Ирина Эланс

Автор который поможет с любыми образовательными и учебными заданиями

Стереохимия азота. Амиды и их аналоги

Министерство образования и науки Республики Казахстан

Карагандинский государственный университет им. Е.А.Букетова

Кафедра неорганической и технической химии

Стереохимия азота.

Амиды и их аналоги.

Выполнила: Рахимжанова А., ХЕ-22

Проверил: к.х.н. профессор Мерхатулы Н.

г. Караганда, 2012

Содержание:

Стереохимия азота…………………………………………….3

Амиды и их аналоги.…………………………………………..4

- монозамещенные амиды.………………………………….....5

- дизамещенные амиды.……………………………………….8

- N-гетероциклические амиды.………………………………..9

- гидроксамовые кислоты и мочевины.………………………10

- тиоамиды и их аналоги………………………………………11

Расщепление амидов по Гофману…………………………….12

Литература……………………………………………………...14

Стереохимия азота.

Спектроскопические данные показывают, что молекула аммиака пирамидальна, причем атом азота находится в вершине пирамиды, а атомы водорода – по углам треугольного основания. При образовании аммиака атом азота использует sp³-орбитали, направленные к углам тетраэдра. Три из этих орбиталей перекрываются с s-орбиталями атомов водорода; четвертая содержит неподеленную пару электронов.

Поскольку амины представляют собой производные аммиака, в которых один или более атомов водорода замещены на алкильные группы, то можно было предполагать, что амины также пирамидальны. Это было показано методом дифракции электронов; согласно полученным данным, молекула триметиламина пирамидальна и углы связей C-N-C (около 108°) очень близки углам связей Н-N-H (107°) в аммиаке.
Из рассмотрения моделей можно убедиться, что молекулу, в которой атом азота несет три различные группы, нельзя совместить с ее зеркальным изображением и, следовательно, она диссимметрична. Поэтому такой амин, как, например, метилэтил-н-пропиламин, должен существовать в двух энантиомерных формах (I и II), каждая из которых (отделенная от другой) должна проявлять оптическую активность.

Однако энантиомеры такого рода никогда не были обнаружены. Как это можно объяснить?

Спектральные данные показывают не только то, что аммиак является пирамидальной молекулой, но и то, что энергетический барьер превращения одной пирамидальной конфигурации (III) в другую (IV) составляет всего 6 ккал/моль (25,12*10³ Дж/моль). Даже при комнатной температуре доля столкновений с достаточной энергией столь велика, что происходит быстрое превращение между пирамидальными конфигурациями – быстрая инверсия.

Изучение ПМР-спектров показывает, что производные аммиака также претерпевают быструю инверсию: так, молекулы метилэтил-н-пропиламина быстро превращаются из конфигурации I в кофигурацию II. Хотя эти энантиомеры диссимметричны, они, как и конформационные энантиомеры, слишком быстро превращаются друг в друга, поэтому невозможно их разделить и определить их оптическую активность. Очевидно, неподеленная пара электронов на атоме азота не может выступать в роли четвертой группы, закрепляющей конфигурацию.

Рассмотрим теперь соли четвертичного аммония – соединения, в которых четыре алкильные группы связаны с азотом. В этом случае четыре sp³-орбитали используются для образования связей и четвертичный атом азота должен быть тетраэдрическим. Если это так, то соль четвертичного аммония, у которой при азоте имеются четыре различные группы, должна существовать в виде конфигурационных энантиомеров, способных проявлять оптическую активность. Установлено, что это действительно так. Например, иодид метилаллилфенилбензиламмония существует в виде двух энантиомерных форм (V и VI), каждая из которых оптически активна.

Амиды и их аналоги.

Важный раздел стереохимии азотосодержащих соединений – исследование пространственного строения амидов. Как известно, амидная группа является одним из примеров мезомерных структур (схема 12). Все три заместителя у атома азота амидов расположены в одной плоскости. Связь углерод-азот в амидах короче обычной простой связи C-N, а связь углерод-кислород, наоборот, длиннее обычной простой связи С=О. Двоесвязность связи С-N создает определенный барьер вращения вокруг нее, появляется возможность существования двух плоских конформаций – цисоидной (Е) (74) и трансоидной (Z) (74а).

