Глазные мази

Оглавление

1. Введение………………………………………………………………………2

2.Обзор литературы………………………………………………………………3

2.1.Особенности строения глаза…………………………………………………3

2.2.Глазные  мази, классификация……………………………………………..6

2.3. Основы для глазных мазей, классификация………………………………8

2.4. Технологическая схема получения глазных мазей……………………....13

2.5. Аппаратурная схема  производства глазных мазей……………………17

2.6. Стандартизация глазных мазей……………………………………………18

3. Практическая часть – Усовершенствование глазной мази Ципрофлоксацин 1%............................................................................................................................20

4. Заключение…………………………………………………………………….22

5. Список использованной  литературы…………………………………….…23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Введение

Заболевания глаз остаются очень важной социальной проблемой в офтальмологии как причина временной нетрудоспособности и слепоты (10-20%).Среди воспалительных заболеваний глаз наибольшую группу составляют конъюнктивиты - 66,7%. Хотя на кератиты приходится не более 5%, именно эта форма заболеваний глаз наиболее опасна понижением зрения и слепотой. По некоторым данным, бактериальная язва роговицы составляет 27,6% как первичная и 30,2% как вторичная инфекция роговицы. Точные сведения о распространенности заболеваний глаз, особенно их инфекционных форм неизвестны.

В связи с широким и фактически бесконтрольным использованием антибиотиков много больных,  страдающих бактериальной  инфекцией глаз, и занимаются самолечением, остаются неучтенными, если у них не развиваются тяжелые осложнения. Поэтому огромную роль имеют лекарственные препараты для лечения глаз. Среди таких препаратов следует выделить лекарственные формы заводского изготовления, как наиболее качественные, ведь только в условиях крупных производств можно добиться жесткого следование требованиям стерильности и стандартам, регулирующим изготовление данных веществ.

Целью моей работы является:

• Изучение необходимой литературы по производству глазных мазей
• Изучение различных видов основ для глазных мазей
• Разработка аппаратурной и технологической схем производства глазных мазей

Задача: Усовершенствовать состав глазной мази «Ципрофлоксацин-1%»

 

2. Обзор литературы

2.1. Особенности строения глаза

Все глазные лекарственные формы  объединяют в особую группу в связи  с тем, что к ним предъявляются  определенные требования.     

Особенности анатомического строения глаза дают большие возможности  для местного применения лекарственных  средств. Лечение местными средствами применяется при заболеваниях вспомогательных  органов глаза и его переднего  отдела. При этом создаются условия  для непосредственного влияния  лекарственных веществ на патологический процесс. Применяются различные  концентрации лекарственных веществ, а также различные способы  их введения: инстилляции растворов  глазных капель, введение мазей, глазных  лекарственных пленок а конъюнктивальный мешок, инъекций под конъюнктиву, введение лекарственных средств в эписклеральных пространство, ретробульбарная, в переднюю камеру глаза, в стекловидное тело. Местная терапия лежит в основе фармакотерапии глазных заболеваний. Нередко при глазных болезнях местная терапия является единственным методом лечения; общую терапия применяют по показаниям.

При лечении жидкими лекарственными формами (глазными каплями) не всегда удовлетворяют терапевтический эффект. Многие лекарственные вещества не растворимы в воде, поэтому их применение для глаза возможно только в форме мази. Глазные мази обеспечивают длительный, пролонгированный терапевтический эффект лекарственного средства. При комбинированном способе лечения достигается оптимальные условия для создания достаточной концентрации лекарственного вещества в очаге поражения глаза [5].

Слизистая оболочка глаза наиболее чувствительна из всех слизистых  организма. Она резко реагирует  на механические включения, значение рН препаратов, чувствительная к микроорганизмам. Поэтому к глазным мазям относятся дополнительные требования. Изготовление данной лекарственной формы требует специфических теоретических знаний и практических навыков.

Особенности глаза.

Глаз - орган зрения, зрительный анализатор, состоит из периферического зрительного анализатора - глазного яблока с его придаточным аппаратом, зрительного пути и зрительного центра восприятия в головном мозге.

Глазное яблоко - парный образование, расположенное в глазных впадинах черепа - орбитах. Несмотря на сложные многогранные функции, которые выполняет глаз, он имеет относительно несложную макроанатомичну структуру. Глазное яблоко состоит из 3 оболочек: внешней или фиброзной, средней или сосудистой; внутренней или сетчатки. Данные оболочки окружают внутренние прозрачные структуры глаза.

