Синдром Золлингера

Синдром Золлингера-Эллисона: краткие сведения

Опухолевое  заболевание, характеризующееся  повышенным содержанием гастрина в сыворотке крови, повышенным кислотообразованием в желудке. Синдром Золлингера-Эллисона включает язвы верхних отделов ЖКТ , значительное повышение секреции соляной кислоты и наличие опухоли из G-клеток или небетаклеточной опухоли поджелудочной железы . Эти опухоли называют гастриномами , так как они в больших количествах секретируют гастрин, который и вызывает характерные проявления болезни.

Для синдрома Золлингера-Эллисона, развивающегося, в частности, при гастриноме , характерны язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки с нетипичной локализацией, упорным течением и частыми рецидивами. Характерны эзофагит , стеаторея , похудание . У каждого третьего больного имеется также понос , а у 10% именно он оказывается ведущим симптомом гастриномы. При поносе показаны блокаторы Н+,К+-АТФазы. Характерно большое количество соляной кислоты в рвотных массах .

При синдроме Золлингера-Эллисона (обусловленная гастриномой гиперхлоргидрия ) всасывание витамина В12 может нарушаться из-за закисления содержимого тонкой кишки. В кислой среде витамин В12 медленнее связывается с внутренним фактором Касла , кроме того, нарушается связывание комплекса витамина В12 и фактора Касла с рецепторами на энтероцитах.

Этиология и патогенез

В прошлом гастриномы находили преимущественно в поджелудочной железе, чаще всего в ее головке. Размер гастрином колеблется от 1 мм до 20 см. У 50-66% больных гастриномы множественные. По последним данным, при тщательном исследовании гастриномы обнаруживают в стенке двенадцатиперстной кишки даже чаще, чем в поджелудочной железе. Половина гастрином, расположенных в подслизистом слое верхней и нисходящей части кишки, - одиночные. Процент злокачественных гастрином поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки примерно одинаков. В редких случаях гастриномы обнаруживают в желудке или регионарных лимфоузлах (поджелудочной железы, селезенки, проксимальных отделов двенадцатиперстной кишки) в отсутствие первичных опухолей иной локализации. Примерно 90% гастрином находят в треугольнике, верхнюю вершину которого образует соединение пузырного и общего желчного протоков, нижнюю - угол между нисходящей и горизонтальной частями двенадцатиперстной кишки, а медиальную - шейка поджелудочной железы. Изредка гастриномы обнаруживают в отдаленных органах, например в паращитовидных железах или яичниках.

Около двух третей гастрином - злокачественные; у трети больных при первом обращении к врачу выявляют метастазы. Обычно злокачественные гастриномы растут медленно, но иногда они быстро прогрессируют и рано дают множественные метастазы. Чаще всего гастриномы метастазируют в регионарные лимфоузлы и печень, а также в брюшину, селезенку, кости, кожу и средостение.

При световой микроскопии гастриному сложно отличить от карциноида , особенно если она расположена в слизистой тонкой кишки или желудка.

У 10% больных  с синдромом Золлингера-Эллисона наблюдается гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы. В гиперплазированной ткани гастрин не обнаруживают, так что это не причина, а скорее результат избыточной секреции гастрина .

Примерно  у 20-60% больных гастринома является компонентом МЭН типа I . Это заболевание наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью и вызвано мутацией в сегменте 11q11-ql3. При МЭН типа I могут выявляться гиперплазия ,аденомы или рак паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза (органы перечислены в порядке убывания частоты).Гиперпаратиреоз выявляют у 90%, а гастриному - у 50% больных. Однако при тщательном обследовании у всех больных с МЭН типа I можно выявить поражение всех перечисленных органов, хотя оно часто протекает бессимптомно.

Обычно  гастриномы при МЭН типа I множественные и более мелкие, чем спорадические. Они чаще располагаются в стенке двенадцатиперстной кишки, чем в поджелудочной железе. В большинстве случаев МЭН типа I , в том числе у больных с гастриномами двенадцатиперстной кишки, выявляют и другие опухоли из островковых клеток поджелудочной железы.

