Дефекты гликозилирования

Содержание 

1. Гликозилирование  белков _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3                                                                                             

   1.1.Дефекты N-связанного гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3

• Врожденные нарушения гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _3
• Диагностика Врожденных Нарушений Гликолизирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _6
• Лечение_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 6

1.2.О-связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _7

• Дефекты О-ксилозилгликана_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7

1.3. N- и O- связанные  дефекты гликозилирования_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8

2.  Гликирование белков_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  9

2.1.Процессы гликирования белков при хронической гипергликемии_ _ _ _ _ _   10

• Поздние осложнения сахарного диабета_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _11
• Коматозные состояния_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _13

3. Список литературы_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Гликозилирование  белков

    Гликозилирование белков включает как синтез гликанов, так и ковалентное соединение их с белками. Гликаны так же присоединяются к липидам, образуя гликолипиды (гликофосфолипиды, гликосфинголипиды). Приблизительно 0,5-1% транскрибируемого человеческого генома ответственно за синтез, деградацию и функционирование гликоконъюгатов. Около половины белков человеческого организма составляют гликопротеины, и это обширное поле для исследований.

   Гликопротеиды  классифицируется относительно  типа связи олигосахарида с  пептидом. Эта может быть N-связь  осуществляемая через амидную  группу выделенного остатка аспарагина  с остатком N-ацетилглюкозамина, или О-связь, через гидроксильную группу остатков серина или треонина с N-ацетилгалактозамином, маннозой, ксилозой, или другими моносахаридными остатками. Донорами моносахаров являются нуклеотиды и длинные фосфат-связанные липиды синтезируемые в цитозоле. Гликозилированный протеин в дальнейшем дозревает в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи в более комплексную структуру.

Биосинтез О-связанных гликанов происходит пострансляционно в комплексе Гольджи.

   Роль  гликозилирования в биологии  человека разнообразна и важна  для клеточного роста и развития, а также для межклеточных коммуникаций. Гликозилирование так же несет  структурную функцию в виде  протеогликанов и коллагенов, помогая  при моделировании и стабилизации  белков, а также моделируя их  функции. Оно контролирует жизнедеятельность  белков и клетки, и также участвует  в развитии реакции антиген-антитело. В связи со столь широким спектром эффектов неудивительно, что дефект этого процесса приводит к мультисистемным заболеваниям.           

    Дефекты гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков, или и тех и других. Со времен описания N-связанных дефектов гликозилирования в восьмидесятых годах прошлого столетия, область гликобилогии достигла значительных успехов, и в настоящее время, содержит сведения о дефектах гликозилтрансфераз при некоторых врожденных мышечных дистрофиях.  

Дефекты N-связанного гликозилирования

    Врожденные нарушения гликозилирования

   Врожденные  нарушения гликозилирования (ВНГ)  были впервые описаны у однояйцовых  близнецов, двух сестер с задержкой  развития, пониженным уровнем сывороточного  тироксин-связывающего глобулина  и повышенной активностью лизосомальных  ферментов. ВНГ разделены на два типа, на основании различных значении изоэлектрического фокусирования сывороточного трансферрина.

   Буквенные  обозначения присвоены различным  типам заболевания в зависимости  от того когда сведения о  них были опубликованы.

ВНГ - I а

   ВНГ-Iа  наиболее часто встречаемое ВНГ, по всему миру имеется сведения о 700 случаях данного заболевания. Это мультисистемное заболевание, характеризующееся втянутыми сосками, ненормальным распределением подкожного жира, и гипоплазией мозжечка в сочетании с гипотонией, и задержкой развития. В младенчестве дети плохо прибавляли в весе, из-за трудностей вскармливания, и желудочно-пищеводного рефлюкса. Уровень печеночных сывороточных трансаминаз повышен, отмечается гипоальбуминемия, что может приводить к отекам и анасарке. Факторы свертывания крови снижены, что приводит к кровотечениям при малейших травмах и хирургических вмешательствах. Судороги носят общий характер и протекают приступообразно. Описаны перикардиальный выпот, почечные кисты, пигментный ретинит, множественные инфекции, эндокринная патология. Частота смерти в младенчестве составляет 20-25%. У совершеннолетних отмечается задержка развития, атаксия, периферическая нейропатия, сколиоз и гипергонадотропный гипогонадизм.

