Антиангинальные средства

Контрольная работа № 2

Вопрос  № 5 

Антиангинальные средства: Классификация, фармакокинетика, фармакодинамика, применение, побочные эффекты, формы выпуска. 

Антиангинальные средства

Лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим действием.

По преимущественному  механизму противоишемического действия антиангинальные средства условно делят на препараты:

• уменьшающие потребность миокарда в кислороде и одновременно увеличивающие его доставку к сердцу;
• препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде; препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду.

Наряду  с  антиангинальными средстви в комплексной терапии ишемической болезни сердца используют препараты других групп лекарственных средств — Антиагреганты, Противоатеросклеротические средства, Антикоагулянты, Противогипоксические средства, Анаболические средства, Сердечные гликозиды, Противоаритмические средства, Седативные средства и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ  СРЕДСТВ

I. Органические нитраты и нитриты

(нитроглицерин, препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак), изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, амилнитрит)

II. Блокаторы кальциевых каналов

(нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил)

III. Бета-адреноблокаторы

(пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол)

IV. Коронарорасширяющие средства миотропного действия

(дипиридамол, папаверин, но-шпа)

1. Органические нитраты и нитриты

 Применение:

 Органические  нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств, используемых при наиболее распространенных заболеваниях сердца: ИБС, приступах стенокардии, инфаркте миокарда и др. Нитросодержащие соединения улучшают кровоснабжение и метаболизм миокарда, оказывая влияние на патогенетические звенья этих сердечно-сосудистых заболеваний. В основе их эффектов лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота.

 С учетом особенностей химического строения нитропрепараты делят на следующие группы:

• Нитроглицерин и его производные;
• Препараты изосорбита динитрата ( нитросорбит, изокет, изомак, кардикет, кардикс);
• Препараты изосорбида-5-мононитрата;
• Производные нитрозопептона (эринит).

В зависимости от длительности действия нитраты  делят на препараты:

• Короткого действия (нитроглицерин)
• Пролонгированного действия (сустак, нитронг, нитромак, тринитролонг, нитросорбид, эринит)

 Фармакокинетика

Нитратов зависит от формы выпуска, от особенностей действующего вещества и рассматривается применительно к каждому препарату.

 Например:

 Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку полости рта и поступает в кровоток минуя печень, где большая часть нитроглицерина разрушается. При таком способе введения действие его развивается через 1-2 мин и продолжается 20-30 мин.

 Нитронг по свойствам и применению сходен с сустаком. Его действие развивается в течение первого часа после приема внутрь, максимальный эффект наступает через 3-4 ч, а длительность действия составляет 8-10 ч.

Фармакодинамика

Побочные  эффекты 

Нитраты не токсичны.

Со  стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, головная боль, тахикардия, гиперемия кожных покровов, ощущение жара, артериальная гипотензия; редко (особенно при передозировке) - коллапс, цианоз.

Со  стороны пищеварительной  системы: тошнота, рвота.

Со  стороны ЦНС: редко (особенно при передозировке) - беспокойство, психотические реакции.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: легкий зуд, жжение, покраснение кожи.

Прочие: метгемоглобинемия

При длительном применении нитратов развивается толерантность (привыкание), в результате чего снижаются  антиангинальный и гемодинамический эффекты. 

 Формы выпуска

Нитроглицерин

1. Сублингвальные таблетки по 0,25 и 0,5 мг;
2. 1% спиртовой р-р в склянках по 5 мл;
3. 1% масляный р-р в капсулах по 0,5 и 1 мг;
4. Дозированные аэрозоли для сублингвального применения (майкор нитроспрей, нисконитрин, нитроминт, нитролингвал-аэрозоль и др.), содержащие в 1 дозе 0,4 мг нитроглицерина;
5. Инфузионные формы — 0,1% р-р для инфузий (нитро поль инфуз, перлинганит и др.) в ампулах по 5; 10 и 25 мл;
6. Концентрат для инфузий (нирмин, нитро, нитрожект и др.) в ампулах по 1,6 мл (5 мг в 1 ампуле), 2 и 5 мл (5 мг в 1 мл).
7. 1% спиртовой р-р нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.