В гастриноме обнаруживают в основном гастрин-17 , а две трети циркулирующего гастрина, так же как и в норме, представлены гастрином-34 . При тщательном исследовании было обнаружено, что в гастриномах содержатся и другие гормоны (например, АКТГ , глюкагон , МСГ , ПТГ ,соматолиберин , инсулин , панкреатический полипептид , ВИП ), но признаки гиперсекреции этих гормонов обнаруживают редко. Чаще всего (у трети больных) выявляют АКТГ .

У 8% больных  с синдромом Золлингера-Эллисона развивается эктопический синдром Кушинга .

Опухоли, секретирующие АКТГ , быстро растут и часто бывают злокачественными.

Гипофизарный синдром Кушинга при МЭН типа I обычно протекает легче, чем эктопический синдром Кушинга , а гастриномы у таких больных обычно не метастазируют.

Примерно  у трети больных с гастриномой повышен уровень панкреатического полипептида в крови.

При синдроме Золлингера-Эллисона количество обкладочных клеток под действием гастрина увеличивается в 3-6 раз по сравнению с нормой. При этом заболевании в слизистой желудка часто появляются множественные мелкие неинвазивные карциноиды . Развитие карциноидов игиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток связывают со значительной и длительной гипергастринемией . Это чаще бывает при МЭН типа I , чем при спорадических гастриномах.

Карциноиды и гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток обнаружены у лиц, страдающих болезнью Аддисона-Бирмера ; уровень гастрина в сыворотке у этих больных достигает таких же значений, как при гастриноме.

Клиническая картина

Истинная  заболеваемость синдромом Золлингера-Эллисона не установлена; по некоторым данным, он имеется у 0,1-1% больных язвенной болезнью. Чаще всего начальные проявления возникают в 30-60 лет.

Почти у всех больных рано ли поздно появляются язвы ЖКТ. Обычно наблюдается выраженная гиперхлоргидрия . Начальные проявления синдрома Золлингера-Эллисона очень напоминают обычную язвенную болезнь , однако язвы быстрее прогрессируют, медленнее заживают и плохо поддаются консервативному и хирургическому лечению. Локализация язв при синдроме Золлингера-Эллисона почти такая же, как при язвенной болезни . Около 75% язв расположены в верхней части двенадцатиперстной кишки или в желудке, чаще они одиночные, хотя могут быть и множественными. Множественные язвы могут располагаться в любых отделах двенадцатиперстной кишки и даже в тощей кишке.

У 40% больных  наблюдается понос , связанный с поступлением большого количества соляной кислоты в проксимальные отделы двенадцатиперстной кишки. Понос уменьшается или проходит после отсасывания желудочного содержимого. Избыточное поступление соляной кислоты приводит к снижению рН в проксимальных и дистальных отделах тощей кишки соответственно до 1 и 3,6. Соляная кислота и пепсинповреждают слизистую тонкой кишки.

Стеаторея встречается реже и связана с инактивацией панкреатической липазы в кислой среде и снижением концентрации желчных кислот в просвете кишки. При низком рН желчные кислоты выпадают в осадок; при этом нарушаются образование мицелл и всасывание жирных кислот и моноглицеридов.

У некоторых  больных результат первого и  второго этапов пробы Шиллинга отклоняется  от нормы. Хотя секреция внутреннего фактора Касла не нарушена, снижение рН в просвете кишки препятствует активации ферментов поджелудочной железы , которые необходимы для отщеплениявитамина В12 от R-белка . В результате нарушаются связывание витамина с внутренним фактором Касла и его всасывание в кишечнике .

