Министерство  здравоохранения  Украины

Национальный  фармацевтический университет 

кафедра технологии лекарств 
 
 
 
 

Курсовая  работа

на  тему:    

«ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ» 
 
 
 
 

Выполнила:

студентка 3 курса группы

фармацевтического факультета

Проверила:

  Харьков-2010

СОДЕРЖАНИЕ 
 
 
 
 
 

Введение

    В народной медицине для обработки  ран и лечения туберкулеза  издавна применяли экстракты  лишайников. Позднее в состав мазей  для обработки поверхностных ран стали включать экстракты бактерий Pseudomonas aeruginosa, хотя почему они помогают, никто не знал, и феномен антибиоза был неизвестен.

    Однако  некоторые из первых ученых-микробиологов  сумели обнаружить и описать антибиоз (угнетение одними организмами роста других). Дело в том, что антагонистические отношения между разными микроорганизмами проявляются при их росте в смешанной культуре. До разработки методов чистого культивирования разные бактерии и плесени выращивались вместе, т.е. в оптимальных для проявления антибиоза условиях. Луи Пастер еще в 1877 описал антибиоз между бактериями почвы и патогенными бактериями – возбудителями сибирской язвы. Он даже предположил, что антибиоз может стать основой методов лечения.

    Первые  антибиотики были выделены еще до того, как стала известной их способность угнетать рост микроорганизмов. Так, в 1860 был получен в кристаллической форме синий пигмент пиоцианин, вырабатываемый небольшими подвижными палочковидными бактериями рода Pseudomonas, но его антибиотические свойства были обнаружены лишь через много лет. В 1896 из культуры плесени удалось кристаллизовать еще одно химическое вещество такого рода, получившее название микофеноловая кислота.

    Постепенно  выяснилось, что антибиоз имеет химическую природу и обусловлен выработкой специфических химических соединений. В 1929 Александр Флеминг, наблюдая антагонизм Penicillium notatum и стафилококка в смешанной культуре, открыл пенициллин и предположил возможность его применения в лечебных целях. Антагонистические отношения между болезнетворными для растений микробами и непатогенными микроорганизмами почвы, выявленные в смешанных культурах, заинтересовали фитопатологов, и они попытались использовать этот феномен для борьбы с болезнями растений. Было известно, что в почве присутствует определенный грибок, который уменьшает выпревание ростков; в 1936 из культуры этого грибка был выделен антибиотик, получивший название глиотоксин. Это открытие подтвердило значение антибиотиков как средства профилактики заболеваний.

    Среди первых исследователей, занявшихся целенаправленным поиском антибиотиков, был Р.Дюбо. Проведенные им и его сотрудниками эксперименты привели к открытию антибиотиков, вырабатываемых некоторыми почвенными бактериями, их выделению  в чистом виде и использованию в клинической практике. В 1939 Дюбо получил тиротрицин – комплекс антибиотиков, состоящий из грамицидина и тироцидина; это явилось стимулом для других ученых, которые обнаружили еще более важные для клиники антибиотики. В 1942 Х.Флори со своими коллегами по Оксфордскому университету повторно исследовал пенициллин и доказал возможность его клинического использования в качестве нетоксичного средства лечения многих острых инфекций. Тогда же эти вещества начали называть антибиотиками. З.Ваксман со своими студентами в Университете Ратджерса, США, занимался актиномицетами (такими, как Streptomyces) и в 1944 открыл стрептомицин, эффективное средство лечения туберкулеза и других заболеваний. После 1940 было получено множество клинически важных антибиотиков, в их числе бацитрацин, хлорамфеникол (левомицетин), хлортетрациклин, окситетрациклин, амфотерицин В, циклосерин, эритромицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, нистатин, полимиксин, ванкомицин, виомицин, цефалоспорины, ампициллин, карбенициллин, аминогликозиды, стрептомицин, гентамицин. В настоящее время открывают все новые и новые антибиотики. В середине 1980-х годов в США антибиотики прописывались чаще, чем любые другие лекарства, за исключением седативных средств и транквилизаторов.

Особенности свойств антибиотиков, устойчивость их к различным технологическим факторам

    Антибиотики — низко молекулярные химиотерапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами или полученные из природных источников, а также их синтетические аналоги или производные, обладающие способностью подавлять в организме больного возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразований.

    Термин  «антибиотик» предложен в 1942 г. американским ученым Ваксманом для обозначения  веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием (слово антибиотик происходит от гр. анти — против и биос — жизнь).

    В СССР начало исследований по применению антибиотиков, а именно пенициллина, относится к 1942 г. и принадлежит 3. В. Ермольевой (пенициллин впервые открыт в 1928 г. английским микробиологом А. Флемингом).

    В настоящее время выделено и описано  более 3000 антибиотиков, причем для многих из них установлена химическая структура. Практическое применение нашли около 70, а наиболее часто встречаются в экстемпоральной рецептуре аптек пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, гризеофульвин, эритромицин, канамицин и др.

    Лечение инфекционных заболеваний антибиотиками  основано на их способности избирательно подавлять размножение патогенных микроорганизмов, не оказывая токсического действия на клетки макроорганизмов. Это свойство антибиотиков помогает защитным силам организма бороться с болезнью.

    Антибиотики, в отличие от других лекарственных веществ, имеют особенности физико-химических свойств: обладают недостаточно высокой стабильностью при хранении; недостаточной кислотоустойчивостью (в особенности пенициллины); имеют сравнительно короткий период полураспада; взаимодействуют со многими вспомогательными веществами; плохо растворяются в воде (а водные растворы некоторых антибиотиков недостаточно стабильны); термолабильны (что полностью исключает их термическую стерилизацию); способны проявлять химическую или фармакологическую несовместимость при сочетании с другими лекарственными веществами.

    Указанные свойства существенно влияют на технологию лекарственных форм с антибиотиками. Поэтому необходимо знать физико-химические и фармакологические свойства антибиотиков и условия, при которых они сохраняют свою активность.

    Так, например, левомицетин термостабилен, его растворы выдерживают тепловую стерилизацию. Соли бензилпенициллина и других антибиотиков при нагревании инактивируются.

    Соли  бензилпенициллина инактивируются также веществами, обусловливающими кислую и щелочную реакции; стрептомицин устойчив в слабокислой среде, но при нагревании легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей.

    В щелочной среде гидролизуется левомицетин, легко ускоряется гидролиз тетрациклина и разложение полимиксина сульфата. Напротив, в кислой среде последний устойчив.

Активность  антибиотиков и дозирование  их в условиях аптеки

    Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпоральной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).

    Неизменность  химического состава, физического состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.

    Требования, предъявляемые к лекарственным формам с антибиотиками:

    приготовление должно проводиться в асептических условиях.

    Это связано с тем, что антибактериальная  активность антибиотиков снижается под влиянием микроорганизмов или их ферментов;

    вид лекарственной формы должен обеспечивать стабильность антибиотика как в процессе технологии, так и при хранении;

    лекарственная форма должна обеспечивать необходимую концентрацию антибиотика в макроорганизме при его минимальной дозировке.

    Расчеты антибактериальной активности антибиотиков. Антибактериальная активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД), соответствующих определенным весовым частям химически чистого препарата, что устанавливается методом биологической стандартизации. [1,26]

    У некоторых антибиотиков (стрептомицин, эритромицин и др.) единица действия соответствует 1 мкг химически чистого  препарата в виде основания, кислоты или соли.

    Если  такого соответствия нет, то при пересчете  ЕД антибиотиков в весовые соотношения  следует пользоваться данными, приведенными в соответствующей НТД, в которой указана зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков (табл. 1).

    Таблица 1

    Зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков

    Так, 1 ЕД химически чистого кристаллического бензилпенициллина соответствует 0,0005988 мг чистой кристаллической натриевой  соли бензилпенициллина.

    В 1 мг химически чистой натриевой  соли теоретически 1670 ЕД. Если в рецепте  выписано 200000 ЕД бензилпенициллина, то по массе это количество будет составлять:

    200000 : 1670 = 120 мг = 0,12 г.

    Или, пользуясь данными табл. 1:

    1 млн. ЕД - 0,6 г бензилпенициллина         х = г.

    200000 ЕД – x г

Технология  различных лекарственных  форм с антибиотиками: порошков, жидких лекарств, мазей, суппозиториев, для инъекций.

    Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными формами, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпоральной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).

    Неизменность  химического состава, физического  состояния и фармакологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.

    Требования, предъявляемые к лекарственным формам с антибиотиками:

    приготовление должно проводиться в асептических условиях. 
Это связано с тем, что антибактериальная активность антибиотиков 
снижается под влиянием микроорганизмов или их ферментов;

    вид лекарственной формы должен обеспечивать стабильность антибиотика как в процессе технологии, так и при хранении;

    лекарственная форма должна обеспечивать необходимую концентрацию антибиотика в макроорганизме при его минимальной дозировке.[1,8,26]

Технология  порошков с антибиотиками.

      Сложные порошки с антибиотиками находят применение в хирургической, дерматологической и стоматологической практике. Их готовят по общим правилам приготовления сложных порошков с учетом свойств входящих ингредиентов.

    Антибиотики добавляют к простерилизованным и охлажденным порошкам в асептических условиях.

    Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2

    Benzylpenicillini-natrii   200 000 ED Streptocidi

    Sulfadimezini aa 2,0

    Misce fiat pulvis subtilissimus Da. Signa. Для вдувания в полость носа каждые 2 часа

    В стерильной ступке растирают 2,0 г стрептоцида  с 20 каплями спирта, затем добавляют 2,0 г сульфадимезина. Смесь высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,2 г. Затем в ступку вносят 0,2 г  эфедрина гидрохлорида, тщательно перемешивают и в несколько приемов при тщательном растирании смешивают с ранее отсыпанной на капсулу смесью. Полученную смесь стерилизуют при 150 С в течение 1 часа, после чего в асептических условиях добавляют 0,12 г бензилпенициллина натрия (термолабильное вещество), соблюдая правила смешивания.

Технология  жидких лекарственных  форм.

    Жидкие  лекарства с антибиотиками назначают  для внутреннего (растворы, суспензии, реже — эмульсии) и наружного (капли  в нос, примочки, глазные капли) применения. Из лекарств для наружного применения 1/3 приходится на глазные капли.

    В качестве растворителей используют воду очищенную, спирт, глицерин, растительные масла. Растворы готовят по общим  правилам приготовления. Особенность — соблюдение асептических условий. Необходимо избегать фильтрования растворов через обычную фильтровальную бумагу.

    В большинстве случаев в аптеках готовят только стерильный растворитель, а растворение производят непосредственно перед употреблением.

Водные  растворы.

      Растворы бензилпенициллина натрия. Для их приготовления в качестве растворителей используют: изотоническии раствор натрия хлорида; раствор глюкозы изотонический; растворы новокаина (0,25 и 0,5 %). Необходимо учитывать, что растворы новокаина со стабилизаторами имеют рН = 3,8—4,5, растворы глюкозы рН = 3,0—4,0. При указанных величинах рН растворы бензилпенициллина инактивируются и при обычной температуре.

    Поэтому бензилпенициллин необходимо растворять непосредственно перед введением. Неизрасходованный раствор дальнейшему использованию не подлежит, так как при его хранении бензилпенициллин инактивируется.

    Rp.: Benzylpenicillini-natrii 200000 ED

    Solutionis Natrii chloridi isotonicae 150 ml

    Misce. Da. Signa. Для промывания ран

    Сначала готовят стерильный изотонический  раствор натрия хлорида, в котором растворяют 0,12 г бензилпенициллина натриевой соли.

    Растворы  полимиксина сульфата. Для приготовления  в качестве растворителя используют изотонический раствор натрия хлорида (непосредственно перед применением из расчета 10000— 20000 ЕД на 1 мл изотонического раствора натрия хлорида) или 0,5—1 %-ный раствор новокаина.

    Rp.: Polymixini M sulfatis 200000 ED

    Solutionis Natrii chloridi isotonicae   200 ml

    Misce. Da. Signa. Примочка для смачивания тампонов

    Полимиксин  по химическому строению — это  сложное соединение, включающее остатки полипептидов. Разные полимиксины имеют добавочное буквенное обозначение. Применяют полимиксин-суль-фат местно (при вяло заживающих ранах, некротических язвах, пролежнях, гнойных отитах, воспалительных заболеваниях глаз и уха) и внутрь. Парентеральное введение не допускается (оказывает нефро-и ототоксическое действие).

    Полимиксина сульфат устойчив в кислой среде  и разлагается в щелочной. Активность антибиотика составляет 8000 ЕД в 1 мг. По данному рецепту в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида в асептических условиях растворяют 0,25 г антибиотика (2000000 ЕД).

Технология  мягких лекарственных  форм.

Мази.

    При приготовлении мазей с антибиотиками особое внимание следует обращать на состав основы и способ введения антибиотиков.

    Наиболее  стабильны мази, приготовленные на безводных основах. Считается, что наиболее подходящая основа для глазных мазей смесь, состоящая из вазелина — 9,0 г («Для глазных мазей») и ланолина безводного — 1,0 г.

    Институт  антибиотиков предлагает и другие сочетания: смесь из 4 частей ланолина безводного и 6 частей вазелина («Для глазных мазей»}; основа состава: парафина 30,0 г, масла подсолнечного 70,0 г.

    Предложены  также полиорганосилоксановые основы (силиконы). Пенициллин на таких основах  сохраняется длительное время (до трех месяцев и более). Все основы для мазей с антибиотиками используются только после их стерилизации. Хранятся в баночках по 10,0 г.

    Для приготовления мазей с антибиотиками  рекомендуют применять безводную гидрофобную или гидрофильную основу или же эмульсионные основы типа М/В или В/М. Например, стрептомициновая мазь с сульфаниламидами может быть приготовлена на эмульсионной основе такого состава: самоэмульгирующегося глицерина мо-ностеарата 12,0 г, воска белого 3,0 г, глицерина 5,0 г, парафина жидкого 10,0 г, пропилгидроксибензоата 0,035 г, воды до 100 мл.

    Мази  с антибиотиками готовят в асептических условиях с соблюдением общих правил приготовления мазей.[26]

    Мази  с солями бензилпенициллина готовят  по типу тритураци-онных мазей, так  как в водном растворе антибиотик быстро инактивируется.

    Rp.: Unguenti Benzylpenicillini-natrii    20,0

    Da. Signa. Закладывать за веко через 3—4 часа

    Мазь  необходимо готовить по утвержденной прописи (ФС 42-84—72): 0,65 г бензилпенициллина-натрия, 20,0 г ланолина безводного, вазелина до 100,0 г.

    Флакон  с пенициллином, предварительно протертый 10 % спиртом, вскрывают стерильным пинцетом и 0,13 г бензилпенициллина натриевой соли переносят в стерильную слегка подогретую ступку. Препарат растирают в мелкий порошок, затем растирают с небольшим количеством стерильной основы (4,0 г ланолина безводного и 16,0 г вазелина), расплавленной и охлажденной до 40 °С, которую далее прибавляют к пенициллину небольшими порциями при постоянном помешивании до образования однородной массы. Помещают в стерильную баночку с навинчивающейся крышкой и стерильной прокладкой. Оформляют к отпуску. Срок хранения мази 10 дней.

    Пенициллиновые  мази на одном вазелине готовить не рекомендуется, так как они малоэффективны из-за плохой всасываемости пенициллина кожей.

    Rp.: Benzylpenicillini-natrii       500000 ED

    Olei Persicorum 90,0

    Cetacei 0,5

    Lanolini 10,0

    Misce, fiat unguentum Da. Signa.  Для смазывания пораженных участков кожи

    К расплавленному спермацету добавляют  ланолин водный, масло персиковое и смешивают. В ступке растирают пенициллин, затем по частям добавляют основу при перемешивании. Мази на безводной основе выдерживают более длительное хранение (до 4 месяцев), чем мази, приготовленные на основе, содержащей воду (до 1 месяца) при температуре не выше 10 °С. Не рекомендуется растирать антибиотик с маслом из-за ухудшения высвобождения его из мази.

Суппозитории.

      В практической медицине назначение  антибиотиков в виде суппозиториев  имеет большое значение.

    Скорость  всасывания антибиотиков зависит от природы основы, в качестве которой обычно используются масло какао, воск и различные поверхностно-активные вещества. В последнее время в качестве суппозиторных основ предложено использовать гидрогенизированные растительные масла. Приготовляют суппозитории выкатыванием или прессованием, так как нагревание применять нельзя.

    Суппозитории  с пенициллином. Пенициллин растирают  с небольшим количеством молочного сахара и в виде тонкого порошка вводят в суппозиторную основу. Содержание пенициллина в одном ректальном суппозитории от 100000 до 500000 ЕД. При хранении в прохладном месте активность готовых суппозиториев может сохраняться 2 месяца. Иногда для ускорения действия пенициллина его растворяют в растворе натрия цитрата (1:1000) и смешивают с суп-позиторной основой. Устойчивость таких суппозиториев не более 10 дней.

    Суппозитории  с тетрациклином. Чаще всего для  этой цели применяют тетрациклина гидрохлорид, что обусловлено менее выраженным местным раздражающим действием этого антибиотика. Обычно взрослым назначают суппозитории, содержащие по 0,3 г (300000 ЕД) тетрациклина.

    Rp.: Tetracyclini hydrochloridi    0,3

    Olei Cacao q.s.

    Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 6 Signa. По 1 свече З раза в день

    В стерильную ступку помещают 1,8 г тетрациклина гидрохлорида, тщательно растирают (без растворения в воде) и при перемешивании по частям добавляют 16,2 г измельченного масла какао. Уминают до получения однородной пластичной массы, из которой выкатывают 6 суппозиториев, и оформляют к отпуску.[26]

Растворы для инъекций

    Растворы  антибиотика (0,5 %-ные) готовят на воде для инъекций или изотоническом  растворе натрия хлорида (из расчета 5000 ЕД в 1 мл).

    По  данному рецепту 0,3 г неомицина  сульфата (100000 ЕД = 0,15) растворяют в 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида, жидкость фильтруют и добавляют 10 капель раствора адреналина гидрохлорида (стандартным каплемером).

    Неомицина сульфат можно комбинировать  с грамицидином и эритромицином  при приготовлении лекарственных  препаратов для местного применения. Его не следует применять совместно с такими антибиотиками, как стрептомицин, мономицин, канамицин, гентамицин.

    Инъекционные  растворы с антибиотиками готовят  на апироген-ной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.

    Несмотря  на нестойкость водных растворов антибиотиков, поиски водорастворимых антибиотиков интенсивно продолжаются, так как такие антибиотики не инактивируются белками крови, тканей, органов и не образуют с ними антигенных комплексов.

    Наряду  с поисками водорастворимых антибиотиков ведутся работы по созданию микрокристаллических суспензий антибиотиков с использованием разнообразных растворителей. В частности, в качестве неводных растворителей для приготовления инъекционных растворов антибиотиков применяют пропиленгликоль, полиоксиэти-ленгликоль, карбоксамид молочной кислоты и другие растворители, которые используются для получения растворов тетрациклина, хлор-тетрациклина, окситетрациклина, хлорамфеникола и др.[1,26]

Биофармацевтические аспекты лекарственных  форм с антибиотиками

    Биофармация – теоретическая основа технологии лекарственных форм.

    Биофармация как самостоятельное направление  фармацевтической науки сложилось  в начале 60-х годов. Толчком к  возникновению биофармации послужили  полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их   физического состояния[2].

    При назначении в одной из клиник США  таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

    Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.

    Объяснение  этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии – биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

    Биофармацию можно определить как науку, изучающую  биологическое действие лекарственных  препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А.И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным[4].

    Биофармация ни в коей мере не подменяет собой  фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.