Антигистаминные препараты различных групп

Содержание

 

Введение

 Эндогенный гистамин, или 5(2-аминоэтил) имидазол играет одну из ключевых ролей в развитии аллергических реакций, прежде всего, при заболеваниях органов дыхания, в патогенезе и симптоматики многие  из которых они имеют первостепенное значение. Как известно гистамин образуется из аминокислоты гистидина в результате её декарбоксилирования, ферментом 1-гистидиндекарбоксилазой. Реакция эффектов гистамина опосредуется через его связывание со специфическими гистаминовыми рецепторами. В настоящее время известны Н₁, Н₂ и Н₃ их типы, причем последний из них является наименее изученным.

 Н₁-рецепторы обнаружены в тканях надпочечников, печени, мозга, гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и др. Н₂-рецепторы присутствуют в тканях желудочно-кишечного тракта и сердечнососудистой системы. Н₃-рецепторы найдены в коре головного мозга и некоторых периферических тканях, включая гладкую мускулатуру бронхов. Установлено[1], что активизация Н₁-рецепторов приводит к гиперемии кожи, зуду, а при одновременной активизации Н₂-рецепторов – к ринорее.  Одновременная активация Н₁- и Н₂-рецепторов проявляется тахикардией, гипотензий, гиперемией лица и головной болью. Хотя роль Н₂-рецепторов в патогенезе аллергических заболеваний не вполне ясна, имеются сведения, согласно которым антагонисты Н₂-рецепторов могут быть эффективны при лечении хронической крапивницы и анафилаксии [2]. Активацию, недавно обнаруженного  Н₃-подтипа гистаминовых рецепторов связывают  с влиянием на нейрогенную передачу в вегетативной нервной системе и симпатических ганглиях дыхательных путей.

 Таким образом, учитывая разнообразие фармакологических свойств различных антигистаминных средств, большой (не менее 30% ) сегмент фармацевтического рынка становится ясным, что разработка и  синтез новых лекарственных препаратов, а также разработка современных методов контроля качества является  одной из наиболее актуальной задачей фармацевтической науки в наши дни. Представленная работа посвящена изучению свойств и получению антигистаминных препаратов I и II поколения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Современные антигистаминные  препараты и их роль

в терапии различных заболеваний

                              (Литературный обзор)

 

 Первый антигистаминный препарат (тимоксидиэтиламин), за создание  которого один из его разработчиков D. Bovet в 1957 году получил Нобелевскую премию, появился на рынке еще в 1937 году[3]. Следует подчеркнуть, что под терминами «антигистаминные лекарственные средства», как правило, имеются в виду блокаторы Н1- рецепторов .  В классификации АТС ВОЗ  пересмотра 2004 года по химической принадлежности выделено шесть основных групп антигистаминных препаратов для системного применения [4].

1. Аминоалкиловые эфиры –

 Дифенгидрамин (Димедрол), Клемастин (Тавегил)

 

Общая структурная формула лекарственных средств этой группы

, где

 

           R1 – фенильный, пара-хлор (бром) фенильные радикалы;

R2 – фенильный, пиридильный радикалы;

R3 – водород или метильная группа;

2. Замещенные этилендиамины –

Мепирамин, Хлоропирамин (Супрастин).

Общая структурная формула лекарственных средств этой группы

где

 

R1 – фенильный (и его производные) или тиофеновый радикалы;

R2 – фенильный или пиридильный радикалы;

3.. Производные пиперазина  –

Меклозин(Бонин,Эмистоп),Оксатомид(Тинсет),Цетиризин (Зиртек,Зодак)

Общая структурная формула для препаратов этой группы –

где

R1- фенильный или пара-фторфенильный радикалы;

R2 – метильный или циннамильный радикалы;

Наиболее известным  и продаваемым препаратом этой группы является Цетиризизин (Зиртек, Зонтак), структурная формула которого выглядит так –

4. . Производные 10-алкилфенотиазина –

Алименазин (Терален), Прометазин (Пильфен, Пиполфен), Триэтилперазин (Торекан).