ВНГ-Ib

   Это заболевание  было описано примерно у 20 пациентов  в мире, и это один из двух типов, который поддается лечению. Характеризуется циклической рвотой, гипогликемией, недостаточной прибавкой веса, фиброзом печени, белоктеряющей энтеропатией. Иногда отмечается ассоциация с нарушением свертывания, однако неврологические расстройства не отмечаются.

ВНГ-Ic

   К настоящему  моменту известно о 30 пациентах  с этой патологией. Слабо выражена неврологическая симптоматика с гипотонией, слабым контролем со стороны головы, задержкой развития, атаксией, страбизмом и судорогами, напоминающими фебрильные конвульсии.

ВНГ-Id

   Описано двое новорожденных. У них отмечалась тяжелая задержка психомоторного развития, гипсаритмия, постнатальная микроцефалия, зрительная атрофия, колобома радужки и атрофия мозга и мозолистого тела.

ВНГ-Ie

   Описано  четверо больных из трех семей. Все четверо имели тяжелую задержку психомоторного развития, микроцефалию и тяжелые судороги. У всех отсутствовало зрение, что было связанно с отсутствие фиксации зрения или корковой слепотой, гипертелоризм, маленькие кисти с диспластичными ногтями и контрактуры коленных суставов. У двоих из них описана задержка миелинизации головного мозга.

ВНГ-If

   Известно  о четырех пациентах с ВНГ-If. У всех пациентах отмечались: гипотония, задержка развития, маленький  рост, судороги, и ослабленное зрение. У трёх из них - кожный ихтиоз.

ВНГ-Ig

   Имеются  сведения только об одной пациентке  с ВНГ-Ig. Она плохо прибавляла  в весе, отмечалась задержка развития  и гипотония. Данное состояние  походило на ВНГ-Ie, причиной которого  также является дефект маннозилтрансферазы,  у этой пациентки с ВНГ-Ig также  отмечалась прогрессирующая микроцефалия.

ВНГ-Ih

   Описано  четыре пациента с ВНГ-Ih. Вначале  был описан больной с клинической  картиной напоминающей ВНГ-Id, с  гепатомегалией, диарей, и гипоальбуминемией  из-за протеинтеряющей энтеропатии.  Черты лица и развитие были в норме. Трое других пациентов имели мультиорганную патологию с ранней смертью, но при этом у них не отмечалось дефектов центральной нервной системы.

ВНГ-Ii

   У единственного  пациента с ВНГ-Ii были описаны  двусторонняя колобома радужки,  односторонняя катаракта, младенческий  спазм, и тяжелая задержка развития. Также отмечалась аномалия факторов свертывания.

ВНГ-Ij

   Описана только одна пациентка. У нее была гипотония, упорные судороги, задержка развития, и микроцефалия.

ВНГ-Ik

   Известно о двух пациентах. В младенчестве у них отмечались упорные судороги, сочетающиеся с гипотонией, и задержкой развития. У обоих была церебральная атрофия на томограммах мозга. Причиной служит дефект маннозилтрансферазы, и наблюдалась быстро прогрессирующая микроцефалия.Оба пациента умерли на первом году жизни.

ВНГ-IL

   Описана  единственная пациентка. У нее отмечалась микроцефалия, гипотония, задержка развития, судороги и бронхиальная астма.

