Теоретические аспекты муковисцидоза

СОДЕРЖАНИЕ 

Введение ……...…………………………………...………………………………..

Глава I. Теоретические аспекты муковисцидоза …...…………...……………….

1.1 Историческая  справка ……………………. …..……………………………

1.2. Этиология. Патогенез. ……..…………………………………….…………

  1.3. Клиника  ……………………………………………………………………...

  1.4. Диагностика  ……………………………………...…………………………

  1.5. Лечение  ……………………………………………………………………...

  1.6. Уход  ………………………………………………………………………….

  1.7. Прогноз  ……………………………………………………………………...

  Глава II. Практический исследовательский компонент

Заключение ………………………………………………………………………….

Глоссарий …………………………………………………………………………...

Список литературы ………………….……………………………………………...

Приложение ……… ………………………………………………………………... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Муковисцидоз (МВ) (Cystic Fibrosis) – наиболее частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Это моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражение экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

Муковисцидоз  является важной медико-социальной проблемой. Раньше это была проблема только педиатров, в настоящее время все большее  число специалистов разного профиля  вовлекаются в ее решение. Если в 50-х годах 60% больных МВ умирало в возрасте до 1 года, в 2005 взрослых - 54%, то в настоящее время более 180 наблюдаемых в США больных МВ в возрасте старше 60 лет.

После выделения  МВ в отдельную нозологическую категорию  его относили к разряду «фатальных» или «летальных» заболеваний, так как средняя продолжительность жизни не превышала 5 лет. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась, так по данным регистра США она в 1969 году составляла 14 лет, в 1990 – 28 лет, в 1996 году – 31 год, в 2001 году – 32 года, таким образом наметилось плато, что диктует необходимость пересмотра стратегии и тактики.

На сегодняшний  день родившемуся в 1996 г. Больному МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В России же средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, в Москве и Санкт-Петербурге – 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных МВ. 

Распространенность.

Распространенность  МВ варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран  Европы и Северной Америки она  колеблется в пределах от 1:2000 до 1:5000 новорожденных. По данным ВОЗ в России она составляет 1:4900 (таб. 1), вызывает наше некоторое удивление. Данные, полученные в ГУ Медико-генетическом центре РАМН, свидетельствует о более низкой частоте МВ в России – 1:10000-1:12000 новорожденных. Данный результат нельзя считать совершенно неожиданным, одним из его объяснений может служить влияние смешения славянских и фино-угорских популяций в ходе формирования русской народности.

Ежегодно в  Москве рождается 10, в России – 300, в  США -2000, во Франции, Англии, Германии –  от 500 д 800, а в мире – более 45000 детей, больных МВ. Число больных в США составляет более 35000, в Западной Европе – около 38000. 
 
 

Частота муковисцидоза  в разных странах (данные ВОЗ 2004 г.) 

 
 
 
 

Генетика.

Муковисцидоз  наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Так как оба родителя гетерозиготны  по аномальному гену МВТР и, следовательно, являются лишь его носителями, вероятность  рождения ребенка с МВ равна 25%. При  каждой последующей беременности этот показатель риска остается неизменным: «риск не имеет памяти».

Клинические проявления МВ развиваются только у гомозигот  по аномальному гену МВТР, у его  носителей обычно не выявляется типичных симптомов заболевания.

Ген МВТР был  изолирован в 1989 г. Он содержит в себе 37 экзонов, охватывает 250 000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7 хромосомы. На сегодняшний день выделено более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ. Проведенные в 1999-2000 гг. мультицентровые исследования с участием отечественных ученых (Капранов Н.И., Гинтер Е.К., Баранов В.С.) охватили 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. В результате этих исследований предложен список из 33 частых мутаций, характерных для этих стран. Среди них наиболее частой является мутация Δ F508, второй по частоте – CFTR dele 2,3 (21 кЬ), частота 6 мутаций (N1303K, G542X, W1282X, 3849+10кbC →T, 2143delT, 2184insA) составляет 1%.