Общая структурная формула  для этих препаратов

 где

 

R1, R2, R3 – атом водорода, метильный, этильный, бутильный радикалы;

5. .Производные пиперидинилиденциклогептана (и его конденсированных систем) –

            Кетотифен (Задитен), Лоратадин (Кларитин,Эролин),      

          Общая структурная формула лекарственных препаратов этой    группы

          где R = -CH3, -COOH

 Особенности химической  структуры определяют фармакотерапевтические  свойства препаратов. Для большинства  производных этаноламина характерны  выраженный М-холинолитический и  седативный эффекты. Алкиламины являются одними из наиболее активных Н1 – рецепторов, при этом седативные свойства у них обычно выражены слабо. Большинство производных пиперазина также проявляет слабый седативный эффект (кроме гидроксизина). Холинолитические свойства фенотиазинов аналогичны производным этиленамина.  Производные пиперазина отличаются высокой селективностью по отношению к Н1-рецепторам при отсутствии или слабой выраженности холинолитических свойств и влияния на центральную нервную систему [5].

 Однако наиболее  важным с клинической точки зрения является разделение всех антигистаминных препаратов на три группы, с учетом не столько времени их синтеза и внедрения в клиническую практику, сколько наличия у них дополнительных свойств и фармакодинамических особенностей. Но наиболее важным является уменьшение побочных эффектов, повышение селективности действия, безопасность применения. В общих чертах отличия между ними можно охарактеризовать следующим образом

1. Антигистаминные препараты первой генерации

являются менее селективными и способны также взаимодействовать с различными серотонинергическими, дофаминергическими и холинергическими рецепторами, что приводит к множеству побочных эффектов.

 Основными побочными  эффектами указанных препаратов  являются сонливость или седация, слабость, снижение концентрации внимания, нарушения координации, повышенная возбудимость (особенно у детей), дискенизии, иногда даже психические нарушения. Блокада альфа-адренергическихрецепторов способна привести к суправентрикулярной аритмии, периферической вазодилятации и постулярной гипотензии, рефлекторной тахикардии и головокружению. Повышенный риск серьёзных побочных эффектов отмечается у больных, которые одновременно с антигистаминовыми принимают другие психотропные средства, например, ингибиторы моноаминооксидазы.

 Таким образом,  часто встречающиеся побочные реакции антигистаминных препаратов первого поколения и противопоказания к применению существенно ограничивают их использование в широкой клинической практике. Но необходимо отметить, что препараты этой группы составляют большинство из применяемых сегодня антигистаминных лекарственных средств, что связано с довольно низкой себестоимостью получения, а, следовательно, более низкой розничной ценой, некоторой консервативностью лечащих врачей, и самое главное, что препараты только этой генерации

доступны для парентерального  введения. Однако большое количество побочных эффектов, низкая селективность, невозможность применения для пролонгированного лечения послужило предпосылками к созданию новой генерации антигистаминных средств, лишенных многих из перечисленных недостатков.

3. Антигистаминные препараты II поколения

 Отличительными особенностями  антигистаминовых препаратов второго  поколения являются более высокая  селективность по отношению к  Н1-гистаминовым рецепторам и  ослабление способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти свойства позволили резко снизить частоту побочных эффектов при использовании этой группы антигистаминовых препаратов при лечении аллергических заболеваний. Классическими представителями гистаминолитиков второго поколения являются терфенадин, астемизол и лоратадин. Большинство представителей этой группы препаратов быстро инактивируются системой цитохрома Р450 и на 96-99% разрушаются при первом прохождении через печень.

 Антигистаминовые  препараты второго поколения  имеют сходный профиль побочных эффектов. В основном их возникновение обусловлено тем обстоятельством, что при биотрансформации указанных препаратов возникают активные метаболиты, сохраняющие высокую активность , а также изменяется

 метаболизм других  лекарственных препаратов (если они используются одновременно с антигистаминными средствами второго поколения), которые также метаболизируются системой цитохрома Р450. В этих обстоятельствах возникает опасность передозировки любого из препаратов. Наибольшая опасность применения терфенадина и астемизола связана с тем , что эти препараты или их метаболиты могут вызвать аритмию.