ВНГ-IIa

   У этих  пациентов отмечались дисморфичные  черты, включая грубые черты  лица, низко расположенные ушные  раковины, широко расположенные  соски. Они демонстрировали необычное  поведение, включающее в себя  стереотипные движения рук и  выталкивание языка, судороги, и  различную степень задержки психомоторного  развития без периферической  нейропатии или мозжечковой гипоплазии. Это был первый тип ВНГ охарактеризованный биохимически.

ВГН-IIb

   Описана  только одна пациентка с этой  формой заболевания. В младенчестве  у нее отмечались генерализованная  гипотония, судороги, трудности вскармливания,  гиповентиляция, генерализованный  отек, гипоплазия гениталий, черепномозговой  дисморфизм включающий широкий  нос, ретрогнатию, и высокое  аркообразное небо. Она умерла  в возрасте двух с половиной  месяцев. Изоэлектрическая точка  сывороточного трансферрина была в норме.

ВНГ-IId

    Описан лишь один пациент с этой формой заболевания. У него отмечалась прогрессирующая гидроцефалия, умеренная задержка развития, нарушение свертывающей системы и подъем сывороточной креатининкиназы.

Диагностика Врожденных Нарушений  Гликолизирования

   Клинические  симптомы ВНГ позволяют заподозрить  данный диагноз, а подтвердить  его может обнаружение аномалий  гликозилирования сывороточных  белков, особенно трансферрина. Определение аномальных изоформ сывороточного трансферрина, выявляемое увеличением катодмигрирующих форм. Трансферрин имеет два N-связанных участка гликозилирования, которые содержат негативно заряженные остатки сиаловых кислот, в качестве терминального сахара. Дефект N-связанного гликозилирования приводит к снижению количества остатков сиаловых кислот и молекула трансферрина становится более положительной. Аномалии гликозилирования трансферрина могут быть так же выявлены у пациентов с галактоземией, фруктоземией, алкоголизмом.  

   Гликозилированные  формы трансферрина могут быть  определены изоэлектрическим фокусированием, капиллярным электрофорезом и масспектрометрией.

Лечение

  Лечение ВНГ сводится к уменьшению основных осложнений заболевания. Специфическая терапия возможна лишь в случае ВНГ-Ib и ВНГ-IIc. Оральный прием маннозы дает достоверный результат улучшения вскармливания и снижения гипогликемических эпизодов у пациентов с ВНГ-Ib. Высокие дозы маннозы могут приводить к осмотической диарее. Однако в связи с тем, что маннозная терапия, вероятно, является жизнепродлевающей терапией для данных пациентов, побочные эффекты должны тщательно мониторироваться.  

О-связанные  дефекты гликозилирования

       Дефекты О-ксилозилгликана

Прогероидный  вариант синдрома Элерса-Данло 

   Описан  один пациент, отмечалось преждевременное старение с рыхлой кожей и гипермобильностью суставов. К тому же у него присутствовали задержка развития, макроцефалия, гипотония, низкий рост, и остеопения. Данный дефект обусловлен изменением гликозилтрансферазы которая присоединяет галактозу к сер/тре-связанной ксилозе в удлиненной сахарной части.

Синдром множественных наследственных экзостозов

   Это аутосомно-доминантное  заболевание, наиболее частый  дефект гликозилирования его частота составляет 1/100.000. Дефект, являющийся причиной данного заболевания находится в Гольджи-локлизованном комплексе. Заболевание характеризуется доброкачественными остеохондромами длинных трубчатых костей. Эта патология часто присутствует с рождения, но обычно не диагностируется до детского возраста, прогрессирует до подросткового возраста и часто прекращается у взрослых пациентов. Риск перехода в саркому составляет около 3%.

Дефект  О-маннозилгликана

   Дефективное  гликозилирование компонента дистрофин-гликопротенового  комплекса, может быть выявлено  при различных врожденных мышечных  дистрофиях. Дистрофин-гликопротеин  - многокомпонентный комплекс состоящий из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия результат разрыва этих комплексов, из-за аномальной или дефективной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан. Альфа-дистрогликан играет роль в невральной миграции, таким образом кроме мышечной дистрофии, пациенты имеют аномалии центральной нервной системы. Группу данных заболеваний рассматривают как дистрогликанопатии.