Глаз смачивается слезной жидкостью. Слезная жидкость - защитный барьер от воздействия микроорганизмов. У  здорового глаза она бактерицидная, что объясняется наличием лизоцима - антибиотической вещества, обезвреживает микроорганизмы. При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в слезной жидкости значительно уменьшается. Эпителий слизистой оболочки защищает глаз от проникновения микроорганизмов. Если он повреждается, то некоторые микроорганизмы быстро размножаются, вызывая тяжелые заболевания.

Следовательно, при изготовлении глазных  лекарственных форм необходимо учитывать  анатомические, физиологические свойства органа зрения, а также факторы, которые  влияют на терапевтическую активность данной группы лекарственных форм [9].

Механизм всасывания лекарственных веществ из глазных  лекарственных форм.

Лекарственные вещества, вводимые местно, неодинаково проникают в ткани  глаза: водорастворимые субстанции обладают большей проницаемостью, чем жирорастворимые. Более высокий эффект достигается при введении лекарств путем ионофореза и ионофореза. Лекарственные средства для лечения глазных заболеваний введены парантерильно, на своем пути преодолевают гематоофтальмический барьер. При местном введении препараты, всасываясь через конъюнктиву и роговицу, быстро проникают в сосудистое русло и таким образом проявляют действие на весь организм. При заболеваниях сосудистой оболочки глаза, сетчатки, зрительного нерва местное применение лекарственных средств (инстилляции, ретробульбарное введения) нередко сочетают с системным (общим) их применением [7].

Всасывание лекарственных веществ происходит через роговицу, конъюнктиву, склеру и переднюю камеру глаза. Внешний и внутренний слой роговицы имеют липофильный характер, между ними находится гидрофильная часть. После введения лекарственных веществ в конъюнктивальный мешок, они смешиваются со слезной жидкостью. В гидрофильной части роговицы проходит диссоциация солей, гидролиз, образовании вещества проникает через липидный слой роговицы. Лекарственные вещества, которые не диссоциируют, проникают внутрь к передней камеры и далее диффундируют до зрачка и ресничных тел, где проявляют свое действие. Поверхностно-активные вещества увеличивают смачиваемость роговицы в глазных каплях, соответственно увеличивают проницаемость ЛР и их равномерное распределение, только незначительное количество веществ проникает через конъюнктиву и склеру.

 

  

2.2. Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в них распределенных.

Глазные мази применяются путем закладывания за веко. Состав мазей разнообразен – с сульфаниламидами, с ртути оксидом и др. Цель применения может быть различной (дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления).

Существует  несколько классификаций мазей:

1. классификация мазей  по составу;

2. классификация мазей  по назначению;

3. классификация мазей  по области применения;

4. классификация мазей  по характеру и скорости воздействия  на организм;

5. классификация мазей  по консистенции;

6. классификация мазей  по степени дисперсности лекарственного  вещества.

По составу  мази делят на:

1. простые;

2. сложные.

По назначению мази подразделяют на:

1)   медицинские;

• лечебные;
• лечебно-профилактические, в том числе защитные;

2)   косметические;

• лечебные;
• лечебно-профилактические;
• декоративные.

По области  применения выделяют:

1)   мази для накожного применения и трансдермального введения лекарственных средств;

• дерматологические мази общего действия;
• дерматологические мази местного действия;
• мази в составе трансдермальных терапевтических систем;
• мази для дерматологического электро- или ионофореза;

2)   мази для нанесения на слизистые оболочки;

• глазные;
• мази для введения в естественные полости тела (ректальные, вагинальные, для носа, для введения в свищевые ходы);

3)   мази на раны и ожоговые поверхности.

По характеру  и скорости воздействия на организм выделяют:

1)   мази местного действия на кожу и слизистые оболочки;

2)   мази общего действия на организм;

• резорбтивного действия;
• рефлекторного действия.

По консистенции мази классифицируют на:

1)   собственно мази;

2)   гели;

3)   кремы;

4)   линименты;

5)   пасты.

По характеру  дисперсных систем мази делят на:

1)   гомогенные;

• мази-растворы;
• мази-сплавы;

2)   гетерогенные;

• суспензионные;
• эмульсионные;
• комбинированные;

3)   экстракционные .

 

 

 

 

 

2.3. Основы для глазных мазей, требования, предъявляемые к ним, их классификация.

