Современные подходы к лечению артериальной гипертензии

ВВЕДЕНИЕ

В Российской Федерации, как  и во всем мире, артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. Это связано  с тем, что АГ, во многом обуславливающая  высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и, в то же время, отсутствием адекватного контроля в масштабе популяции. Даже в странах с высоким уровнем организации здравоохранения, этот показатель сегодня не превышает 25-27%, в то время как в России артериальное давление (АД) контролируется должным образом лишь у 5,7% мужчин и 17,5% женщин.

Проведенные в мире широкомасштабные популяционные исследования наглядно продемонстрировали важность эффективного лечения АГ в снижении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также позволили количественно оценить влияние на прогноз соотношения АД с другими факторами риска. На основании этих данных разработаны новые классификации АГ, определены целевые уровни снижения АД при антигипертензивной терапии, а также произведена стратификация уровней риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ. В результате многоцентровых проспективных исследований были сформулированы принципы немедикаментозной и лекарственной терапии, оптимальные режимы лечения, в том числе в особых популяциях больных. На этой основе экспертами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии (МОГ) было подготовлено руководство по диагностике, профилактике и лечению АГ (рекомендации ВОЗ/МОГ, 1999 года). Внедрение подобных руководств в повседневную клиническую практику приведет к стандартизации диагностики и лечения данной патологии с использованием имеющегося мирового опыта.

В данный реферат мною были включены материалы из рекомендаций по ведению больных с АГ, разработанных  экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) на основе международных  стандартов, и Доклада экспертов  ВНОК по артериальной гипертонии (2000) с  учетом национальных медицинских традиций, особенностей терминологии, экономических  условий и социальных факторов. В  реферате содержатся разделы по современной  диагностике и классификации  АГ, включая правила измерения  АД, стандарты установления и формулировки диагноза, определения стадии заболевания, представлена информация о стратификации  риска больных в зависимости  от уровня АД, наличия других факторов риска и сопутствующих состояний, что является новым для нашей  клинической практики. Наконец, приводятся конкретные алгоритмы врачебной тактики с учетом уровня сердечно-сосудистого риска, рассматриваются принципы лекарственной терапии, а также мероприятия по лечению более тяжелых форм АГ и связанных с этим неотложных состояний. [1]

Сердечно-сосудистые заболевания по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) уже на протяжении многих лет были и остаются причиной №1  ранней смертности в разных странах по всему миру. Ниже приведена статистика риска сердечно-сосудистой патологии и уровней смертности в разных регионах мира (по данным публикации A.Rodgers et al., 2000, на основе анализа M.Ezzati et al., 2002). Цифрами обозначено количество (в миллионах) лиц с десятилетним риском кардиоваскулярных заболеваний ≥25% в разных регионах мира (в соответствии с охватом региональными бюро ВОЗ). Цвет регионов указывает на уровни смертности детей и взрослых (см. легенду). [2]

ОСНОВНЫЕ  ПОНЯТИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ

При постановке диагноза необходимо знать о том, что существует два  различных понятия: синдром артериальной гипертензии и гипертоническая  болезнь или артериальная гипертония.

Артериальная гипертензия (АГ) – синдром, который заключается  в повышении уровня артериального  давления (систолическое АД ≥ 140 мм.рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм.рт.ст.).

Синдром АГ может сопровождать целый ряд заболеваний. Но чаще встречаются  случаи, когда причина повышения  артериального давления остается неясной. В такой ситуации говорят об эссенциальной (первичной или идиопатической) артериальной гипертензии. В ряде литературных источников можно встретить также и другие названия этого заболевания – гипертоническая болезнь, артериальная гипертензия. Причины, вызывающие эссенциальную гипертензию, до сих пор мало изучены, не смотря на то, что 90-94% больных с повышенным уровнем артериального давления в диагнозе имеют именно это заболевание.