Синдром Уолкера-Варбурга.

   Это наиболее  тяжелая форма нарушения О-маннозилирования, для которой характерна гибель  больного на первом году жизни.  Диагностическими критериями являются  сочетание врожденного порока  головного мозга, обычно описываемой  как Cobblestone (англ. «булыжник») комплекс, мышечной дистрофии и структурных  аномалий глазного яблока ( микроофтальмия  и катаракта ). Cobblestone комплекс  представляет собой комбинацию  лизэнцефалии второго типа, агенезии  мозолистого тела, гипоплазию мозжечка, и увеличение желудочков.

Muscle-eye-brain disease

   Это относительно  мягкая форма врожденной мышечной  дистрофии по сравнению с синдромом  Уолкера-Варбурга и характеризуется  мышечной дистрофией, вовлечением  глаз (врожденная миопия и глаукома, гипоплазия сетчатки без врожденной  катаракты), задержкой развития и  структурными дефектами мозга  разной степени выраженности  от микроцефалии до Cobblestone комплекса.

Врожденная  мышечная дистрофия  Фукуямы

   Практически  все известные случаи данного  заболевания описаны в Японии. Подобно muscle-eye-brain diseases и синдрому  Уолкера-Варбурга, врожденная мышечная  дистрофия Фукуямы также характеризуется  поражением мышц и головного  мозга, правда менее тяжелым.  Глазное яблоко вовлекается редко.

Врожденная  мышечная дистрофия  тип 1С и limb-girdle muscular dystrophy

  Это два заболевания причиной, которых является мутация в одном гене - гене фукутин-связанного белка, причем мутация более тяжелая у пациентов с врожденной мышечной дистрофией типа 1С. При этих заболеваниях интеллект и томография мозга в норме. Различия состоят в том, что при врожденный мышечной дистрофии клинические проявления ведущие к невозможности ходить являются врожденными, тогда как при limb-girdle muscular dystrophy type 2I, мышечная слабость появляется в подростковом возрасте или даже у взрослых, при этом способность ходить сохранена. Было описано четыре пациента с более тяжелой формой врожденной мышечной дистрофией типа 1С, с отставанием развития, аномалиями мозга на МРТ различной степени выраженности от мозжечковых кист до Cobblestone лизэнцефалии. Последний из описанных пациентов имел также микрофтальмию и диагноз синдрома Уолкера-Варбурга.

Врожденная  мышечная дистрофия  тип ID

  Недавно был описан единственный пациент с врожденным началом мышечной дистрофии, тяжелой задержкой развития, и изменениями белого вещества мозга на МРТ  

N- и O- связанные  дефекты гликозилирования

ВНГ-IIc

   При ВНГ-IIc могут присутствовать оба N- и  O- связанные дефекты гликозилирования. Описано пять пациентов с ВНГ-IIc. Изначально эта форма заболевания  описывалась, как недостаточность  лейкоцитарной адгезии второго  типа, у этих пациентов отмечались  рецидивирующие бактериальные инфекции  и их персистенция, лейкоцитоз  в периферической крови. Кроме  того у них отмечалась тяжелая  задержка роста и отставание  в развитии, гипотония, микроцефалия и дисморфичность включающая в себя плоское лицо с низкой широкой переносицей и длинными ресницами.

COG7 недостаточность

   Описаны  два сибса с дефектом COG7, субъединицей сохраненного олигомерного комплекса Гольджи. Этот комплекс важен для работы транспортной системы комплекса Гольджи и его дефект ведет к нарушению многих путей гликозилирования. Эти сибсы были дисморфичны с диспластичными низко расположенными ушами, микрогнатией, и короткой шей. У них также отмечалась складчатая кожа, скелетные аномалии, гипотония, гепатоспленомегалия, нарастающая желтуха, судороги и ранняя смерть.