В ряде работ  было показано, что наиболее тяжелая  и ранняя манифестация наблюдается у больных гомозигот по Δ F508 (частота которого в среднем по России составляет 53%, а в Москве 41%). 

Патогенез.

Термин «муковисцидоз» введен в связи с тем, что секрет экзокринных желез становится особенно вязким, что объясняет большинство  патологических процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

Бронхолегочная  система. Железы слизистой, выстилающей респираторные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который, скапливаясь в просвете бронхиол, приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление. Соответственно слизистый секрет замещается гнойным. Вследствие нарушения естественного пассажа мокроты, который осуществляется движениями реснитчатого эпителия («цилиарного эскалатора»), нарастает обструкция, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга: обструкция – инфекция – воспаление.

Клеточные структуры, обеспечивающие прочность бронхиальной стенки, разрушаются, что приводит к формированию бронхиолоэктазов и бронхоэктазов.

По мере нарастания тяжести заболевания выявляются распространенные бронхоэктатические изменения и признаки нарушения паренхимы легких, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и легочное сердце.

Инфекция. В условиях мукостаза и бронхиальной обструкции у детей с МВ уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микроорганизмов.

Наиболее распространенными  являются палочка инфлюэнции (Haemophilus influenzae), золотистый стафилакокк (Staphulococcus aureus) и синегнойная палочка (Pseudomonas aeruqinoza). Как правило, в первую очередь респираторные пути инфицируются St. aureus, а затем часто присоединяется P. aeruqinoza. Если возбудитель (P. aeruqinoza или St. aureus и др.) регулярно в течение более 6 месяцев высевается из бронхиального секрета, то применяются термины «хроническая синегнойная» или «стафилакокковая инфекция». Развитие хронической синегнойной инфекции нижних дыхательных путей обычно сопровождается нарастанием респираторной симптоматики и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P. aeruqinoza может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы. Мукоидные формы P. aeruqinoza окружены слизистой капсулой (алгинатом), защищающей их от действия антибиотиков, антител и других факторов иммунной защиты. При хронической синегнойной инфекции санация бронхиального дерева от P. aeruqinoza практически невозможна. В последнее время возросла роль Burkholderia capacia и обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia. Инфекция, обусловленная Burkholderia capacia, вызывает большую озабоченность из-за ее мультирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности некоторых ее штаммов.

Поджелудочная железа. Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции протоков еще до рождения ребенка. В результате панкреатические ферменты продолжаются вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело поджелудочной железы представляют собой скопление кист и фиброзной ткани – отсюда другое название заболевания: «кистофиброз». Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение переваривания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, прежде всего жиров и белков. Помимо этого при муковисцидозе происходит нарушение выработки бикарбонатов. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка.

Тонкая  кишка. Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождается развитием мекониального илеуса, развивающегося в результате закупорки дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. При этом в ряде случаев развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной тонкой кишки может разрываться еще до рождения ребенка, что приводит к мекониальному перитониту. За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.

Печень. В редких случаях в качестве клинического признака муковисцидоза выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с «синдромом сгущения желчи». Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех больных МВ, в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензии.

Кожные  покровы. Секрет потовых желез у больных муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента.

Репродуктивная  система. Почти у всех больных муковисцидозом мужского пола (97%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Соответственно большинство мужчин, больных МВ, не способно иметь потомство. Указанные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза.

У пациентов  женского пола МВ сопровождается снижением фертильности: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако многие женщины, страдающие МВ, сохраняют детородную функцию. 

Клинические проявления

Клинические проявления и симптомы МВ обычно в той или иной степени проявляются с самого раннего возраста ребенка. Случаи манифестации МВ в подростковом и в зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями.

Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза

В грудном возрасте:

● Рецидивирующие или хронические респираторные  симптомы, такие как кашель или  одышка

● Рецидивирующая или хроническая пневмония

● Отставание в  физическом развитии

● Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный  стул

● Хроническая  диарея

● Выпадение  прямой кишки

● Затяжная неонатальная желтуха

● Соленый вкус кожи

● Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде

● Хроническая  гипоэлектролитемия

● Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениям

● Гипопротеинемия, отеки 

У детей дошкольного  возраста

● Стойкий кашель с или без гнойной мокроты

● Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка

● Отставание в росте и весе

● Выпадение прямой кишки

● Инвагинация

● Хроническая диарея

● Симптом «барабанных палочек»

● Кристаллы соли на коже

● Гипотоническая дегидратация

● Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз

● Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени 

У детей школьного  возраста

● Хронические респираторные симптомы неясной этиологии

● Pseudomonas aeruqinoza в мокроте

● Хронический синусит

● Назальный полипоз

● Бронхоэктазы

● Симптом «барабанных палочек»

● Хроническая диарея

● Синдром дистальной интестинальной обструкции

● Панкреатит

● Выпадение прямой кишки

● Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

● Гепатомегалия

● Заболевание печени неясной этиологии 

У подростков и  взрослых

● Гнойное заболевание легких неясной этиологии

● Симптом «барабанных палочек»

● Панкреатит

● Синдром дистальной интестинальной обструкции

● Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами

● Признаки цирроза печени и портальной гипертензии

● Отставание в росте

● Задержка полового развития

● Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола

● Снижение фертильности у лиц женского пола 

Диагностика

Неонатальная  диагностика (скрининг диагностика)

Неонатальный  скрининг диагностика вошла обязательным элементом в «Национальную программу развития здравоохранения России».

Концентрация  иммунореактивного трипсина (ИРТ) в  крови новорожденных, страдающих МВ, почти в 5-10 раз превосходит уровни ИРТ у здоровых детей. Для измерения  концентрации ИРТ высушенные капли  крови новорожденных исследуют с помощью радиоиммунного или ферментно-связанного анализа (ELISA или ФСА)

Неонатальная  диагностика позволяет:

● Определить распространенность МВ в регионах, в которых диагностика  МВ находится на недостаточно высоком  уровне

● Своевременно выявить детей, страдающих МВ, и как можно раньше начать соответствующее лечение

● Выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации 

Необходимые обследования для постановки клинического диагноза «муковисцидоз»

1. Потовый тест – трехкратный
2. Исследование уровня «Эластазы-1» в кале

(Эластаза-1 (Э-1) протеолитический фермент поджелудочной  железы с молекулярным весом  около 28 кДа. При физическом состоянии концентрация Э-1 в панкреатическом соке находится между 170 и 360 мкг/мл, что составляет около 6% от всех секретируемых панкреатических ферментов).

3. Рентгенография органов грудной клетки
4. Рентгенограмма придаточных пазух носа
5. Общий анализ мочи
6. Клинический анализ крови
7. Копрограмма
8. Антропометрия
9. УЗИ органов брюшной полости
10. Биохимический анализ крови
11. Посев мокроты на флору и чувствительность ее к антибиотикам
12. Функция внешнего дыхания
13. ЭКГ
14. ЭХО-КГ
15. ДНК-диагностика по показаниям.

 

Классификация

(Рачинский  С.В., Капранов Н.И.)

1. Форма болезни

a. Смешанная  (легочно-кишечная)

b. Легочная

c. Кишечная

2. Фаза и активность  процесса

a. Ремиссия

b. Активность: а)  малая; б) средняя

c. Обострение: а)  бронхит; б) пневмония

3. Характеристика  бронхо-легочных изменений

4. Клиническая

a. Бронхит: а) острый; б) рецидивирующий; в) хронический

b. Пневмония: а) повторная; б) рецидивирующая

5. Эндоскопическая

a. Эндобронхит: а) катаральный; б) катарально-гнойный; в) гнойный; г) ограниченный; д) распространенный