Если причины повышения  артериального давления известны, говорят  о вторичной или симптоматической артериальной гипертензии.

Определенные типы и причины  артериальной гипертензии отражены в таблице ниже.

Тяжесть заболевания, как  правило, оценивают по величине артериального  давления. От этого показателя, в  первую очередь, зависит риск осложнений и продолжительность жизни больных. В 1999 г. Всемирной Организацией Здравоохранения  и Международным обществом по артериальной гипертензии была предложена следующая классификация степени  повышения артериального давления у больных с артериальной гипертензией:

1. Оптимальное АД – систолическое < 120 мм.рт.ст. и диастолическое < 80 мм.рт.ст.
2. Нормальное АД – систолическое 120-129 мм.рт.ст. и диастолическое 80-84 мм.рт.ст.
3. Повышенное нормальное – систолическое 130-139 мм.рт.ст. или диастолическое 85-80 мм.рт.ст.
4. Гипертония (основано на среднем из двух измерений и более при двух посещениях и более после первичного выявления):

1. I степень – систолическое 140-159 мм.рт.ст. или диастолическое 90-99 мм.рт.ст.
2. II степень (умеренная) – систолическое 160-179 мм.рт.ст. или диастолическое 100-109 мм.рт.ст.
3. III степень (тяжелая) – систолическое ≥ 180 мм.рт.ст. или диастолическое ≥ 110 мм.рт.ст.
4. Изолированная систолическая – систолическое ≥ 140 мм.рт.ст. и диастолическое < 90 мм.рт.ст [3]

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

Артериальная гипертензия  – важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, относится к наиболее частым патологическим состояниям сердечно-сосудистой системы. В индустриально развитых странах у 25% всего взрослого населения отмечается повышение артериального давления. В РФ данная проблема существует у 40% взрослого населения. Только в США артериальная гипертензия становится причиной 100 млн обращений за медицинской помощью ежегодно, а на лечение больных артериальной гипертензией расходуют в среднем 31,7 млрд долларов в год. Осведомленность больных артериальной гипертензией о наличии заболевания в РФ составляет 77,9%. Антигипертензивные препараты принимают 59,4% больных, лечение эффективно у 21,%% [3]

Факторы, наличие которых  отрицательно влияет на прогноз у  больных артериальной гипертензией:

ЭТИОЛГОГИЯ  И ПАТОГЕНЕЗ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Причины эссенциальной артериальной гипертензии в настоящее время остаются малоизученными. Предполагают, что развитию заболевания способствует ряд факторов, среди которых наибольшее значение имеет избыточное потребление повареной соли, стресс, уменьшение количества функционально активных нефронов, генетические дефекты, ожирение. Таким образом, эссенциальную артериальную гипертензию можно отнести к полиэтиологичным заболеваниям.

Уровень артериального давления у человека зависит от сердечного выброса и сопротивления периферических сосудов. У больных с артериальной гипертензией увеличение сердечного выброса  может быть обусловлено двумя  главными причинами:

- увеличением объема жидкости, вызванным избытком ионов натрия (повышенным потреблением натрия, нарушением его выведения почками,  повышенным синтезом альдостерона);

- увеличением сократимости  сердечной мышцы под воздействием  катехоламинов и чрезмерной симпатической иннервации (стрессом) [3]

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Как уже было сказано выше, основными причинами повышения  артериального давления у больных  артериальной гипертензией являются:

• Увеличение симпатической иннервации и, как результат,  усиления работы сердца или сужение периферических сосудов;
• Повышение объема циркулирующей крови.

Но, немаловажную роль в регуляции  артериального давления в человеческом организме играет и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Рассмотрим подробнее принцип ее работы для того, чтобы выяснить, каким же образом, действуя на определенные участки РААС, мы можем регулировать величину артериального давления с помощью лекарственной терапии.