Cutis laxa TYPE I

   Описаны три пациента с задержкой развития, микроцефалией, глухотой, и пахигирией на томограммах мозга. У этих пациентов отмечалось аномальное изоэлектрическое фокусирование трансферрина, вызванное дефектом N-связанного гликозилирования. К тому же у них имелась аномалия гликозилирования О-гликозилированного белка апопротеина C-III.

Выводы

   Область  дефектов гликозилирования быстро  расширяется, что связанно с  повышением уровня клинических  знаний и биохимических технологий. Клинический спектр дефектов, как  N- так и О-связанного гликозилирования  чрезвычайно широк, перспективен  клинический скрининг для этих  дефектов в различных клинических  ситуациях. Следует отметить, что найдено около 500 генов, участвующих в синтезе и функционировании гликопротеинов и похоже, что еще большее количество дефектов предстоит идентифицировать. Подводя суммарный итог нужно отметить также роль биологии гликозилирования в изучении этих заболеваниях. 

Гликирование  белков

    Гликирование (присоединение сахара) есть разновидность посттрансляционной модификации белков. В процессе гликирования происходит изменение стереохимической конфигурации жизненно важных макромолекул - гликоконъюгатов (ГК), что ведёт к модификации межклеточного узнавания, нарушениям иммунного ответа, ассоциации и агрегации отдельных клеток, возникновению новообразований.

    Установлено, что к ГК относятся транспортные белки, ферменты, гормоны, антитела, другие биологически важные вещества. Наиболее значимой в нарушении углеводного обмена является свободная фракция НвА1с. У здоровых людей эта фракция составляет 4-8% общего (недиабетический диапазон, как правило, менее 6,5%) (28). В настоящее время принято, что по содержанию в крови НвА1с, всегда повышенном при СД, степень компенсации заболевания и, соответственно, риск осложнений следует определять по следующим критериям (39,41,53): норма 4,8-7,8%, 7,8-10% - субкомпенсация СД, более 10% - декомпенсация СД. В основном, степень гликирования зависит от концентрации глюкозы, поэтому повышается гликирование при гипергликемических эпизодах при СД и/или при нарушении толерантности (переносимости) глюкозы.

    Гликирование может протекать в виде как ферментативного, так и неферментативного процесса. В преобразованиях ГК принимают участие в определённой последовательности сотни разнообразных ферментов. Изменение активности одного из них в цепи ферментативных реакций может привести к нарушениям в этих процессах. Большинство ферментов относятся к классам трансфераз и гидролаз.

   Неферментативное гликирование приводит к появлению разнообразных токсичных продуктов и реактивных предшественников, которые участвуют, например, в патогенезе сахарного диабета (СД) и болезни Альцгеймера, а также в процессах нормального старения организма.  

Процессы  гликирования белков при хронической гипергликемии

    Сахарный диабет - это синдром хронической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов. Является одним из наиболее частых эндокринных заболеваний человека, включая детей и подростков. 50% СД диагностируется ранее четырнадцатилетнего возраста. У людей, даже хорошо контролируемых, неизбежно накапливаются гликированные протеины в тканях. Общеизвестно, что они играют большую роль в развитии диабетических осложнений и развитии аналогичных симптомов при нормальном старении. На сегодняшний день известно, что процесс физиологического старения кожи имеет следующий механизм - нарушение структуры эластических волокон вызывает их скручивание и деградацию, что приводит к повреждению стенок микрососудов с последующим их расширением и атрофией в зависимости от функционального состояния их клеток.