Симптомы синдрома Золлингера-Эллисона

• боль в  эпигастральной области (по центру, непосредственно под мечевидным отростком) или правом подреберье:
• поздние (через 1,5 часа после еды), ночные, «голодные» боли, которые проходят после еды, приема антацидных препаратов, ранитидина, омепразола, характерные для язвы двенадцатиперстной кишки
• ранние боли (возникают через 30—60 минут после еды) более характерны для язвенной болезни желудка
• рвота кислым содержимым желудка, возникающая на высоте болей; после рвоты наступает облегчение
• тошнота, изжога, отрыжка
• боль за грудиной
• боли в нижней трети живота

Диагностика

Диагноз гастриномы часто можно предположить по данным анамнеза, особенно если у больного к тому же имеется выраженная гиперхлоргидрия . Более чем у 90% больных базальная секреция соляной кислоты превышает 4 мкмоль/с (15 мэкв/ч). В редких случаях базальная секреция достигает 40 мкмоль/с (150 мэкв/ч) и выше. Показатели базальной секреции при синдроме Золлингера-Эллисона, язве двенадцатиперстной кишки и у здоровых людей могут совпадать, однако у больных гастриномой, в отличие от здоровых людей и больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, базальная секреция составляет более 60% от стимулированной. Тем не менее одного этого показателя недостаточно для подтверждения диагноза.

Предположить  синдром Золлингера-Эллисона можно на основании некоторых рентгенологических и эндоскопических данных ( табл. 284.7 ). В желудке и двенадцатиперстной кишке, а иногда и в тощей кишке хорошо видны крупные складки слизистой. В желудке и тонкой кишке часто содержится много жидкости. В большинстве случаев при рентгенологическом и эндоскопическом исследованиях язвы не отличаются от обычных, однако чаще встречаются язвы дистальной локализации. Helicobacter pylori обычно отсутствует.

Для подтверждения  диагноза определяют уровень гастрина в сыворотке с помощью РИА . Уровень гастрина в сыворотке натощак в норме и приязвенной болезни в среднем составляет 20-50 нг/л и обычно не превышает 150 нг/л. При синдроме Золлингера-Эллисона уровень гастрина натощак обычно выше 200 нг/л, иногда достигая 450 000 нг/л. У 50% больных этот показатель ниже 1000 нг/л (среднее значение при гастриноме). Значительно реже уровень гастрина, определенный стандартными методами, остается нормальным.

При обследовании больных с подозрением на синдром  Золлингера- Эллисона, особенно при невысокой гипергастринемии (менее 1000 г/л), применяют стимуляционные пробы с секретином, инфузией кальция или пищевой нагрузкой.

Проба с секретином . Определяют уровень гастрина натощак, после чего в/в вводят секретин в дозе 2 ед/кг в течение 30-60 с. Уровень уровеньгастрина измеряют через 2 и 5 мин после инъекции и затем каждые 5 мин в течение получаса. В норме и при язвенной болезни секретин либо не влияет на уровень гастрина, либо незначительно снижает или повышает его. При синдроме Золлингера-Эллисона после в/в введения секретинауровень гастрина за 5-10 мин повышается не менее чем на 200 нг/л и постепенно возвращается к прежнему уровню в течение 30 мин.

Проба с инфузией кальция. Кальция глюконат вводят в/в в течение 3 ч со скоростью 5 мг/кг/ч. Уровень гастрина измеряют натощак и каждые 30 мин в течение 4 ч после инфузии. При синдроме Золлингера-Эллисона уровень гастрина повышается более чем на 400 нг/л по сравнению с исходным.

Проба с пищевой нагрузкой. Уровень гастрина сыворотки измеряют натощак и каждые 15 мин после еды в течение 90 мин. Цель пробы - дифференциальная диагностика между гастриномой и гиперплазией G-клеток антрального отдела желудка или гипертрофией G-клеток антрального отдела желудка.

Наиболее  информативна при синдроме Золлингера-Эллисона проба с секретином. Уровень гастрина в сыворотке при этой пробе повышается более чем у 95% больных с синдромом Золлингера-Эллисона.