При снижении давления в приносящих артериолах почек, β₁-адренорецепторы клеток подают сигнал в юкстагломерулярный аппарат почек (ЮГА) для выработки ренина. Под действием ренина ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, а под действием ангиотензинпревращающего фермента ангиотензин I переходит в ангиотензин II, который вызывает ряд эффектов, способствующих повышению артериального давления:

- сужает кровеносные сосуды;

- увеличивает синтез и  секрецию альдостерона, что способствует  задержке натрия, а, следовательно,  и воды и повышению общего  объема циркулирующей жидкости.

Точками приложения антигипертензивных препаратов служит ангиотензинпревращающий фермент, ренин и рецепторы к ангиотензину II.

Таким образом, обобщив вышеизложенные принципы, можно выделить несколько  групп средств для лечения артериальной гипертензии:

1. Средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства);
2. Средства, снижающие активность РААС;
3. Миотропные  гипотензивные средства;
4. Диуретики.

Следует отметить также, что  при лечении артериальной гипертензии, как и многих других заболеваний, монотерапия препаратами только одной группы малоэффективна. Основные используемые для лечения артериальной гипертензии комбинации лекарственных препаратов будут рассмотрены в соответствующем разделе.

НЕЙРОТРОПНЫЕ  СРЕДСТВА

Среди средств, уменьшающих  влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему принято выделать следующие группы препаратов:

1. Препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, рилменидин);
2. Ганглиоблокаторы (азаметония бромид, гексаметония бензосульфонат);
3. Симпатолитики (резерпин, гуанетидин);
4. Средства, блокирующие адренорецепторы:
1. α-адреноблокаторы:
1. Неселективные (фентоламин, феноксибензамин);
2. Селективные (празозин, доксазозин, теразозин);
2. β-адреноблокаторы:
1. Неселективные (пропранолол, надолол);
2. Селективные (атенолол, бетаксолол, небиволол, бисопролол);
3. α- и β-адреноблокаторы (лабеталол, карведилол).

Препараты центрального действия, как правило, воздействуют на α₂-адренорецепторы нейронов ядер солитарного тракта или на I₁-имидазолиновые рецепторы нейронов ростровентролатеральной части продолговатого мозга, входящих в состав сосудо-двигательного центра, что приводит к уменьшению импульсации от сосудо-двигательного центра к сердцу и сосудам, снижается выделение ренина из ЮГА-клеток.

Побочные эффекты препаратов связаны с блокадой центральных  адренорецепторов (сухость во рту, понижение внутриглазного давления, запоры) или с общим действием на центральную нервную систему (седативный эффект, депрессии, сонливость, синдром отмены). Часто отмечаются головокружение и слабость, что является нормальным и связано с резким снижением артериального давления.

Механизм действия ганглиоблокаторов связан с блокадой симпатических ганглиев, что приводит к уменьшению тонуса артериальных сосудов и снижению артериального давления, расширению вен и снижению венозного давления. Из-за большого количества побочных эффектов препараты данной группы обычно применяют для купирования гипертонических кризов. К нежелательным лекарственным реакциям ганглиоблокаторов относятся тахикардия, нарушение аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря – все это связано с одновременной блокадой парасимпатических ганглиев. Так как препараты данной группы действуют очень быстро, они способны вызвать ортостатический коллапс из-за резкого расширения венозных сосудов, поэтому принимать их рекомендуют в положении лежа и некоторое время после приема препарата сохранять горизонтальное положение тела [4]

Симпатолитики в современной кардиологической практике используют редко. Эти препараты нарушают передачу возбуждения, действуя пресинаптически. Воздействуя на окончания адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество норадреналина, выделяющегося в ответ на нервные импульсы. На адренорецепторы они не влияют. Препараты данной группы могут вызывать задержку в организме натрия и воды, приводя к отекам. При длительном применении возможна сонливость, депрессия, боли в желудке, диарея [5]

Средства, блокирующие адренорецепторы могут оказывать различные эффекты практически на все системы организма в зависимости от того, где расположены рецепторы. Поскольку данная группа препаратов в кардиологической практике используется довольно часто, рассмотрим ее подробнее.