Цисоидное или трансоидное расположение у монозамещенных амидов принято определять по относительному положению атома кислорода карбонильной группы и атома водорода при азоте. В случае дизамещенных амидов эти обозначения менее наглядны. Более удобно у амидов любого строения обозначать конфигурацию по (ZE)-системе. Являясь по существу конформерами, (Z)- и (E)-формы амидов все же достаточно стабильны и их можно обнаружить физическими методами, а в отдельных случаях и выделить в качестве индивидуальных веществ.

Исследование деталей строения амидной группы стимулировалось в первую очередь тем, что эта группировка входит в состав полипептидной цепи белков. Начиная с 60-х годов нашего столетия, появилось много работ по пространственному строению и более простых амидов. Решающую роль при изучении конформаций амидов играет метод спектроскопии ЯМР.

Использование метода ЯМР основано на следующих явлениях. В одном из простейших амидов, диметилформамиде, из-за затрудненного вращения вокруг связи С-N формально одинаковые метильные группы оказываются в неодинаковом окружении и имеют поэтому несколько различающиеся химические сдвиги. При нагревании до определенной температуры оба сигнала сливаются в один; это означает, что вращение вокруг связи С-N становится достаточно быстрым (в шкале времени ЯМР). Если при атоме азота стоят разные заместители, то их химические сдвиги для обоих конформеров различны. Это хорошо видно на примере конформеров N-бензил-N-метилформамида (75) и (76).

Сравнивая интегральную интенсивность соответствующих сигналов обоих конформеров, определяют положение конформационного равновесия. Однако из-за малого различия химических сдвигов точные результаты можно получить только на приборах с большим разрешением (до 400 МГц). И здесь оказалось полезным использование «сдвигающих реагентов». При добавлении европиевых комплексов различия сигналов протонов метильных групп в диметиламидах составляют уже не десятые доли, а до 5 м.д. (при мольном соотношении амид: комплекс 1:1). Соответственно возрастают и различия между сигналами двух конформеров несимметрично замещенных амидов. Как и всегда в подобных случаях, более сильный сдвиг наблюдается у протонов, находящихся в син-положении к кислороду и следовательно ближе к месту координации. Результаты подобного ПМР-исследования N-изопропил-N-метилформамида приведены в формулах (77) и (78), где при соответствующих группах указаны сдвиги сигналов относительно их нормального положения (т.е. в спектрах ПМР без добавления сдвигающего реагента).

Монозамещенные амиды.

Для монозамещенных (вторичных) амидов возможны две конформации – (Е) и (Z). Предпочтительна (Z)-конформация; у амидов муравьиной кислоты (R=H) ее доля составляет от 92 (при R¹=Ме) до 82% (при R¹=трет-Bu). Барьеры вращения вокруг С-N связи составляют около 80 кДж/моль. В (Z)-конформации существуют и моноалкиламиды уксусной кислоты. При изучении ИК-спектров моноамидов других алифатических кислот был сделан вывод, что в цисоидном положении относительно друг друга могут находиться группы, не большие чем этильная или изопропильная.

У амидов ароматических кислот помимо (Z,Е)-конформации по амидной связи возникают и конформации по связи Аr-Co. У амидов незамещенной бензойной кислоты амидный хромофор сопряжен с ароматическим ядром; это обнаруживается по характерной бензамидной полосе в УФ-спектрах. Под влиянием орто-заместителей сопряжение нарушается и интенсивность этой полосы падает.

При рассмотрении ацилированных анилинов помимо объема заместителей необходимо учитывать еще ряд пространственных и электронных факторов – взаимодействие ациламиногруппы с ароматическим ядром (стремление к компланарности свободной электронной пары атома азота с π-электронной системой ароматического ядра), стерическое взаимодействие орто-заместителей с ациламиногруппой, биполярное отталкивание π-электронной системы бензольного ядра и карбонильной группы. В общем, когда амидная группа соединена с радикалом, способным вступать с ней в мезомерное взаимодействие, можно предвидеть участие в мезомерии уже трех форм (79а)-(79в). Если Х – заместитель, склонный отдавать свои электроны с созданием граничной формы (79в), то в результате конкуренции будет понижаться вклад формы (79б), тем самым уменьшается двоесвязность по связи С-N и понижаться барьер вращения вокруг нее.