3, Антигистаминовые препараты III поколения.

 Промежуточным препаратом между вторым и третьим поколениям стал Акривастин. Акривастин

является активным метаболитом трипролидина - антигистаминного препарата первого поколения. Акривастин имеет короткий период полужизни, в силу чего при его использовании необходим более частый прием. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Основным его побочным эффектом является влияние на проводимость в сердечной мышце, что может послужить причиной возникновения аритмии. Сонливость и снижение быстроты реакции при применении акривастина возникают редко.

 Препаратами третьего  поколения антигистаминных средств, в основном, являются активными метаболитами препаратов первого и второго поколений.

 Представителями этой  генерации являются цетиризин  – продукт биотрансформации гидроксизина (препарат первого поколения) и фексофенадин – активный метаболит терфенадина (препарата второго поколения), они обладают высокой антигистаминовой активностью, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают сходным профилем побочных эффектов. Препараты  III поколения кроме значительной селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия обладают дополнительными противоаллергическими эффектами: тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины (триптаза, лейкотриен С 4, простагладин D2, интерлейкины 3,4 и8, фактор некроза опухолей и т.д.), [8].

  Следует отметить, что активность метаболитов может быть в 2-4 раза выше по сравнению с исходным соединением (для метаболитов акривастина, эбастина и лоратадина) или же такой же) для метаболитов астемизола и кетотифена), а период полувыведения и продолжительность лечебного действия некоторых метаболитов гораздо выше, чем у препарата-предшественника (терфенадин и фексофенадин, эбастин и каребастин). Поэтому применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний. Особенности фармакокинетики, хороший профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают препараты III поколения наиболее перспективными антигистаминными средствами в настоящее время. Однако все вышеуказанные преимущества не позволяют препаратам этой группы занять главенствующее положение на современном фармацевтическом рынке, что, по-видимому, связано с их довольно высокой себестоимостью отсутствием достаточных фактов безопасности их применения в клинике. Так, к настоящему времени на территории России разрешены к применению только два препарата этой группы – дезлоратадин  и фексофенадин.

 

 

 

Методы получения  и свойства

      антигистаминных лекарственных средств

(Практическая часть)

 

Глава 1. Методы получения и свойства антигистаминных лекарственных средств  I поколения

Одним из типичных представителей антигистаминных лекарственных средств I поколения является дифенгидрамин или Димедрол.

 Димедрол (Dimedrolum) – β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид

 

 Молекулярная формула: С₁₇Н₂₁NO х HCl

Структурная формула:

 

 Димедрол: Белый мелкокристаллический порошок, без запаха, горького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен. Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе, не растворим в эфире и бензоле, Тпл. 166-170°С.

 

Существует множество внедренных и запатентованных способов получения  димедрола. Приведем методику получения этого соединения, разработанную в СССР и которая применяется на фармацевтических предприятиях в России Димедрол получают взаимодействием бензгидрола и β-диметиламиноэтилхлорида в спиртовом растворе алкоголята натрия или реакцией бензгидрола и гидрохлорида β-диметиламиноэтилхлорида в присутствии едкого натра с последующим превращением основания в гидрохлорид.

 Схема процесса получения  димедрола:

Методика получения димедрола  [7]

1. Получение β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола.