В соответствии с предложенными критериями значительное повышение уровня гастрина при введении секретина редко наблюдается в отсутствие гастриномы.

Поскольку гипергастринемия чаще всего бывает обусловлена снижением секреции соляной кислоты ( ахлоргидрией или тяжелой гипохлоргидрией ), эту секрецию нужно исследовать до проведения данной пробы.

Причины гипергастринемии перечислены в табл. 284.8 .

Инфузия кальция приводит к повышению секреции гастрина у 80% больных с синдромом Золлингера-Эллисона, однако эта проба может быть положительной и в отсутствие гастриномы (например, при гипергастринемии , связанной с ахлоргидрией ). Как правило, если проба с инфузией кальция положительна, то и проба с секретином тоже положительна. Поскольку проба с инфузией кальция почти ничего не добавляет к результатам пробы с секретином, а введение кальция чаще приводит к осложнениям, в большинстве случаев применять эту пробу не рекомендуется.

Менее чем у 1% больных с язвами двенадцатиперстной кишки наблюдается гиперхлоргидрия в сочетании с гипергастринемией , обусловленная гиперплазией G-клеток антрального отдела или гипертрофией G-клеток антрального отдела или повышением их секреторной активности. Возможно, это отчасти связано с инфекцией, вызванной Helicobacter pylori . Для дифференциальной диагностики с синдромом Золлингера-Эллисона применяют пробы с секретином или пищевой нагрузкой.

В отличие  от гастриномы для патологии G-клеток антрального отдела характерно незначительное повышение уровня гастрина после введения секретина, в то время как при пробе с пищевой нагрузкой уровень гастрина может возрастать более чем вдвое. Однако, по последним данным, при синдроме Золлингера- Эллисона также возможно повышение секреции гастрина после еды. Таким образом, диагностическое значение пробы с пищевой нагрузкой при этих заболеваниях невелико.

Установить  локализацию гастриномы достаточно трудно. Примерно у половины больных с клинически и лабораторно подтвержденным синдромом Золлингера-Эллисона при хирургическом вмешательстве не удается найти опухоль. Селективная ангиография позволяет выявить гастриному в 50%, КТ - в 30%, а УЗИ - в 20% случаев.

Гастриномы двенадцатиперстной кишки можно выявить, если во время ангиографии внутриартериально ввести секретин, а потом определить уровень гастрина в крови, взятой из ветвей воротной вены.

МРТ не имеет преимуществ перед КТ для  диагностики первичной опухоли, но это наиболее чувствительный метод  выявления метастазов в печени. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография для выявления гастрином поджелудочной железы не применяется. Иногда гастриномы двенадцатиперстной кишки можно обнаружить с помощью эндоскопической биопсии, а также эндоскопического УЗИ.

Так как  гастриномы имеют рецепторы к соматостатину , для выявления мелких первичных опухолей и метастазов применяют сцинтиграфию с меченым октреотидом.

Лечение

У большинства  больных с синдромом Золлингера-Эллисона обычные консервативные и хирургические методы лечения язвенной болезнинеэффективны. Нередко после резекции желудка (с ваготомией или без нее) или ваготомии с пилоропластикой язвы очень быстро рецидивируют.

В прошлом  многие больные с гастриномой подвергались множественным операциям, особенно в тех случаях, когда с самого начала не удавалось установить диагноз. Ниже всего смертность была у больных, которым сразу проводили гастрэктомию. Поэтому гастрэктомия долгое время считалась методом выбора при лечении гастриномы.

Создание  мощных лекарственных средств, подавляющих секрецию соляной кислоты , и разработка точных методов топической диагностики гастрином существенно расширили возможности лечения.

Клинические проявления и тяжесть заболевания  разнообразны, поэтому подход должен быть индивидуальным. Как и при  других злокачественных новообразованиях, идеальным методом лечения является удаление опухоли.