Ацетанилид МеСОNHPh в пиридиновом растворе существует почти исключительно в (Z)-конформации. Присутствие орто-заместителей в бензольном ядре увеличивает объем арильной группы и приводит к некоторому сдвигу конформационного равновесия в сторону (Е)-формы. Однако сдвиг этот невелик, и (Z)-форма по-прежнему остается преобладающей. Так, ацетанилид на 99% состоит из (Z)-формы; в сходных условиях 2-метилацетанилид существует в (Z)-форме на 94%, 2-трет-бутилацетанилид – на 75%, а 2,4,6-три-трет-бутилацетанилид – на 55%. Тот факт, что орто-заместители сравнительно мало влияют на положение конформационного равновесия, связывают с возможностью создания (в результате вращения по связи N-арил) таких конформаций, в которых бензильное ядро повернуто перпендикулярно к плоскости амидной группы и, таким образом, орто-заместители удалены от атома кислорода (80).

Влияние орто-заместителей обнаруживается и по спектрам КД; анилид (+)-3-фенилмасляной кислоты имеет (+)-полосу КД в области 250 нм (анилидный хромофор), по мере роста объема орто-заместителей эта полоса ослабляется и в конце концов совсем исчезает (рис. 8.1) в результате «разрушения» анилидного хромофора – поворота хиральной боковой цепи относительно анилинового остатка.

Оптически активные амиды давно привлекли внимание в связи с некоторыми особенностями их спектрополяриметрического поведения. Кривые ДОВ очень простого вещества – бензоильного производного ( - )-α-фенилэтиламина – в бензоле и в метаноле в области 700-300 нм оказались антиподными: в бензоле - плавная отрицательная кривая, в метаноле - плавная положительная. Это было отмечено в самом начале 60-х годов нашего столетия, когда все вслед за основоположником современной спектрополяриметрии К.Джерасси считали, что растворитель способен лишь как-то сдвинуть кривую ДОВ относительно горизонтальной оси (поднять или опустить), но не изменить ее ход на противоположный. Оказалось также, что можно наблюдать существование двух кристаллических форм N-бензоил-(-)-α-фенилэтиламина, различающихся по температурам плавления, причем одна форма получается при кристаллизации из метанола, другая – из бензола. Были исследованы другие амиды, а также ряд соединений, например (83)-(85), моделирующих подлинно амидную (81) и иминольную (82) формы.

Кривые ДОВ модельных соединений соответствовали предположению о таутомерии. Впоследствии это представление было модифицировано; влияние растворителя объяснили сдвигом мезомерного состояния амидной группы в сторону одной из граничных структур. Этот эксперимент был проведен и подтвержден в лаборатории К,Джересси, хотя при этом было выдвинуто иное объяснение – с позиции (ZE)-изомеризации. На основании результатов, полученных при изучении влияния растворителей на ИК-спектры N-метилацетамида был сформулирован вывод: «… взаимодействие растворителя с растворенным веществом в случае этого амида распространяется на всю молекулу, так что растворитель влияет не только на вращение вокруг связи и конфигурацию амида, но и на иные свойства амида».

Стоит упомянуть, что при рассмотрении поведения амидов в растворах следует учитывать не только возможность возникновения водородных связей за счет С=О и NН-групп, но и стремление углеводородных радикалов к сближению за счет гидрофобных взаимодействий.

Очень легко происходит взаимопревращение цис- и транс-форм винилогов амидов (схема 13). Этот переход совершается при комнатной температуре под влиянием растворителя; в неполярном апротонном растворителе существует цис-изомер, стабилизированный внутримолекулярной водородной связью; в полярных растворителях появляется транс-форма. Легкость перехода позволяет назвать это явление цис-транс-таутомерией. Цис-форму удалось выделить в твердом виде и наблюдать ее мутаротацию (постепенное изменение вращения) в разных растворителях. Это дало возможность провести кинетические измерения; из данных, полученных при разных температурах, были рассчитаны энергии активации превращения и т.д.