1 кг (5,43 моль)бензгидрола, 875 г )21,87 моль) измельченного едкого  натра и 1,2 кг (8,41 моль) гидрохлорида  β- диметиламиноэтилхлорида смешивают при 70-90° С в течение 40-50 минут. Реакционную массу перемешивают при 80°С4 часа, охлаждают до 30-40° С, добавляют 1 л воды и 1 л бензола, перемешивают и бензольный слой отделяют от водного, который экстрагируют 150 мл бензола. Соединенные бензольные экстракты обрабатывают 15% соляной кислотой при температуре не выше 20°С (300 мл) и промывают водой до нейтральной реакции. Воднокислый слой подщелачивают при охлаждении (20°С) до рН 10,0-11,0 40% раствором едкого натра и экстрагируют 300 мл бензола. Экстракт сушат сульфатом натрия, бензол отгоняют, остаток перегоняют под вакуумом, Ткип.150-156° С (5мм). Получают 1,08 кг (78% в пересчете на бензгидрол) основания димедрола в виде светло-желтой маслянистой жидкости со специфическим запахом амина.

2. Получение гидрохлорида  β – Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола – димедрола.

I вариант

К 1,08 кг основания димедрола  при охлаждении и перемешивании  прибавляют 673 мл 30% раствора хлористого водорода в безводном спирте до нейтральной  реакции на лакмус. Затем прибавляют до полноты осаждения 1 л безводного эфира. Выделившийся димедрол отфильтровывают и промывают эфиром (*≈ 1 л). Получают 1,16 кг (88%)  димедрола. Тпл. -167-168°С.

II вариант

Раствор основания димедрола  в хлорбензоле (1:2) обрабатывают раствором  хлористого водорода в безводном  спирте. Процесс выделения димедрола контролируют потенциометрически.

 Для испытаний димедрола  используют физико-химические и  химические методы.

 ИК-спектр димедрола,  снятый в диске бромида калия  в области 4000-400 см-1, должен полностью  совпадать с рисунком спектров, прилагаемым к ФС, по положению и интенсивности полос.

 Для испытания подлинности  димедрола используют УФ-спектр 0,05% раствора в этаноле. Он имеет в области от 240 до 280 нм максимумы поглощения при 253, 258 и 264 нм и минимумы поглощения при 244, 255 и 263нм (во всех случаях допускаются отклонения ± 2 нм). Удельные показатели поглощения у них сравнительно небольшие (12-16), что не дает возможности выполнить прямое спектрофотометрическое определение с достаточной точностью.

 Являясь третичным  амином, димедрол дает положительные цветные реакции с реактивами Драгендорфа, Марки, Майера, Фреде, с пикриновой, фосфорновольфрамовой, кремневовольфрамовой кислотой. Под действием концентрированной серной кислоты димедрол образует оксониевую соль, окраска которой, из ярко-желтой постепенно переходит в коричневато-красную.

 

При добавлении воды окраска  исчезает. С концентрированной азотной  кислотой димедрол не образует. При добавлении смеси концентрированных серной и азотной кислот (1:9) появляется красное окрашивание, которое после прибавления по каплям (при перемешивании и охлаждении) воды переходит в коричневое, желтое, а затем в оранжевое. При последующем взбалтывании с хлороформом его слой приобретает фиолетовую окраску. С реактивом Фреде димедрол дает желтое, переходящее в при нагревании в красное окрашивание.

 При добавлении  к водному раствору димедрола  0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, 3% раствора сульфата меди и 2% раствора тиоцианата аммония появляется коричневый осадок.

 При кипячении с  разведенной хлористоводородной кислотой происходит процесс гидролиза, обратный процессу синтеза с образованием бензгидрола. Для идентификации проверяют температуру плавления полученного бензгидрола. Она должна составлять 65-67°С. Уравнение реакции:

C₁₇H₂₂NOCl +H₂O = (C₆H₅)₃OH + (CH₃)₃N x HCl

 

 Для идентификации и проверки подлинности димедрола также могут быть использованы различные фталеиновые, сульфофталеиновые красители и азосоединения (метиловый красный, тимоловый синий, феноловый красный, тропеолины 0,00,000 и др.), образующие осадки и хлороформные экстракты различного цвета

 Димедрол дает положительную реакцию на хлориды с раствором нитрата серебра. Уравнение реакции:

C₁₇H₂₂NOCl + AgNO₃ = C₁₇ H₂₂ N₂O₄ + AgCl

 Разработана унифицированная  методика качественного и количественного  определения димедрола методом газожидкостной хроматографии. Качественную оценку производят по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. Определение может быть выполнено в присутствии продуктов деструкции и метаболитов в биологических жидкостях.