Препараты пролонгированного  действия:

1. Пероральные формы (таблетки и капсулы с полимерными носителями с включением нитроглицерина в микрокапсулы, гранулы) — таблетки (нит-рет, нитрогранулонг, нитронг, сустак-мите, сустак-форте, сустонит и др.) по 2,5; 2,9; 5,2; 6,4 и 15 мг;

капсулы (нисконитрин, нитро мак и др.) по 2,5; 5 и 6,5 мг;

2) Полимерные пластинки (пленки) для аппликации на слизистую оболочку десен (тринитролонг), содержащие по 1 и 2 мг нитроглицерина;

3) Формы для накожного применения — трансдермальные терапевтические системы    (ТТС), представляющие собой диски или пластыри, закрепляемые на коже и высвобождающие за сутки различные дозы нитроглицерина — 4,8; 5; 7,5; 9,6, 10 или 15 мг; мази (нитро и др.). 

Изосорбид динитрат (АПО-ИСДН, аэросонит, нитросорбид, седокард, сорбидин и др.)

1. Дозированный аэрозоль для сублингвального применения (1 доза — 1,25 мг);
2. Таблетки по 5; 10; 20; 30; 40 мг;
3. 0,1% р-р для инфузий в ампулах по 10 мл (1 мг в 1 мл);
4. Пролонгированные формы — таблетки ретард (кардикет, кардонит) по 20; 40; 60 и 80 мг и капсулы ретард (кардикс, кардиогард СР, изо мак ретард, изосорб ретард, майкор ретард) по 20; 40; 60 и 120 мг;
5. Мазь (100 мг в 1 г); полимерная лекарственная пленка, содержащая по 20 и 40 мг препарата, для аппликации на слизистую оболочку десны (динитросорбилонг).

Изосорбит мононитрат (изомонит гексал, монизол, моно мак, мононит, моносан, моночинкве, пентакард, плодин, эфокс и др.)

1. Таблетки по 10; 20 и 40 мг; 1% р-р в ампулах по 1 мл;

Пероральные формы пролонгированного действия

1. Таблетки ретард (изомонит гексал ретард, мономак депо) по 50; 60 и 100 мг
2. Капсулы ретард (кардикс моно, моночинкве ретард, оликард) по 20; 40; 50 и 60 мг.

2. Блокаторы кальциевых каналов

Применение:

Эффективно устраняют симптомы многих сердечно-сосудистых заболеваний, способствуют уменьшению выраженности патологических нарушений, в отдельных случаях благоприятно влияют на прогноз.

Классификация блокаторов кальциевых каналов. (Применение)

По  длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы:

·  короткого действия (до 6-8 часов) - кратность приема; 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие);

·  средней продолжительности действия (8-12 ч) - принимаются 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и другие);

·  длительного действия (до 24 ч) - эффективны при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина);

·  сверхдлительного действия - их антигипертензивный эффект продолжается более 24-36 часов (амлодипин).

 Фармакокинетика:

 Блокаторы кальциевых каналов вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать). 
Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). T_max составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме C_max достигается в течение 5–10 мин. В среднем T_1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T_1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

 Фармакодинамика:

Ионы  кальция необходимы для поддержания  работы сердца. Поступая в　клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и　проводимость. В клетку ионы Са²⁺ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Мембрана отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Все Са²⁺-каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциалзависимые Са²⁺-каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са²⁺-каналы L-типа, Са²⁺-каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са²⁺ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню.

При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы  не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, нарушения синтеза макроэргических соединений, закисления внутриклеточной среды с последующим нарушением процессов сокращения и расслабления сердечного мышечного волокна. Это ведет к снижению силы и скорости сокращения сердечной мышцы, увеличению остаточного систолического объема и диастолического давления, расширению полостей сердца. А так как сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са²⁺ в цитоплазме, то если подавить трансмембранный вход Са²⁺ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшатся. Критическое повышение внутриклеточного Са²⁺ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са²⁺ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток.

В результате этого уменьшается нагрузка на миокард  и снижается тонус гладких  мышц артерий (сосудорасширяющий эффект), снижается повышенное артериальное давление, изменяется формирование потенциала действия (воздействуют на проводящую систему сердца, нормализуя сердечный  ритм), уменьшается агрегация тромбоцитов (снижается риск тромбообразования) снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Поэтому блокаторы кальциевых каналов находят широкое применение в　современной медицине.

Побочные  эффекты

Побочные  эффекты разных подгрупп антагонистов кальция сильно различаются. Неблагоприятные эффекты БКК, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов — возможны головная боль (очень часто), головокружение, артериальная гипотензия, отеки (в т.ч. стоп и лодыжек ног, локтей);

При применении нифедипина — приливы (покраснение кожи лица, ощущение жара), рефлекторная тахикардия (иногда); нарушения проводимости — AV блокада.