В исследованиях  на культурах клеток продемонстрировано, что при высоких концентрациях  глюкоза с помощью фермента альдозоредуктазы превращается в сорбитол. Кроме того, сорбитол не диффундирует через мембрану клетки, что и является причиной повышения внутриклеточной его  концентрации. Накопление сорбитола  в клетке приводит к осмотическому  стрессу. Именно этим объясняется нарушение  зрения, часто наблюдаемое у больных  сахарным диабетом при манифестации заболевания вскоре после начала инсулинотерапии. Нарушение углеводного  обмена и гипергликемия, которая  развивается до клинических проявлений сахарного диабета, приводят к увеличению обмена глюкозы по полиоловому пути и накоплению сорбитола и осмотическому отеку хрусталика глаза. Нарушается способность хрусталика к аккомодации. Однако нарушения зрения не наблюдается, так как мышцы глаза полностью компенсируют такую недостаточность хрусталика, которая развивается в течение длительного времени. Манифестация сахарного диабета и применение инсулинотерапии сравнительно быстро приводят к компенсации сахарного диабета и, естественно, к ингибированию полиолового пути обмена глюкозы и снижению концентрации сорбитола в хрусталике, т.е. к восстановлению функции хрусталика. Однако восстановление функции глазных мышц запаздывает, что и проявляется ухудшением зрения. Учитывая, что такие нарушения совпадают с началом инсулинотерапии, больные расценивают этот факт как побочное действие вводимого инсулина. Указанные явления со стороны зрения проходят самостоятельно через несколько дней. Перед началом инсулинотерапии больных необходимо предупредить о возможном ухудшении зрения и что это не связано с побочным действием инсулина и не требует лечения. Тем не менее, повышение содержания сорбитола в хрусталике при длительной декомпенсации диабета может способствовать развитию катаракты, которая у больных диабетом развивается в более молодом возрасте по сравнению с лицами без диабета.

    Исследования на животных с экспериментальным диабетом подтверждают значение повышенного образования сорбитола в патогенезе осложнений диабета. Нарушение функции периферических нервов и повышение скорости клубочковой фильтрации, которая наблюдается у животных с различными моделями диабета, нормализуется после назначения таким животным сорбинила — ингибитора альдозоредуктазы. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы для лечения поздних осложнений диабета не сопровождается столь значительными положительными эффектами, которые выявляются у диабетических животных.

Основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета  принадлежит неферментативному  аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. Указанные  нарушения способствуют усилению процессов  пероксидации липидов и изменению  качественных характеристик липопротеидов  с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие  в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. 

Поздние осложнения сахарного  диабета

  Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей - гликирование белков, неферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота).

    При этом образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений ("ранние продукты гликозилирования"). Понятно, что при этом функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. У больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов - HBA1c - в течение 2 -3 недель увеличивается в 2 - 3 раза.

    Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков - перестройки структуры, окислительные превращения, в результате которых образуются разнообразные "поздние продукты гликозилирования" (ППГ), часто коричневого цвета, флуоресцирующие, и некоторые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в т. ч. образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливается с возрастом, и накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.

    ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, и особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии.

    ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NO и ингибируют расширение сосудов. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.

    При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением секреции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В результате ослаблена стимуляция процессов складирования и усилена стимуляция мобилизации запасов, усилена настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.  Продукты переваривания, а также их метаболиты, вместо того, чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза, или синтеза и распада жиров и т.п.

    Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже и натощак. При концентрации глюкозы в крови больше 180 мг/дл наступает глюкозурия. Повышена концентрация в крови липопротеинов, свободных жирных кислот, кетоновых тел. В свою очередь гиперглюкоземия является основной причиной как острых, так и поздних осложнений диабета.

    Коматозные состояния (острые осложнения) при диабете развиваются в результате нарушения обмена глюкозы и жиров,  при сахарном диабете могут быть разного патогенеза. Различают три основные формы:

1. кетоацидотическая  кома, с абсолютной инсулиновой  недостаточностью 

2. гиперосмолярная  кома, с умеренной недостаточностью  инсулина 

3. лактатацидотическая  кома, с выраженной гипоксией,  сепсисом, сердечно-сосудистым шоком.

    Кроме того, при инсулинотерапии сахарного диабета может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиваться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).