 Количественное определение  димедрола, подобно другим гидрохлоридам  органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути(II)

( индикатор кристаллический фиолетовый) по [8]

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной  уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ацетата ртути(II) и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор кристаллический фиолетовый).

 Параллельно проводят  холостой опыт.

1 мл 0,1 н. раствора  хлорной кислоты соответствует  0,02918 г С₁₇Н₂₁NO x HCl , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Схема реакции:

 

 

  

Количественное определение по этой реакции также можно выполнить методом потенциометрического титрования.

  Димедрол также можно определить экстрационно-титриметрическим методом с использованием в качестве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия.

 Хранят димедрол в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре. Следует учитывать, что димедрол постепенно слеживается.

      Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,02. 0,03 и 0,05г; свечи по 0,005; 0,01; 0,015; и 0,02 г; палочки по 0,05г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% раствора. Свечи с димедролом предназначены для применения в детской практике.

Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.

 

 Начало 80-х годов прошлого века было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта.

 Рассмотрим свойства  этой группы препаратов на  примере лоратадина – одного из первых препаратов этой генерации, синтезированного и запатентованного F. Villani в 1981 г. [9]

 Лоратадин – этиловый  эфир 4-(хлор-5,6-дигидро)-11Р-бензо(циклогепта-1,2)-пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой  кислоты.

 Химическая формула – C₂₂H₂₃ClN₂O₂

 Структурная формула:

 Таким образом,  лоратадин является представителем  бензопиридингептадиеновым производным  пиперидина

Лоратадин : Белый или почти белый кристаллический порошок. Тпл. 131-135°С.

 Существует несколько  альтернативных способов получения лоратадина, защищенных 233 патентами. Все эти способы представляют собой сложные многостадийные (не менее 6 стадий) синтезы. Главным образом все методы синтеза отличаются лишь использованием новых катализаторов для реакции конденсации на заключительном этапе синтеза. В качестве примера приведем методику [10]:

 В  2-х литровую  колбу, снабженную термометром, обратным холодильником помещают, в атмосфере азота, 343 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0- -5°С. Затем медленно при перемешивании (17 мин) добавляют  28,5 мл (0,225 моль) тетрахлорида титана, поддерживая температуру в заданном диапазоне. К полученной суспензии желтого цвета при перемешивании в течении 15 минут добавляют порциями 34,5 г (0,524 моль) цинковой пыли. После добавления цинковой пыли продолжают перемешивание в течение 20 минут до получения суспензии синего цвета. Затем добавляют 17 мл (0,21 моль) пиридина  , 30г (0,123 моль)  8-хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1.2-b]пиридин-11 и 25,2 г(0,147 моль) этилового эфира4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране. Полученную смесь темно-коричневого цвета перемешивают в течение 3 часов, позволяя температуре повыситься до комнатной. Затем температуру смеси повышают до 40 °С и перемешивают 17 часов. После отгонки тетрагидрофурана, полученную смолу черного цвета растворяют в 300 мл хлористого метилена и подкисляют  добавлением 97 мл раствора хлористого водорода (7,2 н.) в изопропаноле. Смесь перемешивают 10 мин и после разделения фаз, водную фазу экстрагируют 150 мл хлористого метилена. Объединенные органические вытяжки промывают 6 раз смесью воды (135 мл) и 7,5 мл  35% соляной кислоты. Затем органическую фазу подщелачивают до рН 7,5-8,0 добавлением 30% водного раствора аммиака. Смесь перемешивают  в течение 10 минут, затем оделяют органическую фазу, которую трижды промывают 250 мл воды. Затем органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом получают 47,47 г осадка, который обрабатывают 97 мл ацетонитрила, отфильтровывают осадок. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18,8 г (40%0 чистого лоратадина с Тпл.=132-133°С.