Адренорецепторы рассредоточены по всему организму человеческого тела. Основные места локализации адренорецепторов различного типа и результаты их стимуляции сведены в таблицу.

При лечении артериальной гипертензии используют блокаторы  адренорецепторов. В зависимости от того, на какой тип рецепторов направлено действие препаратов выделяют неселективные препараты и селективные (β₁-адреноблокаторы также еще называют кардиоселективными).

• α₁-адреноблокаторы – снижают уровень артериального давления за счет расширения просвета вен и артериол;
• α₂-адреноблокаторы – также увеличивают просвет сосудов и к тому же действуют на механизм обратной связи выработки норадреналина пресинаптическими окончаниями;
• β₁-адреноблокаторы – снижают работу сердца за счет уменьшения чистоты и силы сердечных сокращений, а также снижают проводимость и возбудимость миокарда;
• β₂-блокаторы - уменьшение симпатической стимуляции периферических сосудов за счет блокады пресинаптических β₂–адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина.

Существует ряд нежелательных эффектов, которые ограничивают применение адреноблокаторов. Эффекты, связанные в основном с блокадой β₂-адренорецепторов, включают:

• усиление бронхообструкции у больных с хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой (БА);
• повышение атерогенности липидного спектра крови вследствие торможения липолиза, снижения активности липопротеинлипазы, что сочетается с повышением уровня триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, индекса атерогенности;
• угнетение гликогенолиза в печени, что повышает риск развития гипогликемии, особенно на фоне приема гипогликемических препаратов, а блокада выброса катехоламинов, через которые опосредуются симптомы гипогликемии, затрудняют ее распознавание. Бета-адреноблокаторы, тормозя секрецию инсулина, могут провоцировать повышение уровня глюкозы крови, что наряду с повышением инсулинорезистентности тканей на фоне приема бета-адреноблокаторов увеличивает частоту развития сахарного диабета (СД);
• вызывая периферическую вазоконстрикцию, бета-адреноблокаторы увеличивают проявления клинических симптомов у пациентов с периферическим атеросклерозом и синдромами перемежающейся хромоты и Рейно.

Побочные эффекты α₁-адреноблокаторов:

• постуральная гипотензия;
• головокружение;
• тахикардия;
• слабость;
• сонливость;
• головная боль;
• периферические отеки;
• гастроинтестинальные нарушения;
• сухость во рту, заложенность носа;
• у женщин — возможно недержание мочи.

Следует отметить, что применение кардиоселективных адреноблокаторов позволяет нивелировать количество нежелательных лекарственных реакций [6]

СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РААС

К средствам, влияющим на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) относят следующие группы препаратов:

1. Средства, угнетающие секрецию ренина (β-адреноблокаторы)
2. Средства, нарушающие образование ангиотензина II

• Ингибиторы АПФ – каптоприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл
• Ингибиторы вазопептидаз – омапатрилат

3. Ингибиторы ренина – алискирен

4. Средства, препятствующие действию ангиотензина II (блокаторы АТ I-рецепторов) – лозартан, ирбесартан, валсартан

Расскажем о каждой группе подробнее.

β-адреноблокаторы. В предыдущем разделе дана общая информация об эффектах, возможных побочных реакциях данной группы препаратов. Отметим лишь, что БАБ, помимо вышеописанного действия, препятствуют распространению сигнала из ишемизированных артериол почек в юкстагломерулярный тракт, тем самым, блокируя выделение ренина и запуск работы РААС.

Ингибиторы  АПФ. Препараты этой группы подавляют основной путь синтеза АТ II, что обуславливает их антигипертензивный эффект, положительное действие на функции сердца при ХСН и ИБС.