В дальнейшем были исследованы циклические соединения типа (86). У них жестко зафиксирована цис-форма, в соответствии с этим кривые ДОВ практически не зависят от растворителя. Эти соединения в дальнейшем были использованы для асимметрического синтеза (схема 14). На первый взгляд казалось необычным получение продукта алкилирования по положению 8, в действительности же ничего удивительного в этом нет: атомы водорода при С-8 в результате проявления винилогии способны к реакциям так же, как и атомы водорода при С-3, в α-положении к СО-группе.

Дизамещенные амиды.

Дизамещенные формамиды существуют преимущественно в конформации с большей группой в трансоидном положении по отношению к атому кислорода карбонильной группы. При переходе от этих амидов к аналогичным производным других кислот на предпочтительную конформацию начинают оказывать влияние не только неблагоприятное пространственное взаимодействие большей группы с атомом кислорода, в (Z)-конформации, но и такое же взаимодействие большей группы с радикалом кислотной части амида, в (Е)-конформации. Поэтому доля (Е)-конформации в таких амидах ниже, чем в соответствующих формамидах. Так, у метиламидов муравьиной и уксусной кислот доля (Е)-конформера составляет 60% и 49%, у метилизопропиламидов тех же кислот 76% и 42% соответственно.

Для метиламидов различных кислот были найдены барьеры вращения вокруг связи С-N; для диметилформамида он составляет 91 кДж/моль, для диметиламида уксусной кислоты несколько меньше, орто-заместители в бензамидах сильно увеличивают барьер вращения. Так, для (ZE)-изомеризации дибензиламидов бензойной и 2,4,6-триметилбензойной кислот барьеры вращения составляют соответственно 63 и 103 кДж/моль.

Благодаря высокому барьеру вращения вокруг связи С-N удалось получить в индивидуальном состоянии чистые (Z)- и (Е)-конформеры о-метилформанилида и 2,4,6-три-трет-бутилацетанилида; в последнем случае разделение осуществлялось с помощью тонкослойной хроматографии при +5°С, 100 кДж/моль при 185°С. В 1968 г. Г.Штааб выделил изомерные формы в ряду ацильных производных бензиламина, например у N-бензил-N-метил-2,4,6-три-трет-бутилбензиламида (87а) и (87б); указаны значения химических сдвигов в м.д.

Разделение конформеров удалось провести кристаллизацией и тонкослойной хроматографией. Необычная устойчивость этих конформеров связана с тем обстоятельством, что для перехода необходимо преодолеть не только обычный барьер вращения вокруг частично двоесвязной связи С-N, но и пространственные препятствия, создаваемые объемистыми трет-бутильными группами. В одном из конформеров между трет-бутильными группами находится метильная группа, в другом – бензильный остаток.

В конформационном равновесии дизамещенных амидов с оксиалкильными радикалами методом ЯМР зафиксировано существование трех форм (88а) – (88в). Конформер (88а) стабилизирован внутримолекулярной водородной связью; конформеры (88б) и (88в) участвуют в образовании межмолекулярных водородных связей. Содержание конформера (88б) невелико, конформеры (88а) и (88в) присутствуют примерно в одинаковых количествах.

Интересные особенности проявляют амиды (89), содержащие в качестве заместителей у азота полиоксиалкильные радикалы. Помимо существования обычного (ZE)-конформационного равновесия здесь наблюдается еще переход развернутой (цепной) формы в циклическую при добавлении в раствор солей калия. При этом катион калия образует с подобными соединениями комплексы так же, как с краун-эфирами (схема 15).

N-гетероциклические амиды.

Из числа соединенй этого типа внимание исследователей привлек N-ацетилпропил, моделирующий (ZE)-изомерию по пептидной связи белков (схема 16). Рядом методов было показано, что в неполярных растворителях, а также в воде при низких значениях рН равновесие сдвинуто в сторону (Z)-формы с внутримолекулярной водородной связью, содержание (Е)-формы составляет около 20%. Для изучения этого соединения была использована и спектроскопия ЯМР ¹⁷О.