Н2-блокаторы снижают секрецию соляной кислоты , облегчают симптомы и способствуют заживлению язв. Эти препараты эффективны у 80-85% больных.

Рекомендуется прием тех же препаратов, что и  при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки , но их дозы должны быть в 4-8 раз больше. Н2-блокаторы назначают пожизненно, так как даже при временном прекращении их приема возникает рецидив язвы. Примерно у 25% больных язвы не поддаются лечению Н2-блокаторами или рецидивируют в ходе лечения. Дозу препаратов подбирают в зависимости от уровня базальной секреции соляной кислоты, измеренного в течение часа до очередного приема препарата. Этот показатель не должен превышать 2,8 мкмоль/с (10 мэкв/ч).

Ингибиторы Н+,К+-АТФазы ( омепразол и лансопразол ) наиболее эффективны для подавления секреции соляной кислоты и лечения язв при синдроме Золлингера-Эллисона, в том числе при устойчивости к Н2-блокаторам . Начальная доза омепразола и лансопразола составляет 60 мг однократно утром до завтрака. Дозу подбирают таким образом, чтобы базальная секреция соляной кислоты не превышала 2,8 мкмоль/с (10 мэкв/ч), а у прооперированных больных- 1,4мкмоль/с (5 мэкв/ч). При эзофагите может потребоваться снижение секреции до 0,25 мкмоль/с (1 мэкв/ч). Трети больных необходимо принимать препарат 2 раза в сутки. Иногда после улучшения состояния удается снизить его дозу.

В тех  случаях, когда не удается выявить  опухоль или удалить ее, иногда прибегают к проксимальной селективной ваготомии. У некоторых больных это позволяет снизить дозу Н2-блокаторов и даже полностью отменить их.

При выборе метода лечения следует принимать  во внимание клинические проявления болезни. Раньше такие больные погибали в основном от осложнений язвенной болезни . Однако улучшение ранней диагностики и успешная противоязвенная терапия привели к увеличению продолжительности жизни больных, из-за чего все чаще стали проявляться злокачественные свойства гастрином. Примерно половина больных, которым не была удалена гастринома, умирают от прорастания опухолью окружающих тканей и соседних органов. Оптимальный метод лечения - полное удаление опухоли.

Во время  операции следует провести волоконно-оптическую диафаноскопию двенадцатиперстной кишки и латеральную дуоденотомию с тщательным осмотром слизистой. Преимущества интраоперационного УЗИ предстоит выяснить. Полное удаление гастриномы, приводящее к излечению, возможно лишь у 30% больных.

До установления диагноза, уточнения локализации  и размеров опухоли и проведения операции назначают омепразол или лансопразол . При наличии противопоказаний, неоперабельности опухоли или в случае отказа больного от операции эти препараты приходится принимать пожизненно.

Для уменьшения опухолевой массы и сопутствующих  симптомов при гастриномах, склонных к инвазивному росту, пытались применять комбинацию стрептозоцина , фторурацила и доксорубицина . Ремиссия после химиотерапии наблюдается менее чем у 65% больных и никогда не бывает полной. Эффективность интерферона альфа и октреотида также мала.

При неоперабельной гастриноме или наличии метастазов для профилактики образования язв назначают омепразол или лансопразол . Реже проводят гастрэктомию. Влияние гастрэктомии на скорость опухолевой прогрессии не доказано.

 Хирургическое лечение заключается в удалении гастриномы. Данный вид лечения прогностически является наиболее благоприятным. Однако, не всегда удается визуализировать опухоль, либо имеются множественные очаги метаплазии или метастазирование в печень.

 С паллиативной целью ранее применялась операция тотальной гастрэктомия. Однако, в наше время данная операция при гастриноме практически не производится.

 Всем пациентам  с синдромом Золлингера-Эллисона при отсутствии печёночных метастазов или медицинских противопоказаний рекомендовано выполнение хирургической резекции опухоли, что позволяет снизить риск метастазирования первичной опухоли и повысить выживаемость пациентов.