наряду с этими реакциями большое  значение имеют также реакции, ведущие  к установлению основного азотно-углеродистого  “скелета” изучаемого алкалоида, т.е. той упрощенной структуры, которая  остается после удаления боковых  групп и цепей.

Типичными примерами являются реакции раскрытия  кольца, в частности одной из важнейших  является “гофманский распад” и его модификация “распад по Эмде”. Это удается осуществить благодаря тому, что при нагревании четвертичных оснований, последние распадаются с образованием воды, третичного амина и ненасыщенного углеводорода.

При изучении алкалоидов, являющихся третичным основаниями  с метильной труппой при азоте, бывает важно перейти к соответствующему вторичному основанию, лишенному этой группы, т.е. надо провести диметилирование. Эта реакция осуществляется: действием  бромциана; сухой перегонкой хлор- или  иодгидрата с отщеплением хлорметана или иодметана; действием хлоргидритов на основание, дающее сначала хлорамин, восстанавливающийся до вторичного амина (метод Вильштеттера); окислением основания перманганатом, дающее соответствующую N-карбоновую кислоту, самопроизвольно теряющую CO2; действием азотной кислоты (при повышенной температуре) на третичное основание.

Наиболее  часто применяются разнообразные  методы окисления и восстановления, имеющие своей целью либо видоизменение  тех или иных групп молекул, или  провести распад молекулы на более  простые части.

В качестве окислителей используют перманганат (в различных средах) и хромовую кислоту (в кислой среде). В качестве восстановителей применяют водород  в момент выделения или же элементарный водород в присутствии металлических  катализаторов. 

Реакции осаждения.

Реакции осаждения  алкалоидов основаны либо на образовании  нерастворимых солей алкалоидов, либо на образовании нерастворимых  двойных солей.

1.Образование  нерастворимых простых солей.  а) Реакция с танином. При  добавлении к раствору соли  алкалоида раствора танина выпадает  осадок. При этой реакции образуется  нерастворимая соль алкалоида  и танина, имеющего кислотные  свойства. Реакция имеет большое  практическое значение: при отравлении  алкалоидами пострадавшему дают  пить раствор танина или просто  крепкий чай, содержащий много  дубильных веществ. б) Реакция  с пикриновой кислотой. Растворы  солей алкалоидов дают с пикриновой  кислотой желтый осадок. В данном  случае сущность реакции точно  так же сводится к образованию  обычной соли алкалоида и пикриновой  кислоты. в) Реакции с фосфорновольфрамовой  и фосфорномолибденовой кислотами  приводят к выпадению в осадок  нерастворимых солей алкалоидов  и названных кислот.

2.Образование двойных (комплексных)  солей. а) Реакция с хлоридом  ртути (II) (сулемой) HgCl2. Алкалоиды  дают нерастворимые в воде  соли HgCl2. б) Реакция с раствором  йода в растворе йодида калия.  Указанный реактив (I2+KI(KI3) осаждает  шоколадно-коричневый осадок двойной  соли алкалоидов. в) Реакция с  раствором йодида висмута в  растворе йодида калия (BiI3+KI) протекает  аналогично предыдущей. Применяемый  при этом реактив часто называют  реактивом Драгендорфа.Образование ионных ассоциатов алкалоидов с одним из реактивов группового осаждения алкалоидов (реактивом Драгендорфа) на примере кониина можно представить следующим уравнением:  
 

Пиридиновая группа                           

                                 Никотин                                

Никотин, алкалоид, содержащийся в табаке (до 8%), а также  в растениях некоторых

других родов; производные пиридина. При курении  табака никотин возгоняется,

проникает в дыхательные пути и, всасываясь, действуют на ганглии вегетативной

нервной системы.

Никотин это  один из самых

ядовитых  алкалоидов: несколько капель (100-200 мг, т.е. количество,

содержащееся  в 200 г табака) при в ведении в человека вызывают смерть, а ПДК

никотина  в воздухе составляет 0,5 мг/м³ [5].

Никотин используется в сельском хозяйстве как инсектицид. 

История :Наименование «никотин» происходит от латинского названия табака Nicotiana tabacum, которое, в свою очередь, названо в честь Жана Нико, посла Франции при португальском дворе, который в 1560 году отправил немного табака королеве Екатерине Медичи, отрекомендовав его как средство от мигрени.^[3]Никотин был впервые выделен из табака в 1828 году германскими химиками Посселтом и Райманном. Его химическая эмпирическая формула была описана Мельсенсом в 1843 году. Впервые никотин синтезировали А. Пиктет и Крепьё в 1893

Психотропное  воздействие:   Никотиновое воздействие на настроение различно. Во-первых, вызывая выброс глюкозы из печени и адреналина (эпинефрина) из мозгового вещества надпочечника, он вызывает возбуждение. С субъективной точки зрения, по сообщениям курящих, это проявляется в расслаблении, спокойствии и живости. Также сообщается об умеренно эйфористическом состоянии. Уменьшение аппетита и увеличение метаболизма может в результате привести к снижению массы тела у некоторых курящих. Также это приводит к стимуляции рта без потребления пищи, а вкус табака может снизить аппетит.

В больших дозахНикотин — очень сильный яд. Вызывает паралич нервной системы (остановка дыхания, прекращение сердечной деятельности, смерть).

Хинолиновая группа                           

                                  Хинин                                 

Хинин представляет белые кристаллы, в безводном состоянии плавящиеся при 175°,

   История: Выдающийся испанский историк-натуралист Бернабе Кобо, иезуитский миссионер и писатель, сыграл значительную роль в истории хинина — иезуитской коры, как её поначалу называли — дав её первое описание; в 1632 году он же привёз её в Европу. 
 