Применение мазевых основ наряду с отсутствием раздражающего  действия должно предусматривать их хорошую распределяющую способность    и достаточную гидрофильность, обеспечивающую эмульгирование его слезной жидкостью. Оптимальной для глазных мазей можно считать основу с границей течения То от 100 до 500 дин/см^-2 я с температурой плавления 32-33 °С (температура роговицы или конъюнктивы). Чаще всего в качестве основ в глазных мазях применяют вазелин сорта «для глазных мазей» и сплав вазелина с ланолином (в разных соотношениях), часто с содержанием небольшого количества воды. Жиры (например, свиное сало), хотя и лучше распределяются по слизистым оболочкам и легче всасываются, в данном случае менее пригодны, так как вызывают раздражение (свободные жирные кислоты). Необходимое всасывание лекарственных веществ обеспечивается добавкой к вазелину ланолина и воды (эмульсия типа В/М). Один вазелин оказывает более локальное действие.

Для изготовления мазей используют разрешенные к медицинскому применению основы.

Они должны отвечать следующим требованиям:

1) соответствие назначению  мазей (например, основы для защитных  мазей должны быстро высыхать  и плотно прилегать к поверхности  кожи. Основа для поверхностных  мазей не должна способствовать  всасыванию лекарственного вещества. Основа для мазей резорбтивного действия должна обеспечивать высвобождение и всасывание лекарственного вещества через кожу);

2) основа должна обеспечивать  необходимую концентрацию лекарственных  веществ и массу мази;

3) должна обладать оптимальными  реологическими свойствами;

4) должна быть химически  индифферентной, устойчивой к действию  тепла, света, воздуха и влаги;

5) должна обладать физико-химической  и антимикробной стабильностью;

6) должна быть биологически  безвредной, то есть не оказывать  аллергического, раздражающего и  сенсибилизирующего воздействия;

7) должна иметь нейтральную  реакцию, так как наружный слой  эпидермиса имеет кислую реакцию  среды, которая препятствует размножению  микроорганизмов;

8) должна легко наноситься  и удаляться с места нанесения  [2].

Современная фармация использует большое количество различных глазных мазевых основ, что обусловлено разнообразием физико-химических свойств лекарственных веществ, назначаемых в форме мазей. В связи с этим возникла необходимость классифицировать мазевые основы.

В настоящее  время существует несколько классификаций  мазевых основ:

1)   По источнику получения:

• Природные (БЖУ);
• Полусинтетические (гидрогенизированные жиры, производные целлюлозы, растворы альгинатов);
• Синтетические (силиконы, ПЭО, ПВП)

2)   По химическому составу:

• Эфиры глицерина;
• Углеводороды;
• Неорганические соединения;
• Полисахариды.

Недостатком данных классификаций  является то, что они не отражают технологию мазей. Наиболее рациональной является классификация мазевых  основ по способности взаимодействовать с водой, так как она четко характеризует свойства основ и помогает сделать правильный выбор основы в зависимости от свойств лекарственных веществ и определить способ их взаимодействия.

3)   По способности взаимодействовать с водой;

• Гидрофобные;
• Гидрофильные;
• Дифильные:
• Абсорбционные;
• Эмульсионные: I рода (основа типа м/в); II рода (основа типа в/м) [5].

 

Мази являются официальной  лекарственной формой. К ним предъявляются  следующие требования:

1. должны иметь мягкую  консистенцию для удобства нанесения  их на кожу и слизистые оболочки  и образования на поверхности  ровной сплошной пленки;

2. лекарственные вещества  в мазях должны быть максимально  диспергированы и распределены  по всей мази для достижения  необходимого терапевтического  эффекта и точности дозирования  лекарственного вещества;

3. должны быть стабильны,  не содержать механические включения;

4. стабильность в течении срока годности;

5. концентрация лекарственных  веществ и масса мази должна  соответствовать прописи [2].

К глазным мазям, помимо общих  требований: равномерность распределения лечебного вещества, индифферентность и стойкость основы, предъявляют ряд дополнительных требований, что объясняется способом их применения:

• мазевая основа не должна содержать каких-либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно распределяться по слизистой оболочке глаза;
• глазные мази необходимо готовить с жестким соблюдением условий асептики;
• лечебные вещества в глазных мазях должны находится в максимально дисперсном состоянии во избежание повреждения слизистой оболочки.

Вазелин и сплавы с ланолином  перед употреблением фильтруют  в расплавленном состоянии в  воронке для горячего фильтрования и стерилизуют. Стерилизованную  воду примешивают к полуостывшей основе в асептических условиях. Применяют только вазелин сорта «для глазных мазей» (Vaselinum optimum pro oculis), покупаемый от промышленности. Вазелин помещают в реактор и нагревают до расплавления, после чего прибавляют 2% активированного угля и продолжают нагревание при помешивании, пока температура не достигнет 150 °С. Нагревание при этой температуре продолжают при постоянном помешивании в течение 1 ч, после чего через фильтр в воронке для горячего фильтрования (или сушильном шкафу при температуре 90-100°С) фильтруют вазелин в предварительно простерилизованные банки емкостью 200-250 мл и тщательно укупоривают их. Очищенный таким образом вазелин абсолютно без запаха, слегка желтоватого цвета (Vaselinum optimum pro oculis).

В качестве основ в глазных мазях  в ряде случаев находят применение и гидрофильные основы. Физиологически индифферентными показали себя метилцеллюлозные основы (наряду с хорошим освобождением лекарственных веществ).

Применение полиэтиленоксида или гликольсодержащих средне рекомендуется из-за резкого перепада осмотического давления.

Эмульсионные основы типа М/В мало пригодны из-за сильного затуманивания зрения. Считается, что для достижения оптимального эффекта предпочтительнее готовить суспензионные мази. Растворение препаратов в водной фазе эмульсионных основ может вызвать их последующую рекристаллизацию. Кроме того, водосодержащие основы в глазных мазях подлежат стабилизации так же, как и водные растворы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4. Технологическая схема получения глазных мазей

Изготовление глазных  мазей на фармацевтических предприятиях осуществляется в соответствии с техническими регламентами, разработанными на основе научных исследований, и производится в специальных цехах, оснащенных необходимым оборудованием. Весь технологический процесс находится под строгим контролем, так как любое отклонение от технологического регламента может привести к снижению качества выпускаемой продукции.

Технологическая схема производства мазей состоит из следующих стадий:

1. подготовка производства (подготовка воды, подготовка помещений, одежды)

2. подготовка основы для мазей и лекарственных веществ;

3. введение лекарственных веществ в основу;

4. гомогенизация;

5. стандартизация;

6. фасовка и упаковка.

На каждой стадии производства осуществляется контроль качества продукции [5].

 
Подготовка  производства ведется согласно требованиям GMP и включает в себя подготовку помещения и оборудования, вентиляционного воздуха, персонала, а также тары и укупорочных материалов.

Подготовка  основы для глазных мазей. Основу расплавляют в бочке или баке и перемещают в реактор с рубашкой. Если основа состоит из несколько компонентов, плавятся, начинают с тугоплавких веществ. Лекарственное вещество измельчают просеиванием через сито.

Введение  лекарственных веществ в основу. Добавление лекарственных веществ к основе осуществляется в 2-вальцовых смесителях или в реакторах с паровой рубашкой или электрическим обогревом, снабженным тремя мощными мешалками: якорной, лопастной, турбинной, обеспечивающие хорошее перемешивание и перетирание компонентов мази.

Гомогенизация мазей необходима, если при перемешивании не удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Осуществляется в жерновых мельницах либо валковых мазетерках, а также с помощью РПА.

 

 

Рис.1 Линия для производства стерильных мазей

Линия состоит из плавильного  котла (смесителя), гомогенизатора и  стерилизатора. Плавильный котел (смеситель) многослойный, с ТЭНами или паровой рубашкой, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла подъёмная, сдвигающаяся с люком на эксцентрике, мешалка и скребки быстросъемные, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, пульт управления. Зачистка швов по GMP. Стерилизатор для приготовления готовой мази многослойный, с термоизоляцией, с рубашкой нагрева паром и, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла с сальниковым уплотнением, скребки быстросъемные, с механизмом подъема, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, манометр, термометр, термопара, штуцера №1,2 со стеклом, штуцера для сброса давления, аварийный штуцер для сброса давления, штуцер с фильтром, для воздуха, для подачи воды, пульт управления.

Принцип работы: в плавильный котел загружаются (через крышку) компоненты для приготовления мазевой  основы. В нем масса нагревается  и тщательно перемешивается. Готовая  смесь гомогенизируется и через  фильтр, который задерживает все  механические включения и другие включения, поступает в стерилизатор. В этом аппарате под давлением, при  заданной температуре и постоянном перемешивании в течение определенного  количества времени происходит стерилизация мази. Готовая масса насосом перекачивается в тубонаполнительную машину [12].

 

Технологическая схема производства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.5. Аппаратурная  схема производства глазных мазей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.6. Стандартизация мазей, методики определения основных показателей качества

Стандартизация мазей  проводится в соответствии с требованиями ОФС "Мази" (ГФ XI т.2), ФС и другой нормативной документации. Стандартизация проводится по следующим показателям:

1. название препарата на русском языке

2. МНН на русском языке 

3. состав

4. описание

5. подлинность 

6. масса содержимого упаковки 

7. рН водного извлечения;

8. размер частиц;

9. посторонние примеси 

10.   микробиологическая чистота;

11.   количественное определение;

12.   упаковка – аллюминевый тюбик (первичная упаковка)

Картонная коробка (вторичная  упаковка)

13.   маркировка;

14.   транспортирование;

15.   хранение

16. срок годности

17.   фармакологическая группа

Определение размера  частиц лекарственных веществ в  мазях.

Размер частиц лекарственных  веществ в мазях определяют на биологическом микроскопе, снабженном окулярным микрометром МОВ-1 при  увеличении окуляра 15Х и объектива 8Х. Цену деления окулярного микрометра выверяют по объект - микрометру для  проходящего света (ОМП). Пробу мази отбирают, как указано в статье "Отбор проб лекарственных средств", и она должна составлять не менее 5 г. Если концентрация лекарственных  веществ в мазях превышает 10 %, то их разбавляют соответствующей основой  до содержания около 10 % и перемешивают. При отборе проб следует избегать измельчения частиц.

Методика определения. Из средней пробы мази берут навеску 0,05 г и помещают на необработанную сторону предметного стекла. Другая сторона предметного стекла обработана следующим образом: на середине его алмазом или каким-либо другим абразивным материалом наносят квадрат со стороной около 15 мм и диагоналями. Линии окрашивают с помощью карандаша по стеклу. Предметное стекло помещают на водяную баню до расплавления основы, прибавляют каплю 0,1% раствора судана III для жировых, углеводородных и эмульсионных основ типа вода/масло или 0,15% раствора метиленового синего для гидрофильных и эмульсионных основ типа масло/вода и перемешивают. Пробу накрывают покровным стеклом (24х24 мм), фиксируют его путем слабого надавливания и просматривают в 4 полях зрения сегментов, образованных диагоналями квадрата. Для анализа одного препарата проводят 5 определений средней пробы. В поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы, размер которых превышает нормы, указанные в частных статьях [5].

 

 

 

 

3. Практическая часть

Для практической части я решила взять глазную мазь Ципрофлоксацин 1% и усовершенствовать её технологию изменением основы.  Вместо обычной мазевой основы (вазелин, ланолин) готовим  эмульсионную основу.  

Эмульгатор в прописи отсутствует. В этом случае однородную нерасслаивающуюся массу можно получить, если не превышен предел смешиваемости основы с гидрофильной жидкостью. Например, вазелин способен впитывать не более 5% воды или водных растворов. Чтобы не было расслоения мази, требуется замена части гидрофобной основы ланолином безводным, который берут в количестве, равном массе гидрофильной жидкости или раствора. В то же время в глазных мазях для обеспечения их эффективности независимо от физико-химических свойств ингредиентов и количества жидкости, до 10% вазелина заменяют ланолином безводным. Ланолин обеспечивает распределение мази на поверхности слизистых оболочек и способствует высвобождению и всасыванию лекарственных веществ.

Технология  получения: Мазь глазная Ципрофлоксацин 1%

Состав (на 100 г мази):

ципрофлоксацина гидрохлорид	0.117
ланолин безводный	9.968
вазелин сорта «для глазных  мазей»	89.715

 

Мазевую основу (99.68 г ланолина безводного, 897.15 г вазелина сорта  «для глазных мазей») плавят в фарфоровой чашке при температуре 60-70°С, в горячем виде профильтровывают через фильтр горячего фильтрования в термостойкую емкость. Стерилизуют при 180°С в сушильном шкафу в течение 2-х часов и переносят в мазевой реактор. Добавляют к 100 г основы измельченные 1.17 г ципрофлоксацина гидрохлорида и перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 часа при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 38°С и переносят концентрат в мазевой котел с расплавленной частью основы. Перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 часа и при температуре 38°С, далее в течение 1 часа перемешивают мазь вручную при помощи шпателя - ложки до охлаждения. Готовую мазь фасуют в стерильные тубы или банки. Оформляют упаковку, маркировку.