  Подлинность лоратадина подтверждают по ИК-спектрам и методом тонкослойной хроматографии, сравнивая полученные результаты со спектрами стандартных образцов. Для идентификации лоратадина снимают УФ-спектр в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в диапазоне 220-290 нм. Он должен совпадать с УФ-спектром стандартного образца (максимум поглощения при длине волны 246 нм).

 Количественное определение  лоратадина проводят методом  УФ-спектрометрии [11]:

 Испытуемый раствор.  Точную навеску порошка, эквивалентную  10 мг лоратадина растворяют в  50 мл 96% спирта-ректификата, встряхивают  в течение 5 мин., доводят тем  же растворителем до объема 100 мл, фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл фильтрата доводят 96% спиртом до объема 50 мл.

 Раствор сравнения. 10 мг стандартного образца лоратадина  растворяют в 50 мл 96% спирта-ректификата,  доводят тем же растворителем до объема 100 мл и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5мл фильтрата доводят 96%  спиртом-ректификатом до объема 50 мл.

 Оптическую плотность  испытуемого раствора и раствора  сравнения измеряют в максимуме  при длине волны 246 нм, используя  в качестве компенсационного раствора 96% спирт-ректификат.

 Содержание  C₂₂H₂₃ClN₂O₂ рассчитывают с учетом содержания C₂₂H₂₃ClN₂O₂   в стандартном образце. Содержание лоратадина должно быть не менее 90% и не более 110% от заявленного.

 Лоратадин хранят  при температуре от 2 до 25°С и относительной влажности 60-65%.(список Б)

 

 

 

Заключение

 Суммируя все вышесказанное   можно сделать следующие выводы:

1. Антигистаминные препараты I поколения имеют как недостатки, так и преимущества в терапии различных заболеваний. Основным преимуществом этой группы препаратов является быстрое всасывание, возможность применения для купирования острых аллергических реакций, связанное с возможностью парентерального введения. Не менее важным преимуществом является низкая себестоимость при промышленном производстве. Основным недостатком данной группы препаратов является наличие множества побочных эффектов - седативный эффект, нарушение координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание, а также наличие противопоказаний (бронхиальная астма, глаукома, сердечнососудистые заболевания).
2. Антигистаминные препараты II поколения имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами I поколения, так  в терапевтических дозах они не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как  ацетилхолин, катехоламин,  дофамин, и вследствие этого не вызывают многих побочных эффектов.

Бесспорными преимуществами препаратов этой группы являются также: высокие специфичность и селективность, быстрое начало действия, достаточная продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов), отсутствие тахфилаксии

 Основными недостатками  препаратов этой группы являются побочные эффекты, в частности появление аритмии при применении некоторых препаратов, что послужило поводом для создания и внедрения антигистаминных препаратов следующего поколения, на основе активных метаболитов препаратов предыдущих генераций.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                      

Литература

1. Биохимия. Учебник, под ред. Е.С. Северина, 2-е изд., испр, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004., 784 стр. (Серия «ХХI век»)
2. Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. Российский медицинский журнал, Т.9,№21,2001г
3. Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptor antagonist/, Allergy, 2001. N52 (34 Supplement), P 7-13.
4. Anatomical Therapeutic Chemicals (ATC) classification index with defined Daily Doses (DDD`s)/ WHO collaboratiny Centre for Drugs Statistic Methodology, Oslo, Norway, January, 2004.
5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч., Учебное пособие \ В.Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. – М., МЕДпресс-информ, 2007., 624 с.
6. Anthnes J., Richards C., West R/ Functional characteristic of desloratadine and other anhystamines in human Y1 receptors, Allergy, 2000, 55 (Supplement 63) ,p 279-285/
7. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник), М, «Медицина», 1971, 325 с.
8. Государственная Фармакопея СССР, Х издание, M., «Медицина», 1968, ст. 659
9. US Patent  N 4282233, 1981
10. US Patent N 6084100,2001
11. Временная Фармакопейная Статья  ВФС 42-3196-98