 
 

Название  хинина пошло от первого известного европейца, которого им вылечили, графини  Чинчон, жены вице-короля Перу. Она заразилась в долине Ланавара на побережье Тихого Океана. Излечилась она принятием коры хинного дерева, растёртой в порошок. Саму кору вице-королю графу Чинчон доставил коррехидор долины Лоха (Loja), которому её добыли подчинённые ему индейцы, знавшие о свойствах коры как лекарства (сама болезнь «перемежающая лихорадка» у индейцев кечуа называлась Chucchuni chucchuhuanmi chucchum hapihuan chucchuymanchayani; любое лекарство называлось — Hamppi, согласно словарю Диего Гонсалеса Ольгина, 1608). Граф рассказал всем об излечении своей жены, а графиня, вернувшись в Испанию, раздавала порошок из коры своим подругам и знакомым, и лекарство стало известным как «порошок графини». Спустя несколько лет, иезуиты, действовавшие в Перу, переправили кору в Рим, где её применяли в качестве лекарства от малярии, и, благодаря им, она стала известна по всей Италии.^[1]

Но в 1930 году был обнаружен дневник вице-короля графа Чинчон. Этот дневник противоречит многим записям Себастьяно Бадо, (сообщавшего, что именно жена графа Чинчон привезла хинный порошок в Европу). В этом дневнике содержится информация о том, что первая жена вице-короля, Анна де Осорио, умерла ещё до отбытия её мужа в Перу. В Перу с графом отправилась его вторая жена, Франсиска Энрикес де Рибера, и у неё не было проблем со здоровьем. Сам вице-король имел несколько приступов лихорадки, но он никогда не проходил лечения хинином. Также в его дневнике содержится запись о том, что его вторая жена не вернулась в Испанию, умерев в Картахене, и, таким образом, она тоже не могла доставить в Испанию кору хинного дерева.

Так, кардинал Хуан де Луго получил поручение от папы Иннокентия X собрать информацию о целебной коре quinquina. Затем её изучил папский придворный лекарь Габриель Фонсека, которого весьма заинтересовали свойства порошка. После этого кардинал де Луго развернул широкую кампанию за применение хинина.^[2] В результате лекарство прозвали «иезуитским» или «кардинальским» порошком; люди в Риме какое-то время называли его «порошком де Луго».

Побочные  действия:Хинин часто вызывает побочные явления: шум в ушах, головокружение, рвоту, сердцебиение, дрожание рук, бессонницу. При идиосинкразии к хинину уже малые дозы могут вызвать эритему (ограниченное покраснение кожи), крапивницу, повышение температуры тела, маточные кровотечения, гемоглобинурийную лихорадку (тяжелое осложнение течения малярии, вызываемое распадом эритроцитов). Избирательное психотропное (возбуждающее), нейро-, кардиотоксическое действие. Для легкого отравления характерны головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, диспепсия, рвота, жидкий стул, боль в животе. При тяжелых отравлениях преобладают явления сердечно-сосудистой недостаточности, ускорение пульса и падение АД, нарушение проводимости миокарда. Возможно развитие глубокого коматозного состояния с расширением зрачков и отсутствием их реакции на свет, нарушением дыхания. Иногда наблюдаются токсическое поражение печени, атрофия зрительного нерва. Смертельная доза - около 10 г.

Биологические эффекты хинина: Хинин оказывает сложное и многостороннее действие на организм человека и животных. Оказывает антиаритмическое действие, замедляет проводимость, снижает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы .Хинин обладает чрезвычайно горьким вкусом, и, как многие горечи (например, экстракты из полыни или кофеин, стрихнин), при приеме внутрь увеличивает секрецию желудочного сока и стимулирует аппетит. Понижает температуру тела, угнетая терморегулирующий центр гипоталамуса. В средние века его широко применяли как жаропонижающее и как стимулятор аппетита. В наше время, в связи с наличием эффективных жаропонижающих средств и мощных стимуляторов аппетита, хинин практически перестал употребляться в обоих качествах.

Хинин снижает  возбудимость ЦНС и оказывает умеренное неспецифическое седативное (успокаивающее) действие, благодаря чему его в средние века и даже в начале XX века достаточно широко применяли в различных комбинациях с бромидами, успокаивающими травами типа валерианы, пустырника, боярышника при неврозах, «нервном истощении». Хинин оказывает неспецифическое анальгезирующее действие, особенно выраженное при головной боли, и потенцирует (усиливает) действие наркотических и ненаркотических анальгетиков. Благодаря этому, он достаточно широко применялся ранее в составе некоторых готовых лекарственных комбинаций при головной боли — например, до сих пор выпускаются готовые таблетки «анальгин с хинином».

Хинин тормозит размножение бесполых эритроцитарных форм малярийного плазмодия, что позволяет применять его при малярии. Но и в этом качестве он сегодня применяется редко, так как появились более эффективные и безопасные синтетические противомалярийные средства, в том числе воздействующие на тканевые, «спящие» формы малярийного плазмодия, и на его половые формы, продолжающие свое развитие в организме комаров.

Стрихнин                                

Стрихнин  очень ядовит даже в малых дозах  вызывает сильные судороги. В

терапевтических дозах применяется при хранических  катарах желудка, как

возбуждающее  средство для сердечной деятельности и центральной нервной

системы [4]

Изохинолиновая  группа                         

                                Папаверин                               

Папаверин- алкалоид содержащийся в опиуме. Употребляется  как снотворное и

антиперистальное  средство.[4]