В то же время при применении дилтиазема и, особенно, верапамила, возрастает риск проявления присущих каждому препарату эффектов — угнетение функции синусного узла, AV проводимости, отрицательный инотропный эффект.

В/в введение верапамила у пациентов, принимавших до этого бета-адреноблокаторы (и наоборот), может вызвать асистолию. Возможны диспептические явления, запор (чаще при использовании верапамила). Редко возникают сыпь, сонливость, кашель, одышка, повышение активности печеночных трансаминаз. Редкими побочными явлениями являются сердечная недостаточность и лекарственный паркинсонизм. 

Форма выпуска

Нифедипин

1. Таблетки капсулы по 0,01 и 0,02 г.             

Верапамил

1. Таблетки, драже и капсулы по 0,04; 0,08 и 0,12 г;
2. Ампулы по 2 мл 0,25%

Дилтиазем

1. Таблетки пролонгированного действия по 0,03; 0,06; 0,09 и 0,12 г.

Циннаризин

1. Таблетки по 0,025 г (25 мг); капсулы по 75 мг ( стугерон форте )
2. Капели во флаконах по 20 мл с содержанием в 1 мл (25 капель) 75 мг циннаризина.

III. Бета-адреноблокаторы

Современную кардиологию невозможно себе представить  без ß-адреноблокаторов. При отсутствии противопоказаний они показаны всем больным ишемической болезнью сердца как эффективные антиангинальные средства, препараты, снижающие риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, а в случае развившегося инфаркта – уменьшающие зону некроза и риск фибрилляции желудочков и предупреждающие внезапную смерть после перенесенного инфаркта миокарда.

 
КЛАССИФИКАЦИЯ ß-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Принципы  классификации ß-адреноблокаторов основаны на нескольких свойствах: кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, наличие вазодилатирующих свойств, продолжительность действия. Также они отличаются по липо- и гидрофильности.

 Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики некоторых бета-адреноблокаторов.

Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, а при использовании малых доз еще меньше. Период полувыведения препарата относительно короток – 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. Около 90-95% пропранолола находится в плазме в связанном с белком состоянии, т.е. в фармакологически неактивном. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизменном виде – менее 1%. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств.

 Фармакодинимика

β-адреноблокаторы  блокируют ß -адренорецепторы, расположенные в различных органах. Различают 2 основных вида ß -адренорецепторов. Первые расположены в сердце и островковой части поджелудочной железы, вторые – в стенках артерий, легких, мочевом пузыре,матке.  
 
Эффекты стимуляции ß 1 -адренорецепторов заключаются в учащении синусового ритма, улучшении внутрисердечной проводимости, повышении возбудимости миокарда, усилении сокращений сердечной мышцы (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция ß 2 -адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов. 
 
Эффекты стимуляции ß-адренорецепторов.

    Способность блокировать влияние медиаторов на ß-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования цАМФ определяет фармакодинамику ß-адреноблокаторов – их отрицательное ино-, батмо, дромо- и хронотропное действие, антиангинальный, гипотензивный и антиаритмический эффекты.  
    Влияние на ß 2 -адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и противопоказаний к применению ß-адреноблокаторов, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления.

Побочные  эффекты

Снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.

Форма выпуска

Пропранолол

1. таблетки по 0,01 г и 0,04 г (10 и 40 мг).

Метопролол

1. таблетки по 50 и 100 мг в упаковке по 30; 100 и 200 штук;
2. 1 % раствор в ампулах по 5 мл в упаковке по 10 ампул.

Атенолол

1. таблетки по 0,1 г, покрытые оболочкой.

Талинолол

1. драже по 0,05 г (50 мг) жёлтого цвета в упаковке по 50 штук.

4. Коронарорасширяющие средства миотропного действия

Дипиридамол (курантил)

 
Фармакологическое действие - антиагрегационное, антиадгезивное, сосудорасширяющее (артериодилатирующее).

Оказывает влияние как на первичную, так и на вторичную агрегацию тромбоцитов . Тормозит их адгезию, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина. В механизме действия существенное значение имеет ингибирование фосфодиэстеразы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Кроме этого, стимулируется высвобождение простациклина эндотелиальными клетками, угнетается образование тромбоксана A ₂ , тормозится обратный захват аденозина эритроцитами (возможно, путем влияния на специальный нуклеозидный транспортер в клеточной мембране), и повышается его концентрация в крови. Аденозин стимулирует аденилатциклазу и, в свою очередь, увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах. Наряду с этим он влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению катехоламинов.