Полициклическое производное пирролидона (90) со спирановой асимметрией расщеплено на ацетилцеллюлозе на оптические антиподы, изучены спектры кругового дихроизма этого соединения. У N-ацилпиперидинов мезомерия амидной группы сочетается с возможностью существования шестичленного цикла в разных конформациях. Так, у N-ацетил-4-метилпиперидина при температуре выше 70°С наблюдается свободное вращение вокруг связи N-CO, поэтому α-атомы водорода дают два сигнала в спектре ЯМР, соответствующие аксиальной и экваториальной ориентации (91а). Ниже 70°С свободное вращение прекращается, возникает плоская система (91б), в которой каждый из четырех α-водородных атомов находится в различном магнитном окружении; соответственно число сигналов от этих атомов в спектре ЯМР возрастает до четырех.

Гидроксамовые кислоты и мочевины.

Ближайшие аналоги амидов – гидроксамовые кислоты RCONHOH. Для производных муравьиной кислоты методом ПМР доказана предпочтительность (Z)-конформеров (97), стабилизируемых внутримолекулярной водородной связью.

Аналогами амидов являются также замещенные мочевины. Конформации соединений такого типа изучены на примере 3-изопропил-1,1-диметилмочевины (98). Предпочтительная конформация этого соединения плоская, с барьером вращения вокруг связи СО-N 41 кДж/моль. Плоская конформация мочевин – результат участия в мезомерии биполярных форм с двойной связью-С=N, подобных биполярным формам амидов.

Интересные данные были получены о конформациях диарилмочевин. Эти соединения существуют в конформациях (99) со сближенными ароматическими ядрами, что, казалось бы, невыгодно по пространственным соображениям. Однако такая конформация стабилизируется взаимодействием π-электронных систем обоих ядер, особенно если Х – электродонорный, а Y – электроноакцепторный заместители. Такое взаимодействие сравнивают в олиго- и полинуклеотидах, приводящими к «наслаиванию» друг на друга гетероциклических оснований нуклеиновых кислот.

При изучении конформации гидрированных пиримидинонов-2 (100), имеющих в цикле мочевинный фрагмент, на основании спектров ПМР был сделан вывод, что молекулы не планарны, а находятся в быстром конформационном равновесии двух форм ванны.

У карбаматов возможно существование двух конформеров по С-N-связи; кроме того здесь возникают конформеры по связи-С-О. Данные ИК-спектров свидетельствуют о том, что предпочтительной является конформация (101а). Чисто пространственные соображения не объясняют этого; предполагают, что конформация (101б) дестабилизирована отталкиванием свободных электронных пар атомов азота и кислорода.

Аналогичные конформеры по связи-С-О возникают и у протонированных амидов. Протон присоединяется к атому кислорода, что приводит к возможности существования двух конформеров (102а) и (102б). Изучение спектров ЯМР показывает, что конформация (102а) предпочтительнее.

Тиоамиды и их аналоги.

Значительное внимание уделяется изучению конформаций серосодержащих аналогов амидов – тиоамидов. Энергетические барьеры вращения вокруг связи-С-N в тиоамидах выше, чем в соответствующих амидах. Считают, что это результат большего вклада биполярной формы (что сокращает расстояние С-N и большего атомного радиуса серы по сравнению с кислородом. Последнее обстоятельство делает цис-расположение заместителя по отношению к сере менее выгодным, чем у родственных кислородных аналогов; таким образом, доля (Z)-формы в конформационном равновесии у тиоамидов обычно ниже, чем у соответствующих амидов, хотя общая предпочтительность этой формы, как правило, сохраняется.

Как и в случае амидов, перспективным методом при определении конфигурации тиоамидов оказалась спектроскопия ЯМР с использованием «сдвигающих реагентов». Координация лантанида происходит по атому серы, поэтому сигналы протонов радикала, находящегося в син-положении к атому серы, сдвигаются сильнее.

Барьер, разделяющий (Z)- и (Е)-конформеры тиоамидов, существенно выше, чем у соответствующих амидов. Это позволяет в сравнительно большем числе случаев наблюдать раздельное существование конформеров в виде индивидуальных устойчивых веществ, в частности, для N,N-дизамещенных тиоамидов (103). Барьер вращения вокруг связи SC-N в этих соединениях составляет примерно 105 кДж/моль.

Было показано, что с помощью тонкослойной хроматографии при -15°С можно разделить и конформеры более простых тиоамидов – моноалкилтиоамидов муравьиной и уксусной кислот (104).

При изучении тиоамидов типа (107; Х=S) установлено, что барьеры вращения несколько падают по мере роста R. Так, при R=Me, изо-Pro и трет-Bu они составляют соответственно 101, 103 и 65 кДж/моль. Для соответствующих амидов эти величины равны 89, 83 и 57 кДж/моль. Уменьшение барьера вращения при R-трет-Bu объясняют повышенной энергией основного состояния. Однако в пространственно затрудненных амидах типа (108) подобного уменьшения барьеров не наблюдается.

Конформеры N-метилтиоформамида удалось выделить в индивидуальном состоянии. Для каждого из них были определены дипольные моменты, что позволило по дипольному моменту равновесной смеси рассчитать ее конформационный состав. При увеличении размеров радикала, стоящего у атома азота, доля (Z)-формы падает; если вместо Ме стоит неопентил – обе формы равноправны.

Тиомочевины также существуют в (Z)- и (Е)-формах. Если в качестве заместителя у атома азота находится арильный или бензильный радикал, то соответствующие тиомочевины существуют исключительно в (Е)-форме (110), стабилизированной внутримолекулярной водородной связью.

Тионкарбаматы, по данным спектров ЯМР, также существуют в виде равновесной смеси двух конформаций с преобладанием (Z)-формы. Барьеры вращения для структур типа (111) составляют около 60 кДж/моль. Аналогичные конформеры существуют и у тиогидроксамовых кислот (112).

Расщепление амидов по Гофману

Расщепление амидов по Гофману важно не только как метод синтеза аминов, но и представляет значительный теоретический интерес. Каков бы ни был механизм этой реакции, очевидно, что она протекает с перегруппировкой, поскольку группа, связанная с атомом углерода карбонильной группы в амиде, оказывается связанной с атомом азота в конечном соединении. Эта реакция – одна из большого числа аналогичных перегруппировок, в которых группа мигрирует от атома углерода к соседнему атому азота.

Перегруппировка амидов по Гофману протекает как 1,2-сдвиг. В рассматриваемой реакции группа вместе с электронами мигрирует к электронодефицитному атому азота. Предполагается, что реакция протекает через следующие стадии:

Стадия (1) представляет собой реакцию галогенирования амидов. Это известная реакция и N-галогенамиды можно выделить, если проводить реакцию в отсутствие основания. Более того, если получаемый при этом N-галогенамид обработать основанием, то он превращается в амин.

Стадия (2) представляет собой отрыв иона водорода гидроксил-ионом. Подобная реакция с гидроксил-ионом кажется вполне естественной, особенно если учесть наличие электроноакцепторного атома брома, увеличивающего кислотность амида. Действительно, в некоторых из этих реакций были выделены неустойчивые соли.

Стадия (3) представляет собой удаление галоген-иона, что приводит к возникновению электронодефицитного атома азота. На стадии (4) собственно происходит перегруппировка. Обычно принимают, что стадии (3) и (4) протекают одновременно, причем присоединение R к азоту облегчает удаление галоген-иона.

Стадия (5) представляет собой гидролиз изоцианата (R-N=C=О), в результате которого образуется амин и карбонат-ион.

Представленный механизм в очень сильной степени подкрепляется тем, что многие из предполагаемых промежуточных соединений были выделены в действительности, и было показано, что они образуют продукты расщепления по Гофману. Такой механизм подтверждается также и тем, что аналогичные механизмы удовлетворительно объясняют наблюдения, сделанные для большого числа родственных перегруппировок. Существенно также что стадия перегруппировки в расщеплении по Гофману вполне укладывается в более общую схему 1,2-сдвигов к электронодефицитным атомам.

Перегруппировка протекает с полным сохранением конфигурации у асимметрического атома углерода.

Литература:

Потапов В.М. Стереохимия.- М.: 1988
Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия.- М.: 1974
Дж.Марч Органическая химия.- М.: 1987
Терней А.Л. Современная органическая химия.- М.: 1981
Илиел Э. Основы стереохимии.- М.: 1971