6. Функциональная  вентиляционная недостаточность 

a. Тип: а) обструктивный; б) рестриктивный; в) комбинированный

b. Степень: а) I; б) II;  в) III

7. Осложнения

I. Абсцессы;

II. ателектазы;

III. пневмопиоторакс;

IV. легочное сердце;

V. кровохаркание;

VI. кровотечение;

VII. гайморит;

VIII. отечный синдром;

IX. цирроз печени;

X. эквиваленты мекониального илеуса;

XI. выпадение прямой кишки;

XII. отставание в физическом развитии.

8. Оценка тяжести  состояния по шкале Швахмана-Брасфильда

a. Хорошая: 71-100 баллов;

b. Удовлетворительная: 56-70 баллов;

c. Средней тяжести: 41-50 баллов;

d. Тяжелое: менее 40 баллов. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Лечение

Лечение больных  МВ комплексное и включает:

▪ Лечебную физкультуру (физиотерапию, кинезитерапию).

▪ Муколитики и  бронхолитики.

▪ Антимикробную  терапию.

▪ Ферментотерапию  препаратами поджелудочной железы.

▪ Гепатотропные  средства.

▪ Витаминотерапию.

▪ Диетотерапию.

▪ Лечение осложнений МВ. 

Кинезитерапия

Очищение бронхиального  дерева от гнойной мокроты и поддержание  его в максимально функциональном состоянии обеспечивает «Кинезитерапия» (КНТ). Она направлена, прежде всего,  на обеспечение хорошей вентиляции легких и газообмен, устраняет бронхоспазм, тренирует дыхательную мускулатуру и повышает физическую активность ребенка.

В центре МВ применяются аутогенный дренаж, флаттер-терапия, активный цикл дыхания, дренажные положения тела, клопфмассаж, хаффинг, дыхание с положительным давлением на выдохе, дренаж с помощью фиксирующей ленты, занятия на гимнастических мячах и мини-батуте, тренировочные упражнения, ингаляционная респираторная техника, дыхательные игры, упражнения на расслабление и коррекцию грудной клетки, элементы спорта и подвижные игры. Следует отметить, что до настоящего времени нет доказательств явного преимущества какого-то одного из вышеуказанных методов. 

Физические  упражнения

С раннего детства  необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми видами спорта (волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание и т.д.). Нет смысла заставлять детей заниматься тем, что не приносит им удовольствия. Ребенок должен выбрать тот вид спорта, который он считает интересным; чем больше ему нравится, тем эффективней результат. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты, и развивает дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей, что облегчает общение со сверстниками. Лишь в единичных случаях тяжесть состояния полностью исключает возможность физических упражнений. Однако, если состояние больного сравнительно тяжелое, следует начинать с минимальных нагрузок, а затем постепенно и осторожно их увеличивать. Тем пациентам, которые испытывают смущение или недовольство при занятиях спортом в присутствии сверстников, можно рекомендовать домашние занятия с гимнастической скакалкой утром, сразу после пробуждения перед кинезитерапией или после возвращения из школы. Больным МВ может быть рекомендован широкий спектр видов спорта, однако в связи с повышенным риском травматизации некоторые из них широко не рекомендуются. 

Виды  спорта, рекомендуемые и запрещенные для больных МВ 

 

* Эти виды  спорта запрещены в связи с  опасностью повышенной травматизации,  следствием которой является  длительный период ограничения  физической активности, что крайне  неблагоприятно сказывается на  дренажной функции легких. 

Муколитическая  терапия

Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. В пульмонологической практике применяется несколько классов муколитических препаратов:

• Тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты:

N-ацетилцистеин (используется ингаляционно, внутрь и внутривенно, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг/кг/сут в 2-3 приема). Ацетилцистеин обладает не только муколитическим действием, но и является антиоксидантом.

• Рекомбинантная человеческая ДНКаза

Дорназа альфа – генно-инженерный муколитик, который в России выпускается под названием Пульмозим. Патологические вязкоэластические свойства секрета бронхов у больных МВ обусловлены главным образом наличием двух макромолекул – мукоидных гликопротеинов и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфоядерных нейтрофилов.