Фармакологическое действие иАПФ связано с блокадой образования АТ II и альдостерона, активацией синтеза эндотелийрелаксирующего фактора, снижением степени гипертрофии сосудистой стенки и миокарда; регрессия гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности; антиангинальное действие связано с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией. Также иАПФ способны снижать тканевую резистентность к инсулину, предупреждая диабетические нефро- и ангиопатии.

Ингибиторы АПФ хорошо переносятся, так как они вызывают меньше идиосинкразических реакций  и не имеют побочных метаболических эффектов по сравнению с бета-блокаторами и диуретиками [7].

Спектр побочных эффектов: гипотония (нарушение гемодинамики), сухой кашель (накопление брадикинина), гиперкалиемия (нарушение образования альдостерона), острая почечная недостаточность (у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий), фетопатический потенциал (противопоказаны при беременности), высыпания, дизгезия, ангиоотёк, нейтропения, гепатотоксичность, снижение либидо, синдром Стивенса — Джонсона.

Канадские исследователи  сообщают, что употребление ингибиторов  АПФ на 53% повышает у пациентов  риск падения и переломов. Предполагается, что данный эффект препаратов может  быть связан как с изменением структуры  костей, так и с вероятностью значительного  снижения давления при изменении положения тела [8]

Ингибиторы  вазопептидаз. Препараты этой группы одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разрушении натрийуретических пептидов. Таким образом, ЛС данной группы, угнетают превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также способствуют накоплению натрийуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действиями [9]

Ингибиторы  ренина. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного  увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Из побочных реакций ингибиторов  ренина следует отметить следующие:

• Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
• Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.
• Со стороны лабораторных показателей: редко - незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).
• Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек [10]

Блокаторы АТ I-рецепторов. По механизму связывания с рецепторами блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) подразделяют на конкурентные и неконкурентные антагонисты. Конкурентные антагонисты (лозартан, эпросартан) при определенных условиях, например при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания, тогда как неконкурентные антагонисты (валсартан, ирбесартан) связываются с рецепторами необратимо.

Основной механизм действия ЛС этой группы связан с блокадой АТ I-рецепторов. Они блокируют основные отрицательные эффекты ангиотензина II, лежащие в основе патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний: повышение АД, высвобождение альдостерона, ренина, вазопрессина и норадреналина, развитие гипертрофии миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.

Прямой механизм антигипертензивного действия БРА связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются AT I-рецепторами. Блокируя AT I-рецепторы, БРА уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как альдостерон, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 и норадреналин.

Косвенные механизмы фармакологических  эффектов БРА связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT 1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензиногена. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады AT 1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию AT II-рецепторов, вызывая артериальную вазодилатацию, оказывая антипролиферативное действие и увеличивая экскрецию натрия почками.

БРА – одни из наиболее безопасных антигипертензивных средств. Основные их побочные эффекты (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) сравнимы с таковыми у плацебо. Синдром отмены не наблюдается [11]

СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Среди препаратов этой группы можно выделить 3 основные подгруппы  лекарственных средств:

1. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин, фелодипин)
2. Активаторы калиевых каналов (диазоксид, миноксидил)
3. Миотропные препараты с другими механизмами действия

• Натрия нитропруссид (донатор NO)
• Гидралазин (действует на гладкую мускулатуру артериол и мелкие артерии, понижает общее периферическое сопротивление)
• Бендазол, Магния сульфат (прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру сосудов, эффект непродолжительный)

Блокаторы кальциевых каналов. Особенности строения препаратов из разных химических групп определяют различия в тканевой избирательности. Так, фенилалкиламины (верапамил) действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует и на кардиомиоциты, и на сосуды. Нифедипин, напротив, преимущественно влияет на артериальные сосуды и в незначительной степени на сердце.

БМКК блокируют L- и Т-потенциалзависимые кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса, уменьшению периферического сопротивления артериол и снижению АД. Также, препараты данной группы снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток.