Мягкие лекарственные формы

Введение 

   Продолжая сохранять свое доминирующее положение среди лекарственных веществ, обладающих противовоспалительным, антисептическим, противозудным, кератолитическим, депигментирующим и другими видами действия при наружном лечении заболеваний кожи, мази находят все более широкое применение как средства, влияющие на рецепторные поля ряда внутренних органов, отдельные симптомы и весь организм в целом ингибирующие биосинтез некоторых важнейших веществ в организме, диагностирующие, предупреждающие различные заболевания.

   Многое  изменилось в техническом обеспечении  технологических процессов получения МЛФ, значительно расширился ассортимент как лекарственных препаратов, применяемых в форме мазей, так и вспомогательных веществ, играющих активную роль в проявлении фармакологических и фармакокинетических свойств суппозиторий и пилюль.

      Ввиду этого актуальность данной  курсовой работы заключается  в том, что МЛФ постоянно  совершенствуются, видоизменяются, а  в последние годы наметилась  тенденция более широкого использования лекарств в форме мазей в различных областях медицины. 

     Задачами данной курсовой работы являются:  

1. Раскрытие теоретической части темы:

●дать определение МЛФ, изучить классификацию данных лекарственных форм (ЛФ);

● изучить  технологию МЛФ – мазей и суппозиторий;

●изучить возможности использования полуфабрикатов и внутриаптечных заготовок МЛФ;

●изучить  отпуск и хранение МЛФ, а также  их свойства и область     применения. 

   2. Раскрытие экспериментальной части:  

● изучить частную технологию МЛФ;

●рассмотреть затруднительные случаи технологии МЛФ, а также несовместимость веществ в МЛФ;

●сделать выводы по совершенствованию технологии МЛФ. 

   Таким образом, из всего выше сказанного следует, что целью данной курсовой работы является полное раскрытие темы с доказательством актуальности использования МЛФ на фармацевтическом рынке, а также представление основных направлений в развитии технологии МЛФ с учетом современных данных.

Обзор литературы 

    Мягкие  лекарственные формы – лекарственные формы для наружного применения, используемые для профилактики и лечения различных заболеваний. К МЛФ относят: мази, суппозитории и пилюли.

   Развитие  мягких лекарственных форм идет по двум основным направлениям:

    1) разработка новых составов или  введение новых фармакологических веществ в уже известные лекарственные формы;

   2) усовершенствование технологии  производства, как аптечного, так  и промышленного, применение новых  вспомогательных веществ с целью  оптимизации фармакологических  (в особенности фармакокинетических)  характеристик.  

Характеристика  мазей 

   Мази - лекарственная форма для наружного применения, имеющая мягкую консистенцию и способная образовывать на поверхности кожи или слизистой оболочке ровную, сплошную, не сползающую пленку. Данная ЛФ предназначена для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки.

   По  физико-химической классификации мази — это свободные всесторонне дисперсные бесформенные (бесструктурные) или структурированные системы с пластично-упруго-вязкой дисперсионной средой. При комнатной температуре вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превращаясь в густые жидкости. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести. 

   Мази - одна из древнейших лекарственных  форм, широко распространенная еще в античном мире, где они стали применяться более чем за 3000 лет до н. э. Мази широко использовались Гиппократом, Галеном, Авиценной. Древнейший из известных русских медицинских трактатов, написанный в 30-х годах XII столетия внучкой Владимира Мономаха Зоей и содержащий описание способов заготовки, хранения и использования лекарственных веществ, носил название «Мази».

    Мази  как лекарственная форма имеют  свои положительные и отрицательные качества.

    Положительные качества: возможность введения в состав мазей различных лекарственных веществ (жидких, мягких, твердых) и назначения мазей с целью местного или резорбтивного действия; достижение высокой концентрации лекарственных веществ в коже, тканях, биологических жидкостях организма; относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарственными формами (инъекционными, пероральными и т.д.); экономичность и технологичность мазей.

    Отрицательные качества: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленное лечебное действие, например, только противовоспалительное); отдельные составы мазей на гидрофобных основах обусловливают выраженный «парниковый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике; некоторые мази оказывают раздражающее действие на кожу. [3]

Требования  к мазям:

   1.      Должны иметь мягкую консистенцию для удобства нанесения их на кожу и слизистые оболочки и образования на поверхности ровной сплошной пленки.

   2.      Лекарственные вещества в мазях должны быть максимально диспергированы и распределены по всей мази для достижения необходимого терапевтического эффекта и точности дозирования лекарственного вещества.

   3.      Должны быть стабильны, не содержать механические включения.

   4.      Их состав не должен изменяться при хранении и применении.

   5.      Концентрация лекарственных веществ и масса мази должна соответствовать выписанной в рецепте.

   Существуют  несколько классификаций: в зависимости от консистенции, по месту применения, характеру действия и типу дисперсионной системы.

   В зависимости от консистенции различают: кремы, помады, пасты,  линименты.

   - кремы - мягкие мази, употребляемые для косметических целей и часто содержащие воду;

   - помады - косметические мази, применяемые для смазывания волос, губ и т. п.;

   - пасты - суспензионные мази, содержащие порошкообразные лекарственные вещества в количестве свыше 25%. Они характеризуются более плотной и густой по сравнению с обычными суспензионными мазями консистенцией, приближающейся к консистенции теста. При температуре человеческого тела пасты лишь размягчаются, не плавясь, и длительное время находиться на коже. Применяются пасты при лечении различных кожных заболеваний, зубоврачебной практике. В зависимости от назначения пасты подразделяют на дерматологические, зубоврачебные и зубные. Среди дерматологических паст различают также пасты лечебные и защитные.

По месту  нанесения мази:

   -         дерматологические;

   -         для носа;

   -         стоматологические;

   -         вагинальные;

   -         ректальные;

   -         уретральные.

   Эта классификация имеет в основном медицинское значение, хотя где-то и определенный технологический процесс. Например, мази, наносимые на слизистую оболочку чувствительны к микроорганизмам, поэтому их готовят в асептических условий. Кроме того, дисперсия глазных мазей значительно выше, чем у дерматологических.

   По  характеру действия различают:

   1)      мази, оказывающие местное действие на верхний слой кожи или поверхность слизистой оболочки;

   2)      мази резорбтивного действия (резорбция – поглощение, всасывание), характеризуются глубиной проникновения в кожу или слизистую оболочку. Мазь достигает кровяного русла и оказывает действия на весь организм (мазь «нитронг»  - содержит 2% масляный раствор нитроглицерина и принимается для профилактики приступов стенокардии). Эффект наступает через 30 – 40 мин и сохраняется 3 – 5 ч).

   С точки зрения технологии большее  значение имеет классификация по типу дисперсионной системы:

   -         гомогенные мази;

   -         гетерогенные мази.

   Гомогенные – в них лекарственные вещества распределены в основе по типу раствора, т.е. доведены до молекулярной дисперсности. Принято гомогенные мази в свою очередь разделять на подгруппы: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази. 

   Мази-растворы образуются при растворении лекарственных препаратов в основе.

   Примерами мазей-растворов являются:

   1) камфорная мазь (Unguentum camphoratum) - раствор 1 части камфоры в сплаве из 6 частей вазелина и 3 частей безводного ланолина;

   2) карболовая мазь (Unguentum carbolisatum) -5% раствор фенола в свином жире. 

   Мази-сплавы получаются путем сплавления углеводородов, жиров смол, восков, высших жирных кислот (ВЖК), пластырей и т. п. К ним относятся:

   1) нафталанная мазь (Unguentum naphthalani) - сплав 70 частей нафталанской нефти (рафинированной), 18 частей парафина и 12 частей петролатума;

   2) восковая мазь (Unguentum cereum) - сплав 1 части желтого воска и 3 частей подсолнечного масла;

   3) спермацетовая мазь (Unguentum cetacei) - сплав 1 части белого воска, 2 частей спермацета и 7 частей персикового масла;

   4) диахильная мазь (Unguentum diachylon) - сплав равных частей свинцового пластыря и вазелина. 

   Экстракционные  мази в настоящее почти не находят применения. Их получали путем экстракции маслом, расплавленным углеводородом сырья растительного и животного происхождения.

   Более подробно гомогенные мази будут рассмотрены  в частной технологии мазей.

   Гетерогенные – характеризуются наличием межфазной поверхности между лекарственными веществами и основой. Они могут быть двух- или многофазными системами. Различают суспензионные, эмульсионные и комбинированные мази.

   Если  твердое лекарственное вещество распределяется в основе по типу суспензии, образуется суспензионная мазь. Примерами таких мазей являются 10% мазь амидохлорида ртути, 10% мазь ксероформа, 10% мазь стрептоцида и др. Суспензионные мази часто называют тритурационными. Суспензионные мази, содержащие более 25% твердых лекарственных веществ, носят название паст. Примерами таких мазей является паста Лассара, паста цинковая, борно-цинко-нафталанная паста.

   Мази, содержащие жидкую фазу, распределенную в других ингредиентах по типу эмульсии, называются эмульсионными. Эмульсионные мази образуются тогда, когда раствор лекарственного вещества в воде, глицерине, спирте смешивают с жировыми, углеводородными, абсорбционными, эмульсионными основами. Мази-эмульсии образуются и при растворении лекарственного вещества в одной из фаз эмульсионной мазевой основы. Небольшие количества лекарственных веществ, растворимых в воде, а также колларгол, протаргол, растительные экстракты, опий входят даже в гидрофобные основы в виде водных растворов. Примерами эмульсионных мазей являются 5% амиказоловая мазь, 10% мазь калия йодида, 10% и 20% ихтиоловые мази на вазелине.

   В фармацевтической практике часто встречаются  комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе и воде. Например, мазь серная простая.

   Мази  широко применяются в различных  областях медицины: при лечении дерматологических  заболеваний, в отоларингологии, хирургической, проктологической и  гинекологической практике.   Мази могут служить защитным покровом для кожи, слизистых оболочек и ран, предупреждающим высыхание и защищающим покрытый участок от воздействия воздуха, различных растворов и растворителей, загрязнения пылью, инфицирования микроорганизмами и т. п. Целью применения мазей могут быть также дезинфекция и лечение ран, ожогов и других повреждений кожи, лечение патологически измененных кожи и слизистых оболочек, их питание лекарственными веществами, жирами и другими веществами, удаление волос и т. п. Наконец, мази могут использоваться в качестве лекарств общего (резорбтивного) действия, при котором содержащиеся в составе мази лекарственные вещества, главным образом антибиотики, гормоны и витамины, всасываются в глубокие слои кожи, подкожную клетчатку, в кровяное и лимфатическое русло. В последнее время мази применяются и для воздействия на внутренние органы и весь организм с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний.

   При подогревании или в результате втирания мази размягчаются и приобретают текучесть. Их наносят на обрабатываемую поверхность путем намазывания, втирания или с помощью повязок. Иногда в полости тела вводят марлевые тампоны, пропитанные мазью. В последние годы практикуется нанесение различных мазей заводского производства при помощи аэрозольных баллонов. Вагинальные, уретральные, ректальные и часто глазные мази применяют обычно с помощью специальных шприцев. [5], [19, c.278] 

Состав  мазей 

   Мази  являются сложной лекарственной  формой и состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределённых. В состав мазей нередко входят различные стабилизаторы и консерванты. Лишь в очень редких случаях одно и то же вещество обладает одновременно нужным фармакологическим свойством и необходимыми для мази структурно-механическими свойствами (например, фитостерин или бентонит).

   Лекарственные вещества, являясь терапевтически активным компонентом, определяют медицинский  смысл назначения мазей. В количественном отношении эта группа обычно составляет меньшую часть мазей. Это могут быть лекарственные вещества, относящиеся ко всем фармакологическим группам: антисептики, анестетики,  гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, а/б и другие.  

   Вспомогательные вещества в совокупности называются мазевой основой. Это основная часть мази, обеспечивающая ее необходимый объем, консистенцию и соответствующую концентрацию действующих веществ. Между медикаментозной частью мази и ее основой наблюдается весьма сложное взаимодействие, заставляющее рассматривать мазевую основу не как инертный носитель лекарственных веществ, а как важное средство обеспечения максимального терапевтического действия входящего в состав мази лекарственного вещества. Терапевтическая эффективность мазей определяется разнообразными причинами. Достоверно установлено, что одно и то же лекарственное вещество, применяемое в составе мази, может оказать совершенно различное по силе проявления терапевтическое действие в зависимости не только от того, как оно введено в мазь, но и от того, с какой мазевой основой оно применено. Например, мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляют такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине. Таким образом, мазь следует рассматривать как единое целое, а основу как активную часть мази. К основам предъявляются ряд требований:

   а)   Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки.

   б) Отсутствие аллергенов, раздражителей  и сенсибилизирующего действия мазей зависит от безвредных биологических основ.

   в) Химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивается стабильность мази.

   г) Важно, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи. Наружный слой кожи обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому сохранение первоначального значения рН кожи имеет большое значение.

   д) Присутствие микроорганизмов может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ.

   е) Большое значение имеет вопрос о легкости удаления остатков мази с белья, поверхности кожи, особенно с их волокнистых участков.

   ж) Свойства основы должен соответствовать цели назначения мазей.

   Основы, используемые для приготовления  мазей, назначенных с целью оказания резорбтивного действия, должны обладать способностью проникать сквозь кожный покров или способствовать такому проникновению лекарственных компонентов. Основы для поверхностно действующих мазей, наоборот, не должны обладать способностью всасываться, не мешая в то же время локальному (местному) действию лекарственных ингредиентов мази. Наряду с активным влиянием на проявление терапевтического действия лекарственных веществ мазевые основы также оказывают большое воздействие на их стабильность во время хранения мази. Получение устойчивых, хорошо сохраняющихся мазей возможно лишь при использовании основ, обладающих достаточной химической индифферентностью и устойчивостью к воздействию света, воздуха, влаги, микроорганизмов, температурных факторов и не обладающих выраженной способностью старения. [19, c.281]

   Обычно  в качестве мазевых основ используется значительный ассортимент разнообразных веществ природного и искусственного происхождения, что представляет определенную трудность для их классификации. Известно несколько классификаций основ для мазей: по физическим свойствам, по химическому составу, источнику получения и т.д.

   Одним из наиболее распространенных признаков, положенных в основу классификации  мазевых основ, является их отношение  к растворимости в воде и жирах. Являясь чисто случайным, этот признак  позволяет довольно удачно с технологической точки зрения систематизировать и объединить отдельные группы вещества самой различной природы, а также дает возможность составить общее представление об основах для мазей как специальной группе вспомогательных веществ.

Классификация основ

   Согласно этой классификации, различают три группы основ. 

   I. Липофильные (гидрофобные) - разнородные в химическом отношении материалы, нерастворимые в воде. 

   II. Гидрофильные - также представленные весьма пестрым в химическом отношении ассортиментом веществ. 

   III. Липофильно-гидрофильные - различные по составу композиции материалов, смешивающиеся как с жирами, так и с водой. [19, c.283] 

   Липофильные основы  

   Группа  липофильных основ объединяет основы собственно жировые, углеводородные и  основы на базе полимерных производных кремния (силиконовые основы). 

1) Жировые основы

   Собственно  жировые основы включают в себя природные  жиры и растительные масла и продукты их промышленной переработки. Природные  жиры и растительные масла являются триглицеридами высокомолекулярных жирных кислот и близки по своему составу к жировым выделениям кожи. В качестве основ для мазей они характеризуются значительной физиологической индифферентностью, способностью всасываться неповрежденной кожей и сравнительной легкостью высвобождения инкорпорированных лекарственных веществ. Однако они метастабильны, легко окисляются при хранении в обычных условиях, практически лишены способности инкорпорировать водные растворы и многие жидкости.

   Наиболее  известными представителями жировых  основ являются свиной жир, гусиный жир, говяжий (бычий) жир и различные растительные масла.

   Из  растительных жиров используются подсолнечные, арахисовое, хлопковое, соевое, оливковое, миндальное, персиковое, сливочное, абрикосовое, и другие масла. Однако из-за жидкой консистенции растительные масла непригодны в качестве самостоятельных мазевых основ и применяются, как правило, в составе сложных мазевых основ, представляющих собой сплавы растительных масел с твердыми жирами, восками и другими уплотняющими веществами. 

2) Воска

   ● Спермацет (Spermacetum. Cetaccum)

   Твердый, воскообразный продукт, получаемый из спермацетового масла. В связи  с твердостью и сравнительно высокой  температурой плавления употребляется  в качестве уплотнителя для слишком  мягких мазевых основ (например, содержащих растительные масла). 

   ● Пчелиный воск, желтый (Cera flava) или белый (Cera alba)

     Он стоек к химическим воздействиям  и хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и другими восками.  Чаще всего в мазях применяют  пчелиный воск. Воск, как и спермацет, используется для придания большей плотности слишком мягким основам. 

   Основными продуктами промышленной переработки  жиров и растительных масел, используемых в качестве мазевых основ, являются гидрированные (гидрогенирированные) жиры. Процесс гидрирования природных жиров заключается в насыщении двойных связей непредельных кислот моно-, ди-, триглицеридов (в присоединении атомов водорода к углероду по месту двойной связи). Гидрирование осуществляется в специальных условиях применительно к природе и свойствам жира. Обычно гидрирование ведут в реакторах при повышенной температуре (180-240 °С) и давлении, в присутствии катализаторов (обычно медноникелевых) и при постоянной подаче водорода. Продукты гидрирования жиров характеризуются более однородным глицеридным составом и большей стабильностью физико-химических показателей. В качестве мазевых основ рекомендуются продукты гидрирования подсолнечного масла, хлопкового масла, рыбьего жира и некоторые другие с температурой плавления 26-32 °С. При комнатной температуре гидрогенизаты представляют собой продукты мягкой консистенции белого (для гидрогенизата хлопкового масла - слабо-желтого) цвета, лишенные вкуса и запаха. Гидрогенизаты растительных масел совместимы с большинством лекарственных веществ, однако плохо всасываются кожей, а также недостаточно полно и весьма медленно высвобождают включенные в них препараты. В настоящее время в чистом виде гидрогенизаты природных жиров в качестве мазевых основ не применяются. [20, c. 476] 

3) Углеводородные основы 

   Углеводородные основы одно время широко использовались в медицинской практике. Они характеризуются высокой стабильностью в процессе хранения и химической индифферентностью. Именно это качество, а также исключительная доступность и дешевизна служили причиной их широкой популярности. Однако практика позволила выяснить ряд нежелательных свойств углеводородных основ: полное отсутствие резорбции этих основ кожей, медленное, непостоянное и неполное высвобождение включенных в них лекарственных веществ, низкую всасываемость, плохую смываемость препаратов и нарушение физиологической функции кожных покровов мазями, приготовленными на углеводородных основах, аллергизирующее влияние, несмешиваемость с водными растворами и т. д. К данным основам относят: вазелин белый (Vaselinum album) или желтый (Vaselinum flavum), парафин, вазелиновое масло, или жидкий парафин (Oleum vaselini, seu Paraffmum liquidum), нафталанская нефть (Naphtha naphthalani), петролатум [20, c.501] 

4) Силиконовые основы 

   Силиконовые основы, представляющие собой высокомолекулярные кремнийорганические соединения, являются сравнительно молодой группой основ, апробация которых в нашей  стране еще продолжается.

   В обычных условиях это бесцветные высоковязкие маслянистые жидкости, не смешивающиеся с водой. Некоторые из продуктов полимеризации окиси кремния, в частности полиэтилсилоксановые жидкости, легко сплавляются с вазелином, церезином, воском и т. д., образуя стабильные мазевые основы. Силиконовые основы обладают высокой стойкостью в процессе хранения, однако из чистых силиконовых масел наблюдаются крайне медленное высвобождение и резорбция инкорпорированных лекарственных веществ. Поэтому они могут быть использованы для получения так называемых покровных мазей, применяемых для защиты кожи от агрессивного воздействия внешней среды. Полиэтиленлоксановые и аналогичные им масла в комплексе с другими вспомогательными веществами (эмульгаторы, вода, глицерин и т. д.) могут найти более широкое применение в аптечных условиях для приготовления мазей лечебного назначения. Весьма перспективна композиция на основе полидиэтилсиликонового масла («Эсилон-5»), загущенного 16% аморфной двуокисью кремния (аэросила). 

   Гидрофильные основы 

   Гидрофильные  мазевые основы включают в себя вещества самой различной химической природы, объединяемые общим свойством растворяться или набухать в воде. Мазевые основы, относящиеся к этой группе, характеризуются отсутствием в их составе жировых и жироподобных веществ. После нанесения на кожу мазей, приготовленных на гидрофильных основах, пленки с разной скоростью подсыхают. Подсохшие пленки достаточно упруги и удерживаются на коже необходимое время. Гидрофильные мазевые основы хорошо растворяются или набухают в воде, поэтому легко и быстро смываются с кожи.

   По  физико-химической природе гидрофильные мазевые основы представляют собой  коллоидные системы типа гелей, обладающие малой структурной прочностью (малой  величиной предельного напряжения сдвига) и выраженной склонностью  к тиксотропному разжижению при механических воздействиях.

   Гидрофильные  основы дают возможность введения в  состав мазей значительных количеств  воды и водных растворов. Многие гидрофильные основы, содержащие поверхностно-активные вещества, хорошо абсорбируются кожей  и легко отдают ей лекарственные вещества. Благодаря легкому испарению воды, связанному с поглощением тепла, некоторые мази, приготовленные на гидрофильных основах, характеризуются охлаждающим действием, напоминающим действие